Описание

Торговое наименование препарата

Методжект®

Международное непатентованное наименование

Метотрексат

Лекарственная форма

Раствор для подкожного введения

Состав

1мл препарата содержит: Активное вещество: метотрексат динатрия 54,84 мг (эквивалентно 50 мг метотрексата) Приготовлено по прописи: Метотрексат 50 мг Натрия гидроксид 9,6 мг Вспомогательные вещества: натрия хлорид 4 мг, натрия гидроксид QS (до pH 8,5-8,9), вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Прозрачная от желтого до желто-коричневого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - антиметаболит

Код АТХ

L01BA

Фармакодинамика:

Антагонист фолиевой кислоты цитотоксический препарат - антиметаболит. Конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных) и таким образом ингибирует синтез ДНК. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием. Остается невыясненным чем обусловлена эффективность метотрексата в лечении псориаза псориатического артрита и ревматоидного артрита (в том числе ювенильного хронического артрита): его противовоспалительным или иммуносупрессивным действием. Также не установлено в какой степени эффективность терапии объясняется вызванным метотрексатом увеличением экстрацеллюлярной концентрации аденозина в местах воспаления.

Фармакокинетика:

Биодоступность при подкожном внутримышечном и внутривенном введении имеет близкие значения и составляет почти 100 %. Около 50 % метотрексата связывается с белками плазмы. После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени почках и особенно в селезенке в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев. При применении в малых дозах проникает в спинномозговую жидкость в минимальном количестве. Период полувыведения составляет в среднем 6-7 ч и характеризуется высокой вариабельностью (3-17 ч). Время полувыведения у пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота асцита) может увеличиваться до величин в 4 раза превышающих средние значения. Около 10 % введенной дозы метаболизируется в печени основной метаболит - 7-гидроксиметотрексат также обладающий фармакологической активностью. Выводится преимущественно в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Около 5-20 % метотрексата и 1-5 % 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью (с последующей значительной реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек значительно замедлено. Нет данных о замедлении выведения метотрексата при недостаточной функции печени.

Показания:

• Ревматоидный артрит в активной форме у взрослых пациентов;
• Полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме не дающих адекватного ответа на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
• Тяжелые упорные инвалидизирующие формы псориаза у взрослых пациентов не отвечающих на обычную терапию включая фототерапию PUVA-терапию терапию ретиноидами
• Тяжелые формы псориатического артрита у взрослых пациентов.

Противопоказания:

• Гиперчувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата;
• Печеночная недостаточность (см. также раздел "Способ применения и дозы");
• Алкоголизм;
• Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин см. также раздел "Способ применения и дозы");
• Нарушения кроветворения в анамнезе такие как гипоплазия костного мозга лейкопения тромбоцитопения выраженная анемия;
• Тяжелые острые или хронические инфекционные заболевания такие как туберкулез ВИЧ-инфекции;
• Выраженный иммунодефицит;
• Язвы ротовой полости язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;
• Беременность и период кормления грудью;
• Одновременная вакцинация живыми вакцинами.

Беременность и лактация:

Методжект® противопоказан во время беременности и в период кормления грудью. При применении у людей метотрексат проявил тератогенные свойства; сообщалось о вызванных метотрексатом смерти плода врожденных уродствах. Ограниченное применение у беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14) мальформаций (краниальных кардиоваскулярных конечностей). В случаях прерывания терапии метотрексатом перед оплодотворением наблюдалось нормальное течение беременности. Женщинам во время лечения метотрексатом необходимо воздерживаться от беременности. В случае если женщина забеременела во время терапии метотрексатом должна быть проведена оценка риска побочного воздействия лечения на плод. Пациентам детородного возраста обоих полов следует применять надежные меры контрацепции в течение лечения Методжектом® и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания. Перед началом терапии Методжектом у женщин детородного возраста должен быть проведен надежный тест на беременность для исключения возможности проведения лечения у беременных. Поскольку метотрексат может оказывать генотоксическое действие женщинам планирующим беременность рекомендуется пройти консультацию у специалиста-генетика причем по возможности еще до начала терапии; мужчинам должно быть рекомендовано рассмотреть возможность консервации спермы перед началом лечения. Метотрексат выделяется с грудным молоком в количествах опасных для ребенка поэтому следует прекратить грудное вскармливание перед началом лечения метотрексатом и воздерживаться от него в течение всего курса лечения.

Способ применения и дозы:

Методжект® назначают подкожно. Интегрированная в шприц игла предназначена только для подкожного введения Методжекта® Методжект® не следует смешивать с другими лекарственными препаратами. Препарат должен назначаться врачом имеющим опыт применения метотрексата и знакомым со свойствами метотрексата и особенностями его действия. Препарат предназначен только для однократного применения. Методжект® применяют один раз в неделю. Пациент должен быть ясно проинформирован об однократном еженедельном режиме введения. Рекомендуется назначить для введения конкретный день недели. У пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие асцита плеврального выпота) скорость выведения метотретсата из организма снижена. У таких пациентов необходимо особенно тщательно проводить контроль токсичности снизить дозу препарата а в некоторых случаях при необходимости прервать лечение. Взрослые пациенты с ревматоидным артритом: Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю. В зависимости от активности заболевания и переносимости метотрексата больным доза может быть постепенно увеличена (по 25 мг в неделю). Максимальная доза при лечении ревматоидного артрита как правило не должна превышать 25 мг в неделю. При этом повышение дозы метотрексата до величин более 20 мг в неделю может сопровождаться существенным увеличением токсичности в первую очередь - подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4-8 недель после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа следует начинать постепенное снижение дозы до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. Дети до 16 лет с полиартритной формой ювенильного хронического артрита: Рекомендуемая доза составляет 10-15 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю. В случае недостаточной эффективности лечения доза может быть увеличена вплоть до 20 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю. При увеличении вводимой дозы необходимо увеличить частоту проводимых обследований больного. Пациенты с ювенильным ревматоидным артритом должны наблюдаться ревматологом -специалистом по лечению детей и подростков. Использование Методжекта® у детей до 3 лет не рекомендовано из-за недостаточности данных об эффективности и безопасности использования препарата у этой группы пациентов. Пациенты с псориазом и псориатическим артритом: За неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5-10 мг метотрексата для выявления возможных реакций непереносимости. Рекомендуемая начальная доза - 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю. Дозу следует постепенно увеличить при этом максимальная доза не должна превышать 25 мг метотрексата в неделю. Применение доз свыше 20 мг в неделю может сопровождаться значительным увеличением токсичности в первую очередь подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 2-6 недель после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа доза должна быть постепенно снижена до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. В исключительных случаях когда это клинически оправдано могут применяться дозы свыше 25 мг однако при всех случаях не более 30 мг в неделю ввиду резкого увеличения токсичности. Пациенты с почечной недостаточностью: Методжект® должен применяться с осторожностью. Дозу в зависимости от значения клиренса креатинина следует скорректировать в соответствии со следующей таблицей:

Клиренс креатинина мл/мин	Доза метотрексата (% от обычной дозы)
>50	100%
20-50	50%
<20	Применение Методжекта® противопоказано

Пациенты с нарушением функции печени: У пациентов с выраженными заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе особенно связанными с приемом алкоголя Методжект® в случае целесообразности его применения следует применять с большой осторожностью. При концентрации билирубина > 5 мг/дл (855 мкМоль/л) метотрексат противопоказан. Пожилые пациенты: Препарат следует применять с осторожностью должна быть оценена необходимость коррекции дозы в сторону понижения из-за возрастного снижения функции печени и почек а также снижения запаса фолатов в организме. Пациенты с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота асцита): У данной группы возможно увеличение времени полувыведения до четырехкратных значений от нормальных показателей вследствие чего может потребоваться снижение дозы препарата а в некоторых случаев - отмена лечения метотрексатом (см. также разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика") Примечания В каждом конкретном случае продолжительность лечения определяет врач; общая длительность использования препарата может превышать 10 лет. При переходе от применения метотрексата внутрь к парентеральному способу введения может быть целесообразно снижение дозы из-за возможного различия биодоступности препарата при применении внутрь и парентерально. При проведении терапии метотрексатом следует рассмотреть вопрос сопутствующего назначения препаратов фолиевой кислоты в соответствии с существующими стандартами лечения. Применение Методжекта® проводится под контролем врача. По решению врача препарат может применяться больными самостоятельно. В этом случае больной перед применением препарата должен быть обучен врачом технике выполнения подкожных инъекций. В любом случае первое самостоятельное применение препарата больным должно проводиться в присутствии врача. В случае появления первых признаков нежелательных явлений пациент должен без промедления информировать лечащего врача. Методика введения препарата При применении Методжекта® необходимо выполнять стандартные требования по гигиене и асептике. Перед применением препарата необходимо тщательно вымыть руки. 1. Убедитесь что Вы выбрали нужную дозировку. Проверьте срок годности препарата указанный на упаковке. Вскройте упаковку содержащую блистер с наполненным шприцом с препаратом. 2. Откройте блистер содержащий шприц с препаратом удерживая пластиковую часть блистера одной рукой и отделяя бумажное покрытие другой рукой. Перед применением необходимо осмотреть раствор препарата в шприце на предмет отсутствия в нем посторонних частиц. Препарат содержащий посторонние частицы применять нельзя! Положите шприц с препаратом на чистую поверхность. На фланец корпуса шприца прикреплена специальная полимерная цветная насадка ("крылышки") повышающая удобство удерживания шприца пальцами и таким образом облегчающая проведение инъекции. Не следует снимать эти "крылышки" с шприца. 3. Выберите место для инъекции: - на животе на расстоянии не менее 5 см вокруг пупка и не выше уровня нижнего ребра - или на бедре на ширину ладони ниже паховой складки и выше колена. Не следует вводить препарат в место где имеется болезненность уплотнение покраснение нарушение кожного покрова или гематома. 4. Обработайте место инъекции специальной дезинфицирующей салфеткой или тампоном смоченным 70 % раствором этанола. Подождите 30 секунд перед проведением инъекции. 5. Снимите защитный колпачок с иглы стягивая и одновременно поворачивая его. Не дотрагивайтесь до стерильной иглы. 6. Сформируйте складку кожи большим и указательным пальцем. Полностью введите иглу под кожу под углом в 90°. Введение препарата необходимо проводить в положении сидя или лежа но не стоя. 7. Введите весь объем препарата из шприца медленно и равномерно сохраняя складку кожи между пальцами. Когда весь препарат будет введен извлеките иглу под тем же углом что и при введении. 8. Приложите к месту инъекции стерильную марлевую повязку или стерильный тампон. Не трите при этом место инъекции так как это может вызвать раздражение. Если это необходимо наложите лейкопластырь. 9. Поместите использованный шприц и снятый ранее защитный колпачок в контейнер для отходов сделанный из пластика или стекла с крышкой. Утилизируйте использованные материалы следя за тем чтобы исключить случайный контакт с ними детей и других лиц. Во время курса терапии не следует делать инъекции в одно и то же место. Пожалуйста меняйте место инъекции для каждой последующей инъекции (каждую неделю). Меры предосторожности при применении: Пациенты должны быть четко проинформированы о том что препарат должен применяться не ежедневно а один раз в неделю. За проходящими терапию Методжектом® пациентами должно осуществляться надлежащее наблюдение с тем чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались без промедления. Методжект® должен назначаться только врачом-специалистом имеющим достаточные знания и опыт проведения антиметаболической терапии. Ввиду возможного развития тяжелых или даже фатальных побочных реакций пациенты должны быть полностью проинформированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. Применение препарата у детей до 3 лет не рекомендовано ввиду недостаточности данных об эффективности и безопасности лечения этой группы пациентов. Рекомендуемые обследования и меры безопасности Перед началом или возобновлением лечения метотрексатом должен быть выполнен развернутый клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови включая определение числа тромбоцитов; биохимический анализ крови с определением активности ферментов печени концентрации билирубина сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки исследование функции почек. При необходимости - диагностические мероприятия для оценки активности туберкулезной инфекции и вирусного гепатита. Во время лечения (не реже раза в месяц в первые шесть месяцев лечения далее - не реже одного раза в три месяца) необходимо проводить описываемые ниже исследования. В случае повышения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена. 1. Обследование слизистой полости рта и глотки для оценки состояния слизистой (стоматит фарингит). 2. Развернутый клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови включая определение числа тромбоцитов. Подавление гемопоэза вызванное метотрексатом может происходить внезапно в том числе при применении препарата в малых дозах. В любом случае значительного снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прервать лечение метотрексатом и провести адекватную поддерживающую терапию. Пациентам должно быть рекомендовано сообщать о любых признаках и симптомах возможных инфекций. Пациенты одновременно применяющие препараты угнетающие кроветворение (например лефлуномид) должны тщательно наблюдаться с контролем показателей (форменных элементов) крови включая число тромбоцитов. 3. Исследование функции печени: особое внимание должно быть уделено выявлению возможного токсического влияния на печень. Лечение не должно начинаться или должно быть прервано при обнаружении в ходе проведения соответствующих обследований или биопсии печени нарушений функции печени присутствовавших до начала лечения или развившихся в процессе лечения. Обычно нарушения развившиеся в процессе лечения приходят в норму в течение двух недель после прерывания терапии метотрексатом после чего по усмотрению лечащего врача лечение может быть возобновлено. При применении метотрексата по ревматологическим показаниям не существует очевидной необходимости проведения биопсии печени для контроля печеночной токсичности. Целесообразность проведения биопсии печени у больных псориазом связана с решением вопроса об эффективности рутинных химических анализов показателей печени или исследования пропептида коллагена III типа для выявления и оценки гепатотоксичности. Соответствующая оценка должна проводиться индивидуально для каждого случая с дифференциацией пациентов в зависимости от наличия или отсутствия у них факторов риска таких как избыточное употребление алкоголя в анамнезе устойчивое повышение активности ферментов печени заболевания печени в анамнезе наследственная предрасположенность к заболеваниям печени сахарный диабет ожирение применение в анамнезе гепатотоксичных препаратов или препаратов воздействующих на гемопоэз длительное предшествующее применение метотрексата либо применение метотрексата в кумулятивной дозе 15 г и более. Контроль "печеночных" ферментов в сыворотке крови: у 13 - 20 % пациентов сообщалось о транзиторном 2-3-кратном превышении нормальных значений трансаминаз. В случае устойчивого повышения активности "печеночных" ферментов должен быть рассмотрен вопрос снижения дозы или прекращения лечения. Ввиду возможного токсического воздействия препарата на печень пациентам во время лечения метотрексатом за исключением случаев очевидной необходимости следует воздерживаться от одновременного применения других гепатотоксичных препаратов; также следует избегать или по крайней мере существенно сократить употребления алкоголя. У пациентов применяющих другие гепатотоксичные препараты или препараты угнетающие кровотворение (например лефлуномид) следует тщательно контролировать активность "печеночных" ферментов. 4. Необходимо осуществлять контроль функции почек путем проведения функциональных тестов и анализа мочи. Так как метотрексат выводится в основном почками в случае недостаточности функции почек следует ожидать повышения концентрации метотрексата в плазме что способно привести к проявлению тяжелых нежелательных побочных эффектов. В случаях возможного снижения функции почек (например у пожилых пациентов) контрольные обследования следует проводить чаще. Также это относится к случаям одновременного назначения препаратов влияющих на выведение метотрексата препаратов способных привести к поражению почек (например НПВП) или препаратов способных влиять на гемопоэз. Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата. 5. Обследование дыхательной системы: особое внимание необходимо обращать на симптомы ухудшения функции легких в случае надобности должны быть проведены соответствующие тесты. Симптомы поражения органов дыхания (особенно сухой непродуктивный кашель) неспецифический пневмонит возникающие во время терапии метотрексатом могут свидетельствовать о потенциально опасном заболевании и требуют прерывания лечения и немедленного тщательного обследования для постановки диагноза. Возможно развитие острого или хронического интерстициального пневмонита часто сопровождаемого эозинофилией; сообщалось о связанных с ним летальных случаях. Клинические симптомы вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны однако типичными признаками являются лихорадка кашель затрудненное дыхание гипоксемия. Необходимо проведение рентгеновского обследования грудной клетки для исключения наличия инфильтратов или инфекции. В случае заболевания легких необходимы быстрая постановка диагноза и отмена лечения. Развитие заболеваний органов дыхания вызванных применением метотрексата возможно при любых применяемых дозах препарата. В случае увеличения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена! Метотрексат влияет на иммунную систему и вследствие этого может ухудшать ответ на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Особенная осторожность требуется в случаях применения препарата у пациентов с хроническими инфекционными заболеваниями вне периодов обострения (Herpes zoster туберкулез гепатит В или С) из-за возможности обострения заболевания. Необходим отказ от иммунизации. У пациентов применяющих низкие дозы метотрексата могут возникать злокачественные лимфомы; в этих случаях лечение должно быть прекращено. При отсутствии признаков спонтанной регрессии лимфомы необходимо проведение цитотоксической терапии. Сообщалось о редких случаях развития острой мегалобластной панцитопении при совместном применении с метотрексатом антагонистов фолиевой кислоты (таких как триметоприм/сульфаметоксазол). На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного облучения и УФ-облучения. У больных псориазом возможно обострение заболевания в результате УФ-облучения во время лечения метотрексатом (реакция фотосенсибилизации). У пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота асцита) выведение метотрексата замедлено. У таких пациентов требуется проведение особо тщательного контроля токсичности снижение дозы а в некоторых случаях - отмена лечения метотрексатом. Перед началом терапии Методжектом^® следует дренировать выпот из плевральной или брюшной полости. При проявлении диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать так как в таких случаях возможны развитие геморрагического энтерита и смерть в результате интерстициальной перфорации. Витаминные препараты и другие продукты содержащие фолиевую кислоту фолиниевую кислоту или их производные могут снизить эффективность метотрексата. У пациентов с псориазом метотрексат должен применяться только в случаях тяжелых упорных инвалидизирующих форм заболевания плохо поддающихся лечению с применением других схем терапии и только после подтверждения диагноза биопсией и/или после консультации дерматолога. Препарат содержит менее 1 мМоль натрия в одной дозе т.е. практически свободен от натрия что важно для пациентов находящихся на натриевой диете. Перед назначением препарата женщинам необходимо убедиться в отсутствии беременности так как метотрексат эмбриотоксичен и может вызывать аборты и дефекты плода. Метотрексат влияет на сперматогенез и овогенез что может приводить к снижению детородной функции во время лечения. Данные эффекты обратимы после отмены терапии. Пациенты детородного возраста обоих полов должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания. Пациенты детородного возраста и их партнеры должны быть надлежащим образом проинформированы о возможных рисках в отношении детородной функции и беременности связанных с применением метотрексата.

Побочные эффекты:

Наиболее частыми побочными эффектами при применении Методжекта^® являются подавление системы кроветворения и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Для обозначения частоты эффектов далее применяются следующие градации: очень часто (≥ 1/10) часто (≥ 1/100 < 1/10) нечасто (≥ 1/1000 < 1/100). редко (≥ 1/10000 < 1/1000). очень редко (< 1/10000) частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). Со стороны желудочно-кишечного тракта: Очень часто: стоматит диспепсия тошнота потеря аппетита. Часто: язвы в полости рта диарея. Нечасто: фарингит энтерит рвота. Редко: эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта. Очень редко: гематемезнс кровотечение желудочно-кишечного тракта токсический мегаколон. Со стороны кожных покровов и придатков кожи Часто: экзантема эритема кожный зуд. Нечасто: фотосенсибилизация облысение увеличение ревматических узлов Herpes zoster васкулит герпетиформные высыпания на коже крапивница. Редко: повышенная пигментация акне экхимоз. Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона токсический эпидермальный нскролиз (синдром Лайелла). изменения пигментации ноггей острые паропихии. фурункулез телеангиэктазия. Общие реакции и реакции в месте введения Редко: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока; аллергический васкулит лихорадка развитие инфекций сепсис ухудшение заживления ран гипо-гаммаглобулинсмия. Очень редко: локальные реакции в месте введения: повреждения кожных покровов и окружающих тканей (стерильный абсцесс липодистрофия). Нарушения метаболизма Нечасто: прогрессирование сахарного диабега. Со стороны нервной системы Часто: головная боль чувство усталости сонливость. Нечасто: головокружение чувство смятения депрессия. Очень редко: боль мышечная слабость или парестезия конечностей нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус) ухудшение зрения судороги менингизм паралич. Частота неизвестна: лейкоэнцефалопатия. Со стороны органов зрения Редко: конъюнктивит нарушения зрения. Очень редко: ретинопатия. Со стороны гепатобилиарной системы Очень часто: повышение уровня траисаминаз. Нечасто: цирроз фиброз и жировое перерождение печени снижение концентрации сывороточного альбумина. Редко: острый гепатит. Очень редко: печеночная недостаточность. Со стороны сердечно-сосудистой системы Редко: перикардит перикардиальный выпот перикардиальная тампонада снижение артериального давления тромбоэмболические осложнения. Со стороны органов дыхания Часто: пневмония интерстициальный альвеол ит/нневмонит часто сопровождаемые эозинофилией. Симптомы потенциально серьезного интерстициального пневмонита: сухой непродуктивный кашель одышка лихорадка. Редко: легочный фиброз пневмония вызванная Pneumocystis carinii дыхательная недостаточность и бронхиальная астма плевральный выпот. Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: Часто: лейкопения анемия тромбоцитопения. Нечасто: панцитопения. Очень редко: агранулоцитоз тяжелое угнетение функции костного мозга. Со стороны мочевыделительной и репродуктивной систем Нечасто: воспаление и изъязвление мочевого пузыря и/или влагалища нарушение почечной функции нарушение мочеиспускания. Редко: почечная недостаточность олигурия анурия нарушения электролитного баланса. Очень редко: вагинальные выделения утрата полового влечения гинекомастия импотенция олигоспермия. нарушения менструального цикла. Со стороны костно-мышечной системы Нечасто: артралгия миалгия остеопороз. Новообразования Очень редко: сообщалось об отдельных случаях развития лимфом некоторые из которых регрессировали после прекращения терапии метотрексатом. В недавнем исследовании не было установлено что терапия метотрексатом увеличивает риск лимфом. Частота и тяжесть побочных эффектов лечения метотрексатом зависит от дозы и частоты применения препарата. Однако тяжелые побочные эффекты могут возникать и при применении метотрексата в низких дозах. поэтому необходимо чтобы пациенты применяющие метотрексат регулярно с короткими интервалами проходили врачебное обследование. При применении подкожно метотрексат показывает хорошую локальную переносимость: при таком способе введения наблюдались лишь умеренные кожные реакции выраженность которых уменьшалась в процессе проведения терапии.

Передозировка:

Симптомы передозировки Токсическое действие метотрексата в основном проявляется со стороны системы кроветворения. Лечение при передозировке Специфическим антидотом нейтрализующим токсическое действие метотрексата является фолиниевая кислота. При случайной передозировке в течение первого часа после введения метотрексата (по возможности немедленно) должна быть введена внутривенно или внутримышечно доза специфического антидота - препаратов фолиниевой кислоты (кальция фолината) равная или превышающая дозу метотрексата. Далее по мере необходимости введение препаратов фолиниевой кислоты должно быть продолжено до достижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже 10^-7 моль/л. В случае значительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи. Гемодиализ и перитониальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Сообщалось об эффективности прерывистого (периодического) гемодиализа с применением аппарата высокоскоростного диализа.

Взаимодействие:

Алкоголь гепатотоксичные и гематотоксичные лекарственные препараты Регулярное употребление алкоголя и применение одновременно с метотрексатом гепатотоксичных препаратов увеличивают риск проявления гепатотоксичности препарата. За пациентами применяющими другие гепатотоксичные препараты (например лефлуномид) необходимо осуществлять тщательное наблюдение. Это также касается случаев одновременного назначения гематотоксичных препаратов (таких как лефлуномид азатиоприн ретиноиды сульфасалазин) что повышает риск развития гематотоксичности метотрексата. При одновременном назначении лефлуномида и метотрексата возрастает риск панцитопении и гепатотоксичности. При одновременном применении с метотрексатом ретиноидов (таких как ацитретин этретинат) возрастает риск гепатотоксичности. Такие антибиотики как пенициллины гликопептиды сульфонамиды ципрофлоксацин цефалотин в отдельных случаях могут снижать выведение метотрексата почками что приводит к увеличению его концентрации в плазме и таким образом к риску проявления гематологической и желудочно-кишечной токсичности. Антибиотики применяемые внутрь При применении внутрь такие антибиотики как тетрациклины хлорамфеникол не всасывающиеся антибиотики широкого спектра действия могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию метотрексата за счет угнетения кишечной флоры или подавления бактериального метаболизма. Препараты хорошо связывающиеся с белками плазмы Метотрексат связывается с белками плазмы причем связанный метотрексат может замещаться другими препаратами хорошо связывающимися с белками (такими как салицилаты гипогликемические препараты диуретики сульфонамиды дифенилгидантоин (фенитоин дифенин) тетрациклины хлорамфеникол аминобензойная кислота противовоспалительные препараты) что в случае одновременного применения может приводить к усилению токсичности метотрексата. Пробенецид слабые органические кислоты препараты пиразолонового ряда и другие нестероидные противовоспалительные препараты Пробенецид слабые органические кислоты (такие как петлевые диуретики) и препараты пиразолонового ряда (фенилбутазон) могут снижать выведение метотрексата и соответственно увеличивать его концентрацию в плазме что может приводить к увеличению гематологической токсичности. Риск увеличения токсичности возникает при комбинации даже низких доз метотрексата и нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов. Лекарственные средства воздействующие на костный мозг В случае применения препаратов способных воздействовать на костный мозг (в т.ч. как побочное действие) (например сульфонамиды триметоприм сульфаметоксазол хлорамфеникол пириметамин) необходимо учитывать возможность выраженного угнетения кроветворения. Препараты способные вызывать дефицит фолатов Одновременное назначение таких препаратов (например сульфонамидов триметоприма сульфаметоксазола) может приводить к увеличению токсичности метотрексата. Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при дефиците фолиевой кислоты. Фолатсодержащие лекарственные средства Витаминные препараты и другие препараты содержащие фолиевую кислоту фолиниевую кислоту или их производные могут снижать эффективность метотрексата. Противоревматические препараты Как правило при одновременном применении метотрексата с другими противоревматическими препаратами (такими как препараты золота пеницилламин гидроксихлорохин сульфасалазин азатиоприн циклоспорин) усиление токсического действия метотрексата не наблюдается. Сульфасалазин Комбинация метотрексата с сульфасалазином может повышать эффективность метотрексата и как результат усиливать побочные эффекты связанные с подавлением сульфасалазином синтеза фолиевой кислоты. Однако такие побочные эффекты наблюдались лишь в отдельных редких случаях в ходе нескольких исследований. Меркаптопурин Метотрексат повышает концентрацию меркаптопурина в плазме поэтому при одновременном применении метотрексата и меркаптопурина может потребоваться коррекция дозы. Ингибиторы протонного насоса При одновременном назначении ингибиторов протонного насоса (таких как омепразол пантопразол) может изменяться выведение метотрексата. Одновременное применение метотрексата и омепразола приводило к увеличению времени выведения метотрексата. Сообщалось об одном случае снижения выведения метаболита метотрексата - 7-гидроксиметотрексата что сопровождалось миалгией и тремором при одновременном применении метотрексата и пантопразола. Теофиллин Метотрексат способен снижать клиренс теофиллина. При одновременном назначении метотрексата и теофиллина необходимо контролировать уровень теофиллина в плазме. Кофеин- и теофиллинсодержащие напитки Во время лечения метотрексатом следует избегать употребления в больших количествах напитков содержащих кофеин и теофиллин (в т.ч. кофе чай содержащие кофеин безалкогольные напитки).

Особые указания:

Применение Методжекта® у детей Использование Методжекта® у детей до 3 лет не рекомендовано из-за недостаточности данных об эффективности и безопасности использования препарата у этой группы пациентов. Особенности применения препарата у детей до 16 лет приведены в разделе "Способ применения и дозы". Пациенты с ювенильным ревматоидным артритом должны наблюдаться ревматологом -специалистом по лечению детей и подростков. Особенности применения у пациентов имеющих хронические заболевания описаны в разделе "Способ применения и дозы". Специальные меры предосторожности при обращении с Методжектом® и уничтожении неиспользованного препарата Метотрексат цитотоксичен поэтому при обращении с Методжектом® необходимо соблюдать осторожность и следовать правилам обращения с цитотоксическими препаратами. Следует избегать контакта препарата с кожными покровами и слизистыми оболочками за исключением момента проведения инъекции. В случае контакта соответствующие участки кожи и слизистых должны быть немедленно промыты большим количеством воды участки кожи после этого - водой с мылом. При случайном проливании препарата необходимо собрать пролившийся раствор одноразовой впитывающей салфеткой затем обработать контактировавшую с ним поверхность моющим средством и протереть одноразовой влажной тряпкой после чего следует тщательно вымыть руки с мылом. Препарат предназначен только для однократного использования. Неиспользованный препарат и использованные материалы должны быть утилизированы в соответствии с правилами обращения с цитотоксическими препаратами.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (вызывая такие симптомы как ощущение усталости сонливость головокружение) и таким образом отрицательно влиять на способность управлять автомобилем использовать механизмы и выполнять другие действия требующие быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для подкожного введения 50 мг/мл.

Упаковка:

По 7,5 мг/015 мл или 10 мг/0,2 мл или 12,5 мг/0,25 мл или 15 мг/0,3 мл или 17.5 мг/0,35 мл или 20 мг/0,4 мл или 22,5 мг/0.45 мл или 25 мг/0,5 мл или 27.5 мг/0,55 мл или 30 мг/0,6 мл в шприце вместимостью 1 мл из нейтрального бесцветного стекла (тип I Е.Ф.) с интегрированной иглой для подкожного введения закрытой резиновой пробкой с полимерным покрытием или без полимерного покрытия с полимерной насадкой на фланец. На шприц наклеивают этикетку с отклеивающимся краем предназначенным для разворачивания этикетки. Один шприц с препаратом в блистере ПВХ/бумага. Один блистер с наполненным шприцом с препаратом вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года. Не использовать по истечении срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Онкотек Фарма Продакшн ГмбХ, Am Pharmapark, 06861 Dessau-Rosslau,Germany, Германия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

медак ГмбХ

Описание

Торговое название: Лейкеран

Международное непатентованное название:

Хлорамбуцил (Chlorambucil)

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые оболочкой Состав препарата Каждая таблетка содержит Активное вещество: хлорамбуцил 2 мг. Вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кремний коллоидный безводный, кислота стеариновая; оболочка: опадрай коричневый YS-1-16655A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол, железа оксид желтый, железа оксид красный). Описание Коричневые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, на одной стороне которых выгравирована надпись "L", а на другой стороне "GX EG3"

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, алкилирующее соединение. Код ATX: L01AA02 Фармакологические свойства Фармакодинамика Хлорамбуцил относится к ароматическим производным азотистого иприта и действует как бифункциональный алкилирующий препарат. Алкилирование происходит посредством образования высокоактивных радикалов этиленимониума. Вероятно, происходит перекрестное связывание радикалов этиленимониума со спиралью ДНК и последующее нарушение процесса репликации ДНК. Фармакокинетика Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальные плазменные концентрации (492 + 160 нг/мл) достигаются через 0.25 -2ч после приема. Период полувыведения составляет в среднем 1.3 + 0.5 ч. Связь с белками плазмы - 99%. После приема внутрь хлорамбуцила, меченого 14С, максимальная радиоактивность плазмы отмечается через 40 - 70 мин. Хлорамбуцил выводится из плазмы крови в среднем через 1,5 ч. Быстро и полностью метаболизируется в печени (метаболизм связан с S-окислением боковой цепи масляной кислоты) до фармакологически активного метаболита фенилуксусного иприта (бис-2-хлорэтил-2(4-аминофенил)-ацетиловой кислоты). Выводится почками - 1560%. Период полувыведения составляет в среднем 1.8 ± 0.4 ч. Площадь под фармакокинетической кривой бис-2-хлорэтил-2(4-аминофенил)-ацетиловой кислоты приблизительно в 1.33 раза превышает площадь под фармакокинетической кривой хлорамбуцила, что подтверждает алкилирующую активность метаболита. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проходит через плацентарный барьер. Показания к применению

• Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)
• злокачественные лимфомы (в т.ч. лимфосаркома)
• хронический лимфолейкоз
• макроглобулинемии Вальденстрема

Противопоказания Повышенная чувствительность к любому компоненту данного препарата; беременность и период кормления грудью. С осторожностью (необходимо сопоставить риск и пользу) - угнетение функции костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения и анемия); ветряная оспа (в настоящее время или недавно перенесенная), опоясывающий герпес, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, подагра (в анамнезе), нефроуролитиаз уратный, травма головы (в анамнезе), эпилепсия (в анамнезе), тяжелые заболевания печени и почек. Способ применения и дозы Лейкеран обычно является одним из компонентов комбинированной терапии, в связи с чем при выборе доз и режима введения препарата следует обращаться к специальной литературе. Лейкеран принимается внутрь. Таблетки не следует делить на части. Болезнь Ходжкина В виде монотерапии Лейкеран применяют обычно в дозе 0.2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель. Неходжкинские лимфомы В виде монотерапии Лейкеран обычно применяют первоначально в дозе 0.1 - 0.2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель; затем проводят поддерживающую терапию или в меньшей суточной дозе, или прерывистыми курсами. Хронический лимфолейкоз Начальная доза Лейкерана составляет 0.15 мг/кг массы тела в сутки до тех пор, пока общее число лейкоцитов крови не снизится до 10000/мкл. Через 4 недели после окончания первого курса терапии лечение можно возобновить в поддерживающей дозе 0.1 мг/кг массы тела в сутки. Макроглобулинемия Вальденстрема Лейкеран является препаратом выбора. Начальная доза составляет 6-12 мг/сутки ежедневно, а после развития лейкопении рекомендуется перейти на поддерживающую терапию в дозе 2 -8 мг/сутки ежедневно в течение неопределенного периода времени. Дети: Лейкеран можно применять для лечения болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом у детей, используя те же схемы, что и у взрослых. При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза Лейкерана не должна превышать 0.1 мг/кг массы тела. Побочное действие Определение частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до ≤1/10), иногда (от ≥1/1000 до ≤1/100) редко (от ≥1/10000 до ≤1 /1000), крайне редко (≤1/10000). Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения (обратима, если прием препарата прекращен своевременно), тромбоцитопения, лимфопения, нейтропения, снижение содержания гемоглобина; крайне редко - необратимое угнетение функции костного мозга. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диарея, изъязвления слизистой оболочки полости рта; редко - гепатотоксическое действие токсико-аллергического генеза (гепатонекроз или цирроз, холестаз, желтуха). Со стороны дыхательной системы: крайне редко - интерстициальный фиброз легких (при длительном приеме хлорамбуцила), интерстициальная пневмония. Аллергические реакции: иногда - кожная сыпь; редко - уртикароподобная сыпь, ангионевротический отек; крайне редко - мультиформная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Со стороны нервной системы: часто - судороги у детей с нефротическим синдромом; редко - локальные и/или генерализованные судороги у детей и взрослых, получающих хлорамбуцил в терапевтических дозах ежедневно или курсы высокодозной пульс-терапии; крайне редко - неуверенность при ходьбе, тремор, мышечные подергивания, периферическая нейропатия, парезы, возбуждение, спутанность сознания, выраженная слабость, тревожность, галлюцинации. Со стороны мочевыделительной системы: крайне редко - асептический цистит. Прочие: лекарственная гипертермия, гиперурикемия или нефропатия, обусловленная повышенным образованием мочевой кислоты (результат быстрого распада клеток), нарушение менструального цикла, вторичная аменорея, азооспермия, вторичная малигнизация. Передозировка Симптомы: обратимая панцитопения, повышенная возбудимость, атаксия, повторные эпилептоидные припадки типа grand mal. Специфический антидот не известен. Лечебные мероприятия: немедленное промывание желудка, мониторинг и поддержание жизненно важных функций организма, тщательный контроль анализов крови и общие поддерживающие мероприятия, в том числе переливание крови или ее компонентов по показаниям. Диализ не эффективен. Взаимодействие с другими лекарственными средствами При одновременном применении с лекарственными средствами, угнетающими кроветворения, возможно усиление миелотоксичности. При одновременном применении с противоподагрическими средствами требуется корректировка доз последних (хлорамбуцил может повышать концентрацию мочевой кислоты в крови). Трициклические антидепрессанты, а так же галоперидол, мапротилин, ингибиторы моноаминооксидазы, фенотиазины, тиоксантены могут снижать порог судорожной активности и повышать риск возникновения судорожных припадков. Препараты, интенсивно связывающиеся с белками плазмы, повышают токсичность хлорамбуцила (конкуренция на уровне связи с белком). С инактивированными вирусными вакцинами - снижение выработки антител в ответ на введение вакцины; с живыми вирусными вакцинами - интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител. Лейкеран является цитотоксическим средством, которое следует применять только под контролем врача, имеющего опыт применения подобных препаратов. При неповрежденной наружной оболочке соприкосновение таблеток Лейкерана с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено. При использовании таблеток Лейкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов. Поскольку Лейкеран может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически (не менее 2-3 раз в неделю) производить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови. При применении в терапевтических дозах Лейкеран угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина. Нет необходимости прекращать прием Лейкерана при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приема последней дозы. Пациентам, ранее лечившимся цитостатаческими препаратами или подвергавшимся лучевой терапии, Лейкеран назначают не ранее, чем через 1,5-2 месяца после окончания предыдущего лечения, при условии отсутствия выраженной лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Дети с нефротическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию Лейкераном, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения Лейкераном, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог. Больные с нарушениями выделительной функции почек должны находится под тщательным наблюдением, т.к. у них может развиться более выраженная миелосупрессия, связанная с азотемией. При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови рекомендуется применение средств, защелачивающих мочу. Развитие нефропатии можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости или назначением аллопуринола при необходимости. Больным с тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать меньшие дозы. Так как использование алкилирукнцих средств ассоциировано со значительным повышением частоты развития острого лейкоза, при назначении хлорамбуцила необходимо сопоставлять риск возникновения острого лейкоза с потенциальным терапевтическим эффектом данного препарата. Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции. Особые указания Лейкеран является цитотоксическим средством, которое следует применять только под контролем врача, имеющего опыт применения подобных препаратов. При неповрежденной наружной оболочке соприкосновение таблеток Лейкерана с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено. При использовании таблеток Лейкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов. Поскольку Лейкеран может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически (не менее 2-3 раз в неделю) производить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови. При применении в терапевтических дозах Лейкеран угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина. Нет необходимости прекращать прием Лейкерана при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приема последней дозы. Пациентам, ранее лечившимся цитостатаческими препаратами или подвергавшимся лучевой терапии, Лейкеран назначают не ранее, чем через 1,5-2 месяца после окончания предыдущего лечения, при условии отсутствия выраженной лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Дети с нефротическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию Лейкераном, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения Лейкераном, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог. Больные с нарушениями выделительной функции почек должны находится под тщательным наблюдением, т.к. у них может развиться более выраженная миелосупрессия, связанная с азотемией. При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови рекомендуется применение средств, защелачивающих мочу. Развитие нефропатии можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости или назначением аллопуринола при необходимости. Больным с тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать меньшие дозы. Так как использование алкилирукнцих средств ассоциировано со значительным повышением частоты развития острого лейкоза, при назначении хлорамбуцила необходимо сопоставлять риск возникновения острого лейкоза с потенциальным терапевтическим эффектом данного препарата. Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции. Условия хранения Список А. При температуре 2 - 8° С в недоступном для детей месте. Срок годности 3 года. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке. Форма выпуска Таблетки покрытые оболочкой по 2 мг. По 25 таблеток во флаконах темного стекла, запаянных мембраной и укупоренных навинчивающейся крышкой с устройством против вскрытия детьми. По одному флакону с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия отпуска из аптек:

По рецепту. Производитель Экселла Гмбх, Германия / Excella GmbH Germany Нюрнбергер Штрассе 12 90537 Фехт Германия /Nurnberger Strasse 12 90537 Feucht Germany Дополнительную информацию о препарате можно получить по адресу: 121614, г.Москва, ул. Крылатская, д. 17, Бизнес-центр «Крылатские Холмы», корп.З, 5 эт.

Описание

Торговое название препарата: Алкеран.

Международное непатентованное название:

мелфалан (melphalan).

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Состав Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Действующее вещество: мелфалан 2 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, Опадрай^® белый YS-1-18097-A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол). Описание Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, на одной стороне которых методом выдавливания нанесены надписи: «GX ЕЮ» и на другой стороне: «А». Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, алкилирующее соединение. Код ATX: L01AA03. Фармакологические свойства Фармакодинамика Мелфалан является бифункциональным алкилирующим средством, относящимся к группе хлорэтиламинов. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связьшании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с гуанином в 7 позиции в ДНК и перекрестном связывании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток. Активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток. Фармакокинетика Всасывание препарата при приеме внутрь неполное и вариабельное: время обнаружения препарата в плазме колеблется от 0 до 336 минут (связано с изменчивой всасываемостью в ЖКТ, быстрым гидролизом и наличием эффекта «первого прохождения» через печень), а величина пиковой концентрации — от 70 до 630 нг/мл. Биодоступность колеблется от 25% до 89%, составляет в среднем 61%. После приема мелфалана внутрь в дозе 0,2-0,25 мг/кг массы тела максимальная плазменная концентрация (87-350 нг/мл) отмечается через 0.5-2,0 ч. Связь с белками плазмы — 60-90%, около 30% связывается необратимо. Объем распределения — 0,5 л/кг. Метаболизируется с образованием неактивных метаболитов в жидкостях и тканях организма. Средний период полувыведения - 1,12±0,15 ч. При приеме таблеток Алкерана непосредственно после приема пищи время достижения максимальных концентраций увеличивается, а площадь под фармакокинетической кривой («Концентрация в плазме — время») уменьшается на 39-45%. Выводится почками — 50% (10-15% в неизмененном виде), с фекалиями — 20-50%. Не удаляется при гемодиализе. Показания к применению

• Множественная миелома
• Прогрессирующий рак яичников
• Истинная полицитемия

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к мелфалану и другим составным частям таблеток.
• Беременность и период кормления грудью

С осторожностью: состояние после лучевой терапии, предшествовавшая терапия цитостатиками, анемия, лейкопения (число лейкоцитов ниже 2000/мкл), тромбоцитопения (ниже 50000/мкл), ветряная оспа, опоясывающий герпес и др. инфекции, терминальная стадия болезни; тяжелые сопутствующие заболевания: паренхиматозный гепатит, подагрический артрит, уратная нефропатия, нефрит и заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации. Способ применения и дозы Внутрь. При приеме таблетки не следует делить на части. Абсорбция мелфалана после приема внутрь вариабельна. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до появления признаков миелосупрессии с тем, чтобы обеспечить терапевтические концентрации препарата. Множественная миелома Обычно доза составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки (принимается в несколько приемов) в течение 4 дней с интервалами в 6 недель. Для получения более подробной информации по использованию других схем терапии рекомендуется обратиться к специальной литературе. В некоторые схемы лечения дополнительно включается преднизолон, что повышает эффективность лечения по сравнению с монотерапией Алкераном, комбинированная терапия обычно проводится интермиттирующими курсами. Длительная терапия свыше одного года не улучшает результаты. Прогрессирующий рак яичников Обычно доза составляет 0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 5 дней. Курсы повторяют через каждые 4—8 недель или по мере восстановления функции костного мозга. Истинная полицитемия Для индукции ремиссии препарат, как правило, назначают в дозе 6-10 мг/сут. в течение 5-7 дней, затем дозу снижают до 2—4 мг/сут. до достижения терапевтического эффекта. Для поддерживающей терапии препарат назначают в дозе 2-6 мг один раз в неделю. Применение у детей Алкеран в обычном диапазоне доз применяется у детей лишь в редких случаях, поэтому конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют. Применение у пациентов пожилого возраста Алкеран часто используется у лиц пожилого возраста в обычном диапазоне доз, при этом следует соблюдать осторожность из-за возможного снижения функции почек, печени, сердца и проводимой одновременно терапии сопутствующих заболеваний. Специальной информации по применению препарата у пациентов этой возрастной группы нет. Применение у пациентов с почечной недостаточностью Клиренс Алкерана при почечной недостаточности может быть снижен. Существующие данные по фармакокинетике не подтверждают абсолютную необходимость снижения дозы Алкерана у пациентов с почечной недостаточностью, однако целесообразно на начальных этапах лечения до установления его переносимости проводить терапию в сниженных дозах. Пациенты при этом должны находиться под тщательным наблюдением. Начальную дозу устанавливают в зависимости от клиренса креатинина; последующие дозы определяют в соответствии с реакцией со стороны периферической крови. Побочное действие Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, редко — анемия. Со стороны печени и системы пищеварения: тошнота, рвота (у 30%), диарея, стоматит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (риск развития этих побочных действий значительно усиливается при проведении комбинированной цйтостатической терапии), редко — нарушение функции печени, клинически проявляющиеся гепатитом или желтухой. Аллергические реакции: крапивница, отек, кожная сыпь, анафилактический шок. Со стороны дыхательной системы: редко — интерстициальный пневмонит и фиброз легких. Прочие: гиперурикемия, редко — алопеция, очень редко — гемолитическая анемия. Возможно развитие аменореи и азооспермии. У больных с изначальными признаками почечной недостаточности на фоне приема мелфалана на ранних этапах лечения отмечалось выраженное преходящее повышение уровня мочевины в сыворотке крови. На фоне лейкопении/нейтропении возможно развитие вторичных инфекций. Мелфапан (как и другие алкилирующие противоопухолевые препараты) при длительном применении может вызвать развитие острого лейкоза. Передозировка Наиболее вероятными ранними проявлениями острой передозировки Алкерана при приеме внутрь являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. Основное токсическое действие мелфалана заключается в подавлении функции костного мозга с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Лечение - симптоматическое. Специфического антидота не существует. Необходим тщательный контроль показателей периферической крови на протяжении как минимум 4-х недель после передозировки, пока не будет отмечено признаков их нормализации. Взаимодействием другими препаратами и другие формы взаимодействия Одновременное назначение с налидиксовой кислотой у детей может привести к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита. Хлорпромазин, хлорамфеникол и метамизол натрия усиливают выраженность миелодепрессивного действия. Цисплатин индуцирует нарушение функции почек и снижает клиренс мелфалана. Циклоспорин и большие дозы мелфалана являются потенциально опасной комбинацией из-за возможного развития нарушений функции почек (сам по себе препарат нефротоксичностью не обладает). При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины. Особые указания Алкеран следует использовать только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Поскольку Алкеран является сильнодействующим миелосупрессивным средством, необходимо проводить регулярный контроль клеточного состава крови во избежание возможного развития чрезмерной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. Количество клеток крови может продолжать снижаться и после прекращения приема препарата, поэтому при первых признаках слишком резкого снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов лечение должно быть временно прекращено. Алкеран следует использовать с осторожностью у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического влияния на костный мозг. При назначении больным с множественной миеломой и сопутствующей ХПН возможно временное увеличение содержания мочевины в плазме. Для профилактики гиперурикемии рекомендуется обильное питье, подщелачивающие мочу препараты, аллопуринол. Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом в интервале от 3 мес. до 1 года после приема препарата); другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). При использовании Алкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов. Женщинам и мужчинам во время лечения Алкераном и как минимум в течение 3 мес. после его окончания следует использовать надежные способы контрацепции. Форма выпуска Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2 мг. По 25 таблеток во флакон из желтого стекла типа III. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную Условия хранения При температуре от 2 до 8°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности 2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке. Условия отпуска из аптек. По рецепту. Производитель Экселла Пмбх, Германия / Excella GmbH Germany Нюрнбергер Штрассе 12 90537 Фехт Германия /Nurnberger Strasse 12 90537 Feucht Germany Дополнительную информацию о препарате можно получить по адресу: 121614, г.Москва, ул. Крылатская, д. 17, Бизнес-центр «Крылатские Холмы», корп.З, 5 эт

Описание

(AVASTIN^®) Регистрационный номер: ЛС-000533 Торговое название препарата: Авастин^® Международное непатентованное название (МНН): Бевацизумаб Лекарственная форма: Концентрат для приготовления раствора для инфузий Состав: 1 флакон содержит: Активное вещество: бевацизумаб – 100 мг (концентрация во флаконе 100 мг/4 мл)/ 400 мг (концентрация во флаконе 400 мг/16 мл); Вспомогательные вещества: α,α-трегалозы дигидрат – 240.0/960.0 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат – 23.2/92.8 мг, натрия гидрофосфат безводный – 4.8/19.2 мг, полисорбат 20 – 1.6/6.4 мг, вода для инъекций до 4.0/16.0 мл. Описание: Прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета. Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, антитела моноклональные. Код ATX L01XC07 Фармакологические свойства Фармакодинамика Авастин^® (бевацизумаб) - рекомбинантное гиперхимерное (гуманизированное, приближенное к человеческому) моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF) и нейтрализует его. Авастин^® ингибирует связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами (Flt-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли. Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149 000 дальтон. Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы. Доклинические данные по безопасности Канцерогенный и мутагенный потенциал препарата Авастин^® не изучался. При введении животным препарата Авастин^® наблюдалось эмбриотоксическое и тератогенное действие. У активно растущих животных с открытыми зонами роста применение препарата Авастин^® ассоциировалось с дисплазией хрящевой пластины. В экспериментах на животных обнаружено, что препарат Авастин^® замедляет реэпитализацию ран. Фармакокинетика Изучалась фармакокинетика препарата Авастин^® после внутривенного введения (в/в) в различных дозах (0,1-10 мг/кг каждую неделю; 3-20 мг/кг каждые 2 или 3 недели; 5 мг/кг каждые 2 недели или 15 мг/кг каждые 3 недели) у пациентов с различными солидными опухолями. Фармакокинетика бевацизумаба, как и других антител, описывается двухкамерной моделью. Распределение препарата Авастин^® характеризуется низким клиренсом, низким объемом распределения в центральной камере (Vс) и длительным периодом полувыведения, что позволяет добиться поддержания необходимой терапевтической концентрации препарата в плазме при введении 1 раз в 2-3 недели. Клиренс бевацизумаба не зависит от возраста пациента. Клиренс бевацизумаба на 30% выше у пациентов с низким уровнем альбумина и на 7% выше у пациентов с большой опухолевой массой по сравнению с пациентами со средними значениями альбумина и опухолевой массы. Распределение Vс составляет 2.73 л и 3.28 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует объему распределения IgG и других моноклональных антител. Объем распределения в периферической камере (Vр) составляет 1.69 л и 2.35 л у женщин и мужчин, соответственно, при назначении бевацизумаба с другими противоопухолевыми препаратами. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин Vс на 20% больше, чем у женщин. Метаболизм После однократного в/в введения ¹²⁵I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, которая не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизму и выведению эндогенного IgG, т.е. в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не через почки и печень. Связывание IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения. Выведение Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1.5 до 10 мг/кг в неделю имеет линейный характер. Клиренс бевацизумаба составляет 0.188 л/сутки у женщин и 0.220 л/сутки у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин клиренс бевацизумаба на 17% больше, чем у женщин. Согласно двухкамерной модели период полувыведения для женщин составляет 18 дней, а для мужчин – 20 дней. Фармакокинетика у особых групп пациентов Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста. Дети и подростки Имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями. Пациенты с почечной недостаточностью Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, т.к. почки не являются основными органами метаболизма и выведения бевацизумаба. Пациенты с печеночной недостаточностью Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, т.к. печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба. Показания к применению Метастатический колоректальный рак:

• в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы:

• в качестве первой линии терапии в комбинации с паклитакселом.

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого:

• в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак:

• в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2a.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ):

• в монотерапии или в комбинации с иринотеканом у больных при рецидиве глиобластомы или прогрессировании заболевания.

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины:

• в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом при распространенном (IIIB, IIIC и IV стадии по классификации FIGO) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины.

Противопоказания Повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам. Беременность и период кормления грудью. Детский возраст, почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены). С осторожностью При артериальной тромбоэмболии в анамнезе; возрасте старше 65 лет; врожденном геморрагическом диатезе и приобретенной коагулопатии; при приеме полных доз антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до инициации терапии препаратом Авастин^®; клинически значимом сердечно-сосудистом заболевании (ишемическая болезнь сердца или застойная сердечная недостаточность в анамнезе); артериальной гипертензии; венозной тромбоэмболии; заживлении ран; кровотечении/кровохарканьи; желудочно-кишечной перфорации в анамнезе; синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии; нейтропении; протеинурии. Способ применения и дозы Авастин^® вводят только внутривенно капельно; вводить препарат внутривенно струйно нельзя! Авастин^® не предназначен для интравитреального введения. Авастин^® фармацевтически несовместим с растворами декстрозы. Необходимое количество препарата Авастин^® разводят до требуемого объема 0.9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1,4-16,5 мг/мл. Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии после химиотерапии, последующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут. Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных явлений. В случае необходимости, лечение препаратом Авастин^® следует полностью или временно прекратить. Стандартный режим дозирования Метастатический колоректальный рак В качестве первой линии терапии: 5 мг/кг один раз в 2 недели или 7.5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. В качестве второй линии терапии: 10 мг/кг один раз в 2 недели или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин^® следует прекратить. Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы (РМЖ) 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин^® следует прекратить. Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого Авастин^® назначается дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Авастин^® продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин^® следует прекратить. Рекомендуемые дозы: - 7.5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к химиотерапии на основе цисплатина; - 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к химиотерапии на основе карбоплатина. Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин^® следует прекратить. Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ) 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин^® следует прекратить. Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Авастин^® назначается дополнительно к карбоплатину и паклитакселу (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Авастин^® продолжается в виде монотерапии. Общая продолжительность терапии препаратом Авастин^® - 15 месяцев или до появления признаков прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что произойдет раньше). Режим дозирования у особых групп пациентов Дети и подростки Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не установлена. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) Коррекции дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Пациенты с печеночной недостаточностью Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Инструкции по применению, обращению и уничтожению Перед применением раствор необходимо осмотреть на предмет механических включений и изменения цвета. Авастин^® не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя. Хранить приготовленный раствор можно не более 24 часов при температуре от +2°С до +8°С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняются в течение 48 часов при температуре от +2°С до +30°С в 0.9% растворе натрия хлорида. Неиспользованный препарат, оставшийся во флаконе, уничтожают, так как он не содержит консервантов. Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов. Передозировка При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг каждые 2 недели внутривенно у нескольких пациентов отмечена головная боль (мигрень) тяжелой степени тяжести. При передозировке возможно усиление нижеперечисленных побочных явлений. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое. Побочное действие Наиболее серьезные побочные действия: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияния, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия. У пациентов, получавших Авастин^®, наиболее часто наблюдались: повышение артериального давления, слабость или астения, диарея и боль в животе. Повышение артериального давления и развитие протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер. Ниже представлены побочные реакции всех степеней тяжести по классификации Национального института рака (NCI-CTC), встречавшиеся у пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с различными химиотерапевтическими режимами по всем показаниям. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (>10%), часто (>1%-<10%). Нежелательные реакции отнесены к определенной категории в соответствии с наибольшей частотой возникновения. В рамках одной категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности. Некоторые из перечисленных нежелательных реакций часто наблюдаются при химиотерапии (например, ладонно-подошвенный синдром при терапии капецитабином и периферическая сенсорная нейропатия при терапии паклитакселом или оксалиплатином); однако нельзя исключить утяжеление состояния при терапии препаратом Авастин^®. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – сепсис, абсцесс, инфекции. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; часто – анемия. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – анорексия; часто – дегидратация. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль, дизартрия; часто – инсульт, синкопе, сонливость. Нарушения со стороны органа зрения: очень часто – заболевание глаз, повышенное слезотечение. Нарушения со стороны сердца: часто – застойная сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия. Нарушения со стороны сосудов: очень часто – повышение артериального давления; часто – артериальная тромбоэмболия; тромбоз глубоких вен; кровотечение. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – одышка, носовое кровотечение, ринит; часто – легочная тромбоэмболия, гипоксия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит, ректальное кровотечение; часто – перфорация желудочно-кишечного тракта, непроходимость кишечника, кишечная непроходимость обтурационная, боль в животе, гастроинтестинальные расстройства. Нарушения со стороны эндокринной системы: очень часто – недостаточность функции яичников. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи; часто – ладонно-подошвенный синдром. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – артралгия; часто – мышечная слабость, миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – протеинурия; часто – инфекция мочевыводящих путей. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – астения, повышенная усталость, пирексия, боли, воспаление слизистой оболочки; часто – летаргия. Нарушения со стороны лабораторных показателей С терапией препаратом Авастин^® могут быть ассоциированы снижение числа нейтрофилов, снижение числа лейкоцитов и присутствие белка в моче. Следующие нарушения в лабораторных показателях 3 и 4 степени тяжести по классификации NCI-CTC наблюдались у пациентов, получавших Авастин^®, чаще, чем в группе сравнения (>2%): гипергликемия, снижение гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, снижение числа лейкоцитов, увеличение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Постмаркетинговое наблюдение Нарушения со стороны нервной системы: гипертензивная энцефалопатия (очень редко); синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (редко). Нарушения со стороны сосудов: почечная тромботическая микроангиопатия, клинически проявляющаяся протеинурией (частота возникновения неизвестна). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: перфорация носовой перегородки (частота возникновения неизвестна), легочная гипертензия (частота возникновения неизвестна), дисфония (часто). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: гастроинтестинальная язва (частота возникновения неизвестна). Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: перфорация желчного пузыря (частота возникновения неизвестна). Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (частота возникновения неизвестна); со следующими возможными одновременными проявлениями: одышка/затруднение дыхания, приливы/покраснение/сыпь, снижение или повышение артериального давления, снижение насыщения кислородом, боль в груди, озноб и тошнота/рвота. Нарушения со стороны органа зрения (сообщалось после интравитреального введения, которое не зарегистрировано): инфекционный эндофтальмит (частота возникновения неизвестна), в некоторых случаях приведший к стойкой слепоте. В одном случае сообщалось об экстарокулярном распространении инфекции с развитием менингоэнцефалита; интраокулярные воспалительные заболевания (в некоторых случаях приведшие к стойкой слепоте), такие как асептический эндофтальмит, увеит и витреит(частота возникновения неизвестна); отслойка сетчатки (частота возникновения неизвестна); отслойка пигментного эпителия сетчатки (частота возникновения неизвестна); повышение внутриглазного давления (частота возникновения неизвестна); интраокулярные кровоизлияния, такие как кровоизлияния в стекловидное тело или кровоизлияния в сетчатку (частота возникновения неизвестна); субконъюнктивальные кровоизлияния (частота возникновения неизвестна). После незарегистрированного интравитреального введения препарата Авастин^® пациентам с влажной формой возрастной макулярной дегенерации сетчатки по сравнению с зарегистрированным лечением наблюдался повышенный риск интраокулярного воспаления (частота новых случаев 0,46 на 100 пациенто-лет; препарат сравнения 0.26 на 100 пациенто-лет); повышенный риск необходимости проведения хирургического лечения катаракты (частота новых случаев 6.33 на 100 пациенто-лет; препарат сравнения 5.64 на 100 пациенто-лет). Получены сообщения о многочисленных случаях развития серьезных нежелательных явлений со стороны органа зрения, включая инфекционный эндофтальмит и другие воспалительные заболевания глаз после применения различных невалидированных методов приготовления, хранения и обращения с препаратом Авастин^®. В ряде случаев имело место серьезное воспаление глаза, приведшее к слепоте, возникавшее при интравитреальном введении другого противоопухолевого химиотерапевтического препарата, предназначенного для внутривенного введения. Системные нарушения (сообщалось после интравитреального введения, которое не зарегистрировано): после незарегистрированного интравитреального введения препарата Авастин^® пациентам с влажной формой возрастной макулярной дегенерации сетчатки по сравнению с зарегистрированным лечением наблюдался повышенный риск геморрагического инсульта (частота новых случаев 0.41 на 100 пациенто-лет; препарат сравнения 0.26 случаев на 100 пациенто-лет); повышенный риск общей смертности (частота новых случаев 6.03 на 100 пациенто-лет; препарат сравнения 5.51 на 100 пациенто-лет). Дополнительно, после незарегистрированного интравитреального введения препарата Авастин^® пациентам с влажной формой возрастной макулярной дегенерации сетчатки по сравнению с зарегистрированным лечением наблюдался повышенный риск серьезных системных нежелательных явлений, большинство из которых привели к госпитализации (частота новых случаев 24.1%; препарат сравнения 19.0%). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: остеонекроз челюсти (в основном у пациентов, получавших сопутствующую терапию бисфосфонатами или получавших терапию бисфосфонатами ранее). Взаимодействие с другими лекарственными средствами Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику препарата Авастин^® Не было зарегистрировано клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата Авастин^® при совместном с химиотерапией применении. Не обнаружено статистически или клинически значимых различий клиренса препарата Авастин^® у пациентов, получавших монотерапию, и у пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с интерфероном альфа-2а или другими химиотерапевтическими препаратами (ИФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин/гемцитабин). Влияние препарата Авастин^® на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов Авастин^® не оказывает значительного влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита (SN38); капецитабина и его метаболитов, а также оксалиплатина (определялось по свободному и общему уровню платины); интерферона альфа-2а; цисплатина. Достоверных данных о влиянии препарата Авастин^® на фармакокинетику гемцитабина нет. Комбинация препарата Авастин^® и сунитиниба При применении препарата Авастин^® (10 мг/кг один раз в 2 недели) в комбинации с сунитинибом (50 мг ежедневно) у 7 из 19 пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА). МАГА относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторых пациентов дополнительно отмечаются неврологические нарушения, повышенный уровень креатинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом. Лучевая терапия Безопасность и эффективность препарата Авастин^® в комбинации с лучевой терапией не установлена. Авастин^® фармацевтически несовместим с растворами декстрозы. Особые указания Лечение препаратом Авастин^® можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. У пациентов, получающих Авастин^®, существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ (у менее 1% пациентов с метастатическим раком молочной железы или неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого и у 2% пациентов с метастатическим колоректальным, метастатическим почечно-клеточным раком или у пациенток с раком яичников, получавших Авастин^® в первой линии терапии), в том числе и фатальные (у 0.2%-1% всех пациентов, получавших Авастин^®, что составляет 1/3 всех тяжелых случаев). Также наблюдались случаи перфорации ЖКТ и у пациентов с рецидивирующей глиобластомой. Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и варьировала от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфораций с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях имело место исходное внутрибрюшинное воспаление в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией. Связь между развитием внутрибрюшинного воспаления и перфораций ЖКТ и терапией препаратом Авастин^® не установлена. При развитии перфорации ЖКТ лечение препаратом Авастин^® следует прекратить. У пациентов, получающих Авастин^®, существует повышенный риск образования свищей. При терапии препаратом Авастин^® зарегистрированы серьезные случаи образования свищей, включая случаи с летальным исходом. Свищи ЖКТ чаще всего возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком (до 2% пациентов), реже при других локализациях опухоли. Нечасто (>0.1%-<1%) регистрировались случаи образования свищей других локализаций (бронхоплевральные, урогенитальные, билиарные) при применении препарата Авастин^® по различным показаниям. Случаи образования свищей регистрировались и при постмаркетинговых наблюдениях. Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 месяцев терапии препаратом Авастин^®, но может возникать как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала терапии. При возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию препаратом Авастин^® следует отменить. Существуют ограниченные сведения о продолжении использования препарата Авастин^® у пациентов со свищами других локализаций. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Авастин^®. У пациентов, получающих Авастин^®, повышен риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью. Авастин^® следует отменить при возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести по классификации NCI-CTC. Общая частота возникновения кровотечений 3-5 степени тяжести при применении препарата Авастин^® по всем показаниям составляет 0.4%-5.0% по сравнению с 0-2.9% при химиотерапии. Чаще всего кровотечения были связаны с опухолью (см. ниже) или были небольшими слизисто-кожными (например, носовое кровотечение). Слизисто-кожные кровотечения наблюдались у 50% пациентов, получавших Авастин^®. Чаще всего наблюдались носовые кровотечения 1 степени тяжести по классификации NCI-CTC, длившиеся менее 5 минут, разрешившиеся без медицинского вмешательства и не требовавшие изменения режима дозирования препарата Авастин^®. Частота небольших слизисто-кожных кровотечений (например, носового кровотечения) зависит от дозы препарата. Реже возникали небольшая кровоточивость десен или вагинальные кровотечения. Кровотечения, связанные с опухолью: обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье наблюдались в основном при немелкоклеточном раке легкого. Прием противоревматических/противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья, при этом только для плоскоклеточного рака легкого установлена статистически достоверная связь с развитием кровотечений. Риск развития легочных кровотечений/кровохарканья у пациентов с определенно установленным плоскоклеточным гистологическим типом опухоли или преимущественно плоскоклеточным гистологическим типом опухоли неизвестен. У 9% пациентов с немелкоклеточным раком легкого, кроме преимущественно плоскоклеточного гистологического типа опухоли, и получавших Авастин^® в комбинации с химио-терапией, наблюдались геморрагические явления любой степени тяжести по сравнению с 5% пациентов, получавших только химиотерапию. Явления 3-5 степени тяжести наблюдались у 2.3% пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с химиотерапией, и у менее 1% пациентов, получавших только химиотерапию. Обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье могут возникать внезапно, а 2/3 серьезных случаев заканчиваются летальным исходом. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получающих препарат Авастин^®, существует повышенный риск образования серьезных легочных кровотечений/кровохарканья, в некоторых случаях с фатальным исходом. Пациенты, недавно имевшие кровотечение/кровохарканье (более 2.5 мл крови), не должны получать Авастин^®. У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения ЖКТ, связанные с опухолью, в том числе ректальное кровотечение и мелена. Редко наблюдались кровотечения при других типах опухолей и включали случаи кровотечения в ЦНС у пациентов с метастатическим поражением ЦНС и у пациентов с глиобластомой. Частота возникновения кровотечений в ЦНС у пациентов с нелеченными метастазами в ЦНС, получавшими Авастин^®, подробно не изучалась. В настоящее время имеются сведения о том, что у 3 из 91 (3.3%) пациентов с опухолями различной локализации и метастазами в ЦНС возникли кровотечения в ЦНС 4 степени тяжести при терапии бевацизумабом. У 1 из 96 (1%) пациентов, не получавших бевацизумаб, развилось кровотечение в ЦНС 5 степени тяжести. При анализе данных, полученных от 83 пациентов с лечеными метастазами в ЦНС, зарегистрирован 1 случай кровотечения в ЦНС 2 степени тяжести (1.2%). У пациентов с рецидивирующей глиобластомой могут возникать внутричерепные кровотечения. Кровотечения в ЦНС 1 степени тяжести зарегистрированы у 2.4% (2/84) пациентов, получавших монотерапию препаратом Авастин^®. Кровотечения в ЦНС 1, 2 и 4 степени тяжести зарегистрированы у 3.8% (3/79) пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с иринотеканом. Необходимо проводить мониторинг симптомов кровотечений в ЦНС и отменить терапию препаратом Авастин^® в случае возникновения внутричерепного кровотечения. У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением препарата Авастин^® следует соблюдать осторожность ввиду отсутствия информации о профиле безопасности препарата у таких пациентов. Не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше у пациентов, получавших Авастин^® и варфарин в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза. Тяжелые глазные инфекции после приготовления раствора для незарегистрированного интравитреального введения: сообщались отдельные случаи, а также серии случаев серьезных нежелательных явлений со стороны органа зрения (включая инфекционный эндофтальмит и другие воспалительные заболевания) после незарегистрированного интра-витреального введения препарата Авастин^®, раствор которого был приготовлен из флаконов, предназначенных для внутривенного введения онкологическим пациентам. Некоторые из этих явлений привели к потере остроты зрения различной степени тяжести, включая стойкую слепоту. У пациентов, получавших Авастин^®, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии всех степеней тяжести (до 34%) по сравнению с 14% у пациентов из групп контроля. По всем показаниям частота артериальной гипертензии 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTC составила 0.4%-17.9% в группе препарата Авастин^®; 4 степени тяжести (гипертонический криз) наблюдалась у 1% пациентов из группы препарата Авастин^® и у 0.2% из группы химиотерапии. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев повышения артериального давления (АД), вероятно, зависит от дозы бевацизумаба. Авастин^® может быть назначен только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией с дальнейшим контролем АД. Информация о влиянии препарата Авастин^® у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией на момент начала терапии отсутствует. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию препаратом Авастин^® до достижения нормализации АД. В большинстве случаев нормализация АД достигается с помощью стандартных антигипертензивных средств (ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторов кальциевых каналов), подобранных индивидуально для каждого больного. Отмена терапии препаратом Авастин^® или госпитализация требовались редко. Очень редко наблюдались случаи гипертензивной энцефалопатии, некоторые с летальным исходом. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с терапией препаратом Авастин^®, не коррелирует с исходными характеристиками больного, сопутствующим заболеванием или сопутствующей терапией. Терапию препаратом Авастин^® необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии. При терапии препаратом Авастин^® зарегистрированы единичные случаи синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (редкое неврологическое заболевание, проявляющееся эпилептическим припадком, головной болью, психическими нарушениями, нарушением зрения, поражением зрительных центров коры головного мозга, с или без артериальной гипертензии и другими симптомами). Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга. В случае развития синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать АД и отменить Авастин^®. Безопасность повторного назначения препарата Авастин^® у таких пациентов не установлена. При терапии препаратом Авастин^® в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда и другие явления артериальной тромбоэмболии была выше, чем при назначении только химиотерапии. Общая частота возникновения случаев артериальной тромбоэмболии составила 3.8% по сравнению с 1.7% в группе контроля. У 0.8% пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с химиотерапией, и у 0.5% пациентов, получавших только химиотерапию, имелся летальный исход. Случаи нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку) сообщались у 2.3% пациентов, получавших Авастин^®, и 0.5% пациентов из контрольной группы; случаи инфаркта миокарда – у 1.4% и 0.7%, соответственно. При этом явления артериальной тромбоэмболии наблюдались у 11% (11/100) пациентов, получавших терапию препаратом Авастин^®, и у 5.8% (6/104) пациентов, получавших химиотерапию в связи с метастатическим колоректальным раком. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию препаратом Авастин^® необходимо прекратить. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Авастин^®. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. Во время лечения препаратом Авастин^® имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит). Общая частота возникновения венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) варьирует от 2.8% до 17.3% по сравнению с 3.2%-15.6% при химиотерапии. Явления венозной тромбоэмболии 3-5 степени тяжести наблюдались у 7.8% пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 4.9% пациентов, получавших только химиотерапию. У пациентов, перенесших явление венозной тромбоэмболии и получающих терапию препаратом Авастин^® и химиотерапию, имеется повышенный риск рецидива явления венозной тромбоэмболии, по сравнению с пациентами, получающими только химиотерапию. Терапию препаратом Авастин^® необходимо прекратить при возникновении жизнеугрожающей легочной тромбоэмболии (4 степень тяжести), а при степени тяжести <3 следует проводить тщательный мониторинг за состоянием пациента. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) возникала при применении препарата Авастин^® по всем показаниям, но в основном при метастатическом раке молочной железы. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и ЗСН, потребовавшая терапии или госпитализации. При метастатическом раке молочной железы ЗСН 3 степени тяжести и выше наблюдалась у 3.5% пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0.9% пациентов, получавших только химиотерапию. У пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с препаратами антрациклинового ряда, частота ЗСН 3 степени тяжести и выше не отличалась от имеющихся данных при терапии метастатического рака молочной железы: 2.9% в группе антрациклины + бевацизумаб и 0% в группе антрациклины + плацебо. При этом частота ЗСН любой степени тяжести не отличалась между двумя исследуемыми группами: 6.2% в группе антрациклины + бевацизумаб и 6.0% в группе антрациклины + плацебо. У большинства пациентов наблюдалось улучшение симптомов и/или фракции выброса левого желудочка при соответствующем лечении. Данные о риске развития ЗСН у пациентов с ЗСН II-IV класса по NYHA в анамнезе отсутствуют. В большинстве случаев ЗСН возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами, лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе или с другими факторами риска развития ЗСН. Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Авастин^® пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, таким как ишемическая болезнь сердца или ЗСН. У пациентов, которые не получали терапию препаратами антрациклинового ряда ранее, при применении препарата Авастин^® и препаратов антрациклинового ряда не наблюдалось увеличения частоты ЗСН любой степени тяжести по сравнению с монотерапией препаратами антрациклинового ряда. ЗСН 3 степени тяжести и выше возникала несколько чаще в группе терапии препаратом Авастин^® в комбинации с химиотерапией по сравнению с только химиотерапией, что соответствует и другим данным, полученным у пациентов с метастатическим раком молочной железы и не получающих сопутствующую терапию антрациклинами. У пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой при терапии бевацизумабом и доксорубицином в кумулятивной дозе более 300 мг/м² наблюдалось повышение числа новых случаев ЗСН. При сравнении терапии ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/винкристин/преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP число новых случаев не отличалось, но было выше, чем наблюдавшееся ранее при терапии доксорубицином. Частота ЗСН была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб. Авастин^® может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом следует начинать не менее чем через 28 дней после обширного хирургического вмешательства или при полном заживлении хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, Авастин^® необходимо временно отменить до полного заживления раны. Введение препарата Авастин^® также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства. У пациентов с метастатическим колоректальным раком, перенесших обширные хирургические вмешательства за 28-60 дней до начала терапии препаратом Авастин^®, повышенного риска послеоперационных кровотечений или осложнений, связанных с заживлением ран, не наблюдалось. Повышение риска послеоперационных кровотечений или осложнений, связанных с заживлением ран, в течение 60 дней после обширных хирургических вмешательств наблюдалось только у пациентов, которые получали Авастин^® во время операции. Частота возникновения варьировала от 10% (4/40) до 20% (3/15). Осложнения, связанные с заживлением ран 3-5 степени тяжести наблюдались у 1.1% пациентов с местно рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы, получавших Авастин^®, по сравнению с 0.9% в группе контроля. При терапии рецидивной глиобластомы частота послеоперационных осложнений, связанных с заживлением ран (расхождение краев раны после краниотомии и подтекание цереброспинальной жидкости), составила 3.6% у пациентов, получавших монотерапию препаратом Авастин^®, и 1.3% у пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с иринотеканом. Протеинурия наблюдалась у 0.7%-38% пациентов, получавших Авастин^®. По степени тяжести протеинурия варьировала от транзиторного бессимптомного выявления следов белка в моче и нечасто (у 1.4% пациентов) до нефротического синдрома (протеинурия 4 степени тяжести). Протеинурия 3 степени тяжести зарегистрирована у 3.1% пациентов, получавших Авастин^® по различным показаниям. Однако протеинурия 3 степени тяжести наблюдалась у 7% пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком. Протеинурия не ассоциировалась с нарушением функции почек и редко требовала отмены терапии препаратом Авастин^®. Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, протеинурия 1 степени зависит от дозы препарата Авастин^®. При развитии протеинурии 4 степени Авастин^® необходимо отменить. До начала и во время терапии препаратом Авастин^® рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. В большинстве случаев при протеинурии >2 г в сутки терапия препаратом Авастин^® временно приостанавливалась до снижения протеинурии <2 г в сутки. При терапии препаратом Авастин^® в комбинации с миелотоксичными режимами химиотерапии наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом) по сравнению с химиотерапией. Пациенты старше 65 лет: при назначении препарата Авастин^® пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и утомляемости по сравнению с пациентами <65 лет. Повышения частоты развития других побочных реакций, связанных с применением препарата Авастин^® (перфорации ЖКТ, осложнения, связанные с заживлением ран, артериальная гипертензия, протеинурия, застойная сердечная недостаточность и кровотечения), у пациентов старше 65 лет по сравнению с пациентами <65 лет не отмечено. У пациентов может наблюдаться повышенный риск развития инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности. Существуют данные о более частом развитии анафилактических реакций и реакций анафилактоидного типа у пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В некоторых случаях частота данных реакций соответствует категории «часто» (до 5% у пациентов, получавших бевацизумаб). Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом во время и после введения препарата Авастин^®, что является общим правилом во время введения любого препарата, представляющего собой гуманизированное моноклональное антитело. При возникновении реакции необходимо прервать инфузию и провести соответствующие медицинские мероприятия. Систематическая премедикация не может являться гарантией отсутствия инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Авастин^® и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Авастин^® может нарушать фертильность у женщин. Новые случаи недостаточности функции яичников (аменорея продолжительностью 3 мес. и более, уровень ФСГ>30мМЕ/мл, отрицательный тест на беременность c определением ß-ХГЧ в сыворотке) регистрировались чаще у пациенток, получавших бевацизумаб. У большинства пациенток фертильность восстанавливалась после прекращения терапии препаратом Авастин^®. Отдаленные эффекты терапии препаратом Авастин^® на фертильность неизвестны. Перед назначением препарата Авастин^® необходимо обсудить методы сохранения фертильности с женщинами детородного возраста. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения препаратом Авастин^® и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом Авастин^®. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как синкопе, сонливость или заболевание глаз, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами. Форма выпуска и упаковка Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/4 мл и 400 мг/16 мл По 100 мг/4 мл или 400 мг/16 мл препарата в стеклянный флакон (стекло гидролитического класса I ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой. 1 флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. Срок годности 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке. Условия хранения Хранить при температуре 2-8°С в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Условия отпуска из аптек По рецепту. Владелец Регистрационного удостоверения Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland Производитель Дженентек Инк., США Genentech Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080-4990, USA Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland Рош Диагностикс ГмбХ, Германия Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim, Germany Претензии потребителей направлять по адресу Представительства Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.: 107031, Россия, г. Москва, Трубная площадь, д. 2 В случае упаковки на ЗАО «ОРТАТ» претензии потребителей направлять по адресу: 157092, Россия, Костромская обл., Сусанинский р-н, с. Северное, мкр-н Харитоново

Описание

Регистрационный номер:

ЛП-005252

Торговое наименование:

Синфен

Международное непатентованное наименование:

тамоксифен

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит: Действующее вещество: тамоксифена цитрат 15,2 мг, 30,4 мг, 45,6 мг, 60,8 мг, в пересчете на тамоксифен 10 мг, 20 мг, 30 мг и 40 мг. Вспомогательные вещества: Лактозы моногидрат 71,3 мг или 142,6 мг или 213,9 мг или 285,2 мг; карбоксиметилкрахмал натрия 10,0 мг или 20,0 мг или 30,0 мг или 40,0 мг; повидон-К30 2,5 мг или 5,0 мг или 7,5 мг или 10,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая 24,8 мг или 49,6 мг или 74,4 мг или 99,2 мг; магния стеарат 1,2 мг или 2,4 мг или 3,6 мг или 4,8 мг. Пленочная оболочка: Лактозы моногидрат 0,9 мг или 1,8 мг или 2,70 мг или 3,6 мг, титана диоксида 0,65 мг или 1,3 мг ил 1,95 мг или 2,6 мг; гипромеллоза Е15 0,70 мг или 1,4 мг или 2,1 мг или 2,8 мг, макрогол 4000 0,25 мг или 0,5 мг или 0,75 мг или 1,0 мг.

Описание

Дозировка 10 мг Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета. Дозировка 20 мг Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета с риской на одной стороне. На поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета. Дозировка 30 мг Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета. Дозировка 40 мг Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство – антиэстроген.

Код ATX:

L02BA01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика Тамоксифен – это нестероидный препарат из группы трифенилэтиленов, обладающий комбинированным спектром фармакологического действия, как антагониста, так и агониста эстрогена в различных тканях. У пациентов с раком молочной железы в клетках опухоли тамоксифен главным образом проявляет антиэстрогенное действие, препятствуя связыванию эстрогенов с эстрогеновыми рецепторами. Тамоксифен, а также некоторые его метаболиты конкурируют с эстрадиолом за места связывания с цитоплазматическими рецепторами эстрогена в тканях молочной железы, матки, влагалища, передней доли гипофиза и опухолях с высоким содержанием эстрогена. В противоположность рецепторному комплексу эстрогена рецепторный комплекс тамоксифена не стимулирует синтез ДНК в ядре, а угнетает деление клетки, что приводит к регрессии опухолевых клеток и их гибели. У женщин с эстроген-положительными/неспецифицированными опухолями молочной железы адъювантная терапия тамоксифеном значительно сокращает рецидивы заболевания и увеличивает продолжительность жизни до 10 лет. Более выраженный эффект достигается при лечении в течение пяти лет, нежели чем при 1- или 2-годичном лечении и не зависит от возраста, климактерического состояния, дозы тамоксифена или вспомогательной химиотерапии. Приблизительно у 10-20% женщин в постменопаузальном периоде тамоксифен приводит к снижению концентрации общего холестерина и липопротеинов низкой плотности в плазме крови. Кроме того, имеются сообщения, что у женщин, в постменопаузальном периоде тамоксифен сохраняет минеральную плотность костной ткани. Изменчивость клинического ответа на применение тамоксифена может быть связана с полиморфизмом изофермента CYP2D6. Низкая скорость метаболизма может быть сопряжена с пониженным терапевтическим ответом. Не выработаны рекомендации по лечению тамоксифеном «сниженных» метаболизаторов изофермента CYP2D6. Фармакокинетика После приема внутрь тамоксифен хорошо всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке достигается в пределах от 4 до 7 часов после приема однократной дозы. Равновесная концентрация тамоксифена в сыворотке крови при применении 20-40 мг/сутки обычно достигается после 3-4 недельного приема. Связь с белками плазмы крови составляет 98%. Метаболизируется в печени с образованием нескольких метаболитов. Основной сывороточный метаболит, N-дезметилтамоксифен, и последующие метаболиты обладают практически такими же антиэстрогенными свойствами, как и исходное вещество. Тамоксифен и его метаболиты накапливаются в печени, легких, головном мозге, поджелудочной железе, коже и костях. Тамоксифен метаболизируется главным образом при помощи изофермента CYP3A4 до N-дезметилтамоксифена, который в дальнейшем метаболизируется при помощи изофермента CYP2D6 до другого активного метаболита – эндоксифена. У пациентов с недостаточностью фермента CYP2D6 концентрация эндоксифена приблизительно на 75% ниже, чем у пациентов с нормальной активностью CYP2D6. Применение сильных ингибиторов изофермента CYP2D6 в такой же степени снижает концентраци эндоксифена в крови. Выведение тамоксифена из организма имеет двухфазный характер с начальным периодом полувыведения от 7 до 14 часов и с последующим медленным терминальным периодом полувыведения в течение 7 дней. Выделяется главным образом в виде конъюгатов, в основном, через кишечник и лишь небольшие его количества выделяются почками.

Показания к применению

Адъювантная терапия раннего рака молочной железы с эстрогенположительными рецепторами; лечение местнораспространенного или метастатического рака молочной железы с эстроген-положительными рецепторами; рак грудной железы (в т.ч. у мужчин после кастрации). Препарат также может быть применен при других солидных опухолях, резистентных к стандартным методам лечения, при наличии гиперэкспрессии рецепторов эстрогена.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к тамоксифену и/или любому другому компоненту препарата.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст (до 18 лет).

С осторожностью

Почечная недостаточность, сахарный диабет, заболевания глаз (в т.ч. катаракта), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболическая болезнь (в т.ч. в анамнезе), гиперлипидемия, лейкопения, тромбоцитопения, гиперкальциемия, сопутствующая терапия непрямыми антикоагулянтами, редкие наследственные формы непереносимости лактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы/галактозы (т.к. в составе таблетки содержится лактоза).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Противопоказано применение препарата Синфен при беременности. Имеются сообщения о спонтанных абортах, врожденных пороках развития и гибели плода у женщин, принимающих тамоксифен во время беременности, несмотря на то, что причинно-следственная связь не была установлена. Грудное вскармливание невозможно во время терапии тамоксифеном, поскольку он ингибирует лактацию. При прекращении применения тамоксифена выработка молока не начинается в течение нескольких месяцев, вследствие сохранения терапевтического эффекта препарат. Неизвестно, проникает ли тамоксифен в грудное молоко, поэтому при необходимости лечения препаратом Синфен в период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Внутрь. Таблетки следует принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости, в один прием утром или, разделяя необходимую дозу на два приема, утром и вечером. Режим дозирования обычно устанавливается индивидуально в зависимости от показаний. Максимальная суточная доза составляет 40 мг. В качестве стандартной дозы рекомендуется 20 мг тамоксифена. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата отменяют. Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания, обычно требуется длительное лечение. В качестве адъювантной терапии у женщин с раком молочной железы рекомендуемая продолжительность лечения тамоксифеном около 5 лет.

Побочное действие

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным. Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность. Со стороны крови и лимфатической системы часто: анемия; нечасто: лейкопения, тромбоцитопения; редко: агранулоцитоз, нейтропения; очень редко: панцитопения. Со стороны эндокринной системы часто: гиперкальциемия (особенно у пациентов с метастазами в кости в начале терапии). Со стороны обмена веществ и питания очень часто: задержка жидкости в организме; часто: увеличение концентрации триглицеридов в плазме; очень редко: значительное повышение плазменной концентрации триглицеридов иногда в сочетании с панкреатитом; частота неизвестна: увеличение массы тела, анорексия. Со стороны нервной системы часто: головная боль, головокружение; частота неизвестна: депрессия, спутанность сознания, светобоязнь, сонливость. Со стороны органа зрения часто: нарушение зрения (иногда обратимое, включая катаракту, ретинопатию, изменения роговицы); редко: нейропатия зрительного нерва, неврит зрительного нерва (в редких случаях с развитием слепоты). Со стороны сосудов часто: судороги ног, транзиторные ишемические атаки, тромбоэмболия, в т.ч. тромбоэмболия легочных артерий (риск развития тромбоэмболических осложнений повышается при комбинированной терапии с другими цитотоксическими препаратами), тромбоз глубоких вен нижних конечностей; нечасто: инсульт. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения нечасто: интерстициальный пневмонит. Со стороны желудочно-кишечного тракта очень часто: тошнота; часто: рвота, диарея, запор. Со стороны печени и желчевыводящих путей часто: увеличение активности «печеночных» трансаминаз, жировая дистрофия печени; нечасто: цирроз печени; очень редко: холестаз, гепатит, желтуха, некроз клеток печени, печеночная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом). Со стороны кожи и подкожных тканей очень часто: сыпь; часто: крапивница, алопеция, реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек); редко: васкулит; очень редко: системная красная волчанка, полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, буллезный пемфигоид. Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани часто: миалгия; очень редко: оссалгия (боль в костях). Со стороны половых органов и молочных желез очень часто: вагинальное кровотечение, выделения из влагалища, нарушение менструального цикла (включая аменорею у женщин в предменопаузальном периоде); часто: зуд в области гениталий, увеличение фиброидов матки, полиферативные изменения эндометрия (неоплазия, гиперплазия, полипы, редко эндометриоз); нечасто: рак эндометрия; редко: поликистоз яичников, саркома матки (чаще злокачественная смешанная опухоль Мюллера), полипоз влагалища, снижение либидо у мужчин, импотенция у мужчин. Врожденные, семейные и наследственные изменения очень редко: поздняя кожная порфирия. Общие расстройства и нарушения в месте введения очень часто: приступообразные ощущения жара («приливы») (вследствие антиэстрогенного эффекта тамоксифена); редко: боль в области пораженных тканей (особенно вначале терапии); частота неизвестна: повышение температуры тела, повышенная утомляемость. В начале лечения возможно местное обострение болезни – увеличение размера мягкотканных образований, иногда сопровождающееся выраженной эритемой пораженных участков и прилегающих областей – которое обычно проходит в течение 2-х недель.

Передозировка

Острая передозировка тамоксифеном у человека не наблюдалась. Следует ожидать, что передозировка может вызвать усиление побочных реакций, связанных с фармакологическим действием препарата. Также имеются единичные сообщения, что при применении тамоскифена в стандартной дозе несколько раз в день может удлиняться интервал QT. Лечение: специфического антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При одновременном применении тамоксифена и цитостатиков повышается риск тромбообразования. Имеются сообщения об усилении тамоксифеном антикоагуляционного эффекта препаратов кумаринового ряда, например, варфарина (требуется тщательное наблюдение для коррекции дозы антикоагулянтов). Препараты, снижающие выведение кальция (например, диуретики тиазидового ряда) могут увеличивать риск развития гиперкальциемии. Совместное применение тамоксифена и тегафура может способствовать развитию активного хронического гепатита и цирроза печени. Одновременное применение тамоксифена с другими гормональными препаратами (особенно, эстрогенсодержащими контрацептивами) приводит к ослаблению специфического действия обоих препаратов. При одновременном применении тамоксифена с препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 (например, рифампицин), возможно снижение плазменной концентрации тамоксифена. Клинический эффект неизвестен. Из-за возможного снижения плазменной концентрации и клинического эффекта тамоксифена при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет, бупропион, антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина), такой комбинированной терапии, по возможности, следует избегать. При одновременном применении тамоксифена и бромокриптина наблюдается увеличение плазменной концентрации тамоксифена и N-дезметилтамоксифена. Не следует применять тамоксифен одновременно с анастразолом, поскольку он может ослабить фармакологическое действие последнего.

Особые указания

Женщины, применяющие Синфен, должны подвергаться регулярному гинекологическому обследованию. При лечении тамоксифеном описывалось повышение частоты заболеваемости раком эндометрия и саркомой матки (чаще всего злокачественной смешанной опухолью Мюллера). Основной механизм данной патологии неизвестен, но он может быть связан с эстроген подобным действием тамоксифена. При появлении водянистых выделений из влагалища или вагинальных кровотечений применение препарата следует прекратить и провести комплексное обследование пациентки. Имеются сообщения, что у пациентов с раком молочной железы после лечения тамоксифеном возникают дополнительные очаги первичной опухоли, не локализующиеся в эндометрии и в противоположной пораженной молочной железе. Причинно-следственная связь не была установлена, клиническая значимость наблюдений неизвестна. У пациентов с метастазами в кости периодически в начале лечения следует определять концентрацию кальция в сыворотке крови. В случае выраженных нарушений применение тамоксифена следует временно прекратить. При появлении признаков тромбоза вен нижних конечностей (боль в ногах или их отечность), эмболии легочной артерии (одышка) применение препарата следует прекратить. Препарат Синфен может вызвать овуляцию, что повышает риск беременности, в связи с чем женщинам, которые ведут активную половую жизнь, во время (и в течение примерно 3 месяцев после) лечения тамоксифеном рекомендуется применение механического или негормонального противозачаточного средства. В период терапии необходимо периодически контролировать показатели свертывания крови, содержание кальция в крови, картину крови (лейкоциты, тромбоциты), показатели функции печени, артериальное давление, проводить осмотр у окулиста. В случае тяжелой тромбоцитопении, лейкопении или гиперкальциемии необходима индивидуальная оценка риска/ожидаемой пользы и тщательное медицинское наблюдение за пациентом. У пациентов с гиперлипидемией в процессе лечения необходимо контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. В начале лечения тамоксифеном пациент должен пройти офтальмологическое обследование. Если в период лечения тамоксифеном возникают нарушения со стороны зрения (катаракта или ретинопатия), то необходимо в кратчайшие сроки провести офтальмологическое обследование, так как некоторые подобные нарушения могут быть устранены после прекращения лечения при условии распознания на ранней стадии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Из-за возможного развития таких побочных эффектов как головокружение, сонливость, нарушение зрения, в период лечения препаратом Синфен следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг, 20 мг, 30 мг и 40 мг. По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной По 30 или 100 таблеток в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящиеся. По 3 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку. По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку. От 2 до 100 банок с равным количеством инструкций помещают в коробку из картона для потребительской тары (для стационаров). На коробку из картона наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящиеся

Условия хранения

При температуре не выше 25° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Акционерное общество «Фармасинтез-Норд», Россия г. Санкт-Петербург, дорога в Каменку, д. 74, лит. А

Организация, принимающая претензии потребителей

Акционерное общество «Фармасинтез-Норд», Россия 194356, г. Санкт-Петербург, дорога в Каменку, д. 74, пом. 1-Н

Описание

Торговое название препарата: Резокластин Международное непатентованное название: золедроновая кислота (zoledronic acid) Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий Состав: 1 мл концентрата содержит: активное вещество: Золедроновой кислоты моногидрат 0,85 мг (соответствует золедроновой кислоте безводной) 0,80 мг вспомогательные вещества: D-Маннитол 44,0 мг Натрия цитрата дигидрат 5,5 мг (соответствует натрию цитрату безводному) 4,8 мг Вода для инъекций до 1,0 мл 1 флакон содержит 5 мл (4 мг золедроновой кислоты) или 6,25 мл (5 мг золедроновой кислоты) концентрата Описание: Прозрачная бесцветная жидкость Фармакотерапевтическая группа: ингибитор костной резорбции - бисфосфонат Код ATX: М05ВА08 Фармакологическое действие Фармакодинамика Препарат «Резокластин ФС» относится к новому классу высокоэффективных бисфосфонатов, обладающих избирательным действием на костную ткань. Золедроновая кислота подавляет активность остеокластов, не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани. Избирательное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота кроме ингибирующего действия на резорбцию кости обладает прямыми противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность при костных метастазах. In vitro установлено, что золедроновая киелота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз клеток, оказывает непосредственное противоопухолевое действие на клетки миеломы и рака молочной железы, уменьшает риск их метастазирования. Ингибирование остеокластной резорбции костной ткани приводит к снижению роста опухолевых клеток; отмечается антиангиогенная и противоболевая активность. Золедроновая кислота подавляет также пролиферацию клеток эндотелия человека. При гиперкальциемии, вызванной опухолью, снижает концентрацию кальция в сыворотке крови. При применении золедроновой кислоты у больных с постменопаузным остеопорозом (значения Т-критерия минеральной плотности костной ткани шейки бедра менее - 2,5) отмечалось статистически достоверное снижение риска вертебральных переломов, а также уменьшение риска развития одного или более новых (повторных) переломов позвонков. При лечении золедроновой кислотой у пациентов с костной болезнью Педжета отмечался статистически достоверный, быстрый и длительный терапевтический ответ, нормализация уровня костного обмена и концентрации ЩФ в плазме крови. Препарат также высокоэффективен у пациентов, получавших ранее лечение пероральными бисфосфонатами. Установлено, что у большинства больных при применении золедроновой кислоты терапевтический ответ сохраняется на протяжении всего периода лечения (около 2 лет). У пациентов с постменопаузным остеопорозом и костной болезнью Педжета золедроновая кислота не влияет на качественное состояние нормальной кости, не нарушает процессов костного ремоделирования и минерализации и способствует сохранению нормальной трабекулярной архитектоники кости. Фармакокинетика Фармакокинетические параметры не зависят от дозы. После начала инфузии концентрация в сыворотке крови быстро увеличивается, достигая максимальной концентрации (С_mах) в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% от С_mах через 24 ч с дальнейшим длительным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от Сmах, до повторной инфузии на 28 день. Связь с белками плазмы - 56 %. Плазменный клиренс не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Не подвергается метаболизму. От 20 до 50 % выводится почками в неизмененном виде в 3 этапа: 1 и 2 фазы - быстрое выведение препарата из системного кровотока с периодом полувыведения (Т½) - 0,24 ч и 1,87 ч соответственно; и длительная 3 фаза с Т½ - 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 23-55 % введенной дозы. Остальное количество препарата связывается с костной тканью, после чего происходит медленное обратное высвобождение в системный кровоток и выведение почками; кишечником выводится менее 3 % золедроновой кислоты. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золендроновой кислоты на 30 % в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC). Почечный клиренс золендроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатинина (КК) и составляет 42-108% от КК, составляющего в среднем 55-113 %. У пациентов с тяжелой (КК ≤ 20 мл/мин) и умеренной почечной недостаточностью (КК от 20 до 50 мл/мин) клиренс золедроновой кислоты составляет 37 и 72 % соответственно от значений клиренса препарата у пациентов с КК ≥ 84 мл/мин. Показания к применению

• Гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями.
• Метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь (для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии).
• Постменопаузальная форма первичного остеопороза.
• Сенильная форма первичного остеопороза.
• Вторичный остеопороз.
• Костная болезнь Педжета.

Противопоказания Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата. Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин). Беременность и период кормления грудью. Детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность применения не установлены). С осторожностью при нарушении функции почек, при выраженной печеночной недостаточности (нет данных по применению), у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте. Способ применения и дозы Резокластин ФС вводится внутривенно капельно, в течение не менее 15 мин. При гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л), рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг, однократно. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента. При метастатическом поражении костей при злокачественных солидных опухолях и миеломной болезни рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг, каждые 3-4 недели. Дополнительно рекомендуется назначать внутрь кальций в дозе 500 мг в сутки и витамин D в дозе 400 ME в сутки. При постменопаузальной и сенильной форме первичного остеопороза с целью увеличения минеральной плотности костной ткани, предотвращения переломов тел позвонков и других костей скелета, рекомендуемая доза Резокластина ФС составляет 5 мг, один раз в год. При вторичном остеопорозе рекомендуемая доза Резокластина ФС составляет 5 мг, один раз в год. Если поступление в организм кальция и витамина D с пищей недостаточно, пациенткам с остеопорозом следует дополнительно назначить препараты кальция и витамина D. Длительность применения препарата определяется врачом индивидуально в зависимости от состояния пациента. Для лечения костной болезни Педжета рекомендуется однократное в/в введение препарата в дозе 5 мг. Так как, костная болезнь Педжета характеризуется высоким уровнем костного обмена, всем пациентам с этим заболеванием рекомендуется принимать суточную норму кальция и витамина D в течение первых 10 дней после введения золедроновой кислоты. Повторное лечение золедроновой кислотой костной болезни Педжета. После первого введения препарата наблюдается длительный период ремиссии. В настоящее время специальных данных по проведению повторного лечения костной болезни Педжета не имеется. Однако возможность повторного введения препарата может быть рассмотрена в случае обнаружения у больных рецидива заболевания на основании следующих критериев: отсутствие нормализации активности щелочной фосфатазы сыворотки крови, повышение ее активности в динамике, а также наличия клинических признаков костной болезни Педжета, обнаруживаемых при медицинском обследовании спустя 12 месяцев после введения первой Дозы золендроновой кислоты. У пациентов с нарушением функции почек Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями: Решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки соотношения риск/польза. При концентрации креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл, коррекции режима дозирования не требуется. Метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь: Доза золедроновой кислоты у пациентов с нарушением функции почек зависит от исходного уровня клиренса креатинина (КК), рассчитанного по формуле Cockcroft-Gault. При тяжелых нарушениях функции почек (КК < 30 мл/мин) применять золедроновую кислоту не рекомендуется. Рекомендуемые дозы при легких или умеренных нарушениях функции почек (значения КК 30-60 мл/мин) приведены ниже.

Исходное значение КК (мл/мин)	Рекомендуемая доза золедроновой кислоты
50-60	3,5 мг
40-49	3,3 мг
30-39	3,0 мг

Определение концентрации сывороточного креатинина следует определять перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить. Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам: для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (<1,4 мг/дл) -повышение содержания креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл; для пациентов с отклонениями исходного уровня креатинина (>1,4 мг/дл) - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови на 1 мг/дл. Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как концентрация креатинина достигнет значений превышающих исходную величину не более, чем на 10 %, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения. Инструкция по приготовлению раствора Раствор готовят в асептических условиях. Перед введением препарат разводят (содержимое 1 флакона - 4 мг / 5 мл или 5 мг / 6,25 мл, в зависимости от рекомендуемой дозы) в 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор декстрозы). Приготовленный раствор Резокластина ФС желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8°С не более 24 часов. Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры. Приготовленный раствор золедроновой кислоты необходимо вводить с использованием отдельной системы для в/в инфузий. Побочное действие Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1,000, <1/100), редко - (≥1/10,000, <1/1,000), очень редко (<1/10,000), включая отдельные сообщения. Со стороны органов кроветворения: часто - анемия, иногда - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения. Со стороны нервной системы: часто - головная боль; иногда - головокружение, чувство тревоги, парестезии, тремор, нарушения вкусовых ощущений, пшестезия, гиперестезия, расстройства сна; редко - спутанность сознания. Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит; иногда - нечеткость зрения; очень редко - увеит, эписклерит. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда -диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту. Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель. Со стороны кожи и кожных придатков: иногда - зуд, сыпь (включая эриматозную и макулезную), повышенная потливость. Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли; иногда - мышечные судороги. Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - выраженное повышение или снижение артериального давления; редко - брадикардия. Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушения функции почек; иногда -острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия. Со стороны иммунной системы: иногда - реакции повышенной чувствительности; редко -ангионевротический отек. Местные реакции: боль, раздражение, отечность, образование инфильтрата в месте введения препарата. Нарушения лабораторных показателей: очень часто - гипофосфатемия; часто -повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда - гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия. Прочие: часто - гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, болезненное состояние, жар), лихорадка, иногда - астения, периферические отеки; боль в грудной клетке, увеличение массы тела. При лечении пациентов бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, иногда отмечались случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства). В очень редких случаях, снижение артериального давления на фоне терапии золедроновой кислотой приводило к обмороку или циркуляторному коллапсу. Передозировка При случайной передозировке препарата пациент должен находиться под постоянным наблюдением врача В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата. Взаимодействие с другими лекарственными средствами В качестве растворителей нельзя использовать растворы, содержащие кальций или любые двухвалентные катионы, в частности раствор Рингера лактата. При одновременном применении с противоопухолевыми лекарственными средствами, диуретиками, антибиотиками, анальгетиками клинически значимых взаимодействий не отмечено. Бисфосфонаты и аминогликозиды оказывают однонаправленное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови, поэтому при их одновременном назначении повышается риск развития гипокалыдаемии и гипомагниемии. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием. У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами. Особые указания Перед инфузией следует исключить наличие дегидратации у пациента. При необходимости рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. При решении вопроса о применении Резокластина ФС у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек, необходимо оценить состояние больного и сделать вывод о соотношении потенциальной пользы и возможного риска лечения. После введения препарата необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, магния, фосфора и креатинина в сыворотке крови. На фоне терапии золедроновой кислотой следует тщательно следить за функцией почек. К факторам риска возникновения нарушения функции почек относятся дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственных средств, и слишком быстрое введение препарата. Следует иметь в виду, что при назначении других бисфосфонатов пациентам с бронхиальной астмой, чувствительным к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты такие случаи пока не зарегистрированы. У онкологических больных, на фоне лечения бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, описаны случаи развития остеонекроза челюсти, в связи с чем до начала лечения необходимо предусмотреть стоматологическое обследование и в случае наличия факторов риска (анемии, коагулопатии, инфекции, плохой гигиены или заболеваний полости рта, сопутствующей химио- или лучевой терапии, лечении кортикостероидами) провести соответствующие профилактические процедуры. На фоне лечения золедроновой кислотой больным с факторами риска, по возможности, следует избегать стоматологических оперативных вмешательств. Для снижения частоты нежелательных реакций после проведения инфузии Резокластина ФС, пациентам необходимо назначить парацетамол или ибупрофен сразу после введения препарата. Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими механизмами. Форма выпуска Концентрат для приготовления раствора для инфузий 4 мг/5 мл и 5 мг/6,25 мл. По 5 мл концентрата, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, и 6,25 мл концентрата, содержащего 5 мг золедроновой кислоты, во флаконы темного стекла вместимостью 10 мл, герметично укупоренные пробками из резины и колпачками алюминиево-пластиковыми. 1 флакон с препаратом в пластиковой или картонной подложке вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. Условия хранения В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности 2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке. Условия отпуска из аптек По рецепту. Производитель и организация, принимающая претензии ФАРМСТАНДАРТ-УФАВИТА ОАО Россия