ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Декапептил р-р для п/к вв-я 0,1 мг/мл 1 мл шпр. однораз. с иглой № 7 (Ферринг ГмбХ, Германия/Ферринг Интернешнл Сентер СА., Швейцария)

Декапептил р-р для п/к вв-я 0,1 мг/мл 1 мл шпр. однораз. с иглой № 7 (Ферринг ГмбХ, Германия/Ферринг Интернешнл Сентер СА., Швейцария)

1,00 

Описание

Регистрационный номер:

П N013581/01 Торговое название: Декапептил (Decapeptyl)

Международное непатентованное название:

трипторелин

Лекарственная форма:

раствор для подкожного введения

Состав:

1 шприц с препаратом содержит: Активное вещество дозировка 0,1 мг/мл: трипторелина ацетат 105 мкг эквивалетно трипторелину (основание) 95,6 мкг дозировка 0,5 мг/мл: трипторелина ацетат 525 мкг эквивалетно трипторелину (основание) 478,1 мкг Вспомогательные вещества натрия хлорид, вода для инъекций, кислота уксусная ледяная Описание: Содержимое шприца представляет собой прозрачный, бесцветный раствор без запаха.

Фармакотерапевтическая группа:

Противоопухолевое средство — гонадотропин-рилизинг гормона аналог Код ATX L02AE04 Фармакологические свойства Фармакодинамика. Активное вещество препарата Декапептил — трипторелин — синтетический аналог гонадортропин-рилизинг гормона. Результатом замены 6-ого аминокислотного остатка в молекуле природного вещества явились: более выраженное сродство к рецепторам ГнРГ и более продолжительный, чем у природной молекулы период полураспада. Сразу после введения, трипторелин вызывает повышение уровня ФСГ (фолликулостимулирующего гормона) и ЛГ (лютеинизирующего гормона) в крови, что приводит к кратковременному повышению концентрации половых гормонов. Продолжительная стимуляция гипофиза (в случае постоянной концентрации трипторелина в крови) приводит к блокаде гонадотропной функции, результатом чего является снижение уровня половых гормонов в крови до посткастрационного или менопаузального уровня. Описанные эффекты являются обратимыми. Исследования на животных не выявили тератогенного или мутагенного действия. Фармакокинетика Фармакокинетические тесты выполнялись на пациентках с подтвержденным диагнозом эндометриоза или миомы матки, пациентах с карциномой предстательной железы и здоровых мужчинах-добровольцах. В первые часы после внутримышечного введения препарата Декапептил регистрируется максимальный уровень концентрации трипторелина в крови. Затем концентрация трипторелина заметно снижается в течение 24 часов. Метаболизм и выделение Период полураспада трипторелина в плазме — 18,7 мин, при этом для природного гонадотропин-рилизинг гормона этот показатель составляет 7,7 мин. Клиренс трипторелина (503 мл/мин) в три раза медленнее, чем у природного рилизинг гормона (1766 мл/мин) и состоит из двух компонентов — быстрого и медленного выведения. Менее 4 % трипторелина в неизмененном виде выделяется с мочой. Показания к применению У женщин: эндометриоз, миома матки, лечение бесплодия с использованием вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО и ПЭ экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбрионов в полость матки). У мужчин: симтоматическое лечение прогрессирующей гормонозависимой карциномы предстательной железы. Противопоказания Повышенная чувствительность к компонентам препарата. У мужчин: гормоно-независимая карцинома предстательной железы, предшествующая хирургическая кастрация. У женшин: беременность, период лактации, клинические проявления или риск возникновения остеопороза. Декапептил следует назначать с особой осторожностью пациенткам с поликистозными яичниками при выполнении программы вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО) особенно в случаях, когда число фолликулов, определяемых с помощью УЗИ, больше 10. С осторожностью следует назначать препарат Декапептил при выполнении программы вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО) пациенткам с поликистозными яичниками особенно в случаях, когда число фолликулов, определяемых с помощью УЗИ, больше 10, а также пациентам с клиническими проявлениями остеопороза или высоким риском его развития. Применение при беременности и лактации Препарат противопоказан к применению при беременности, на время лечения следует прекратить грудное вскармливание. Способ применения и дозы Препарат вводится подкожно. Миома матки, эндометриоз, карцинома простаты: обычно вводят 0,5 мг препарата подкожно ежедневно в течение 7 дней, затем начиная с 8 дня — 0,1 мг ежедневно 1 раз в сутки в качестве поддерживающей терапии. Место инъекции следует менять. Для продолжительного курса лечения рекомендуется использовать препарат Декапептил депо, содержащий 3,75 мг трипторелина и обладающим пролонгированным действием — 1 инъекция каждые 28 дней. Вспомогательные репродуктивные технологии: дозы зависят от используемого протокола, обычно 0,1 мг в день первого дня цикла или ранней фолликулярной фазы до момента введения хорионического гонадотропина (чХГ) (короткий протокол) или с первого дня цикла или ранней фолликулярной фазы в течение 3 дней (ультра-короткий протокол) Побочное действие Побочные эффекты обусловлены снижением уровня половых гормонов (тестостерона и эстрогенов) в крови, что может привести к появлению у мужчин и женщин таких симптомов как: лабильность настроения, депрессия, ослабление либидо, частые головные боли, нарушение сна, увеличение массы тела, «приливы», повышенная потливость; Со стороны мочеполовой системы: обструкция мочевых путей, боли во время полового акта; у женщин: сухость слизистой влагалища, маточные кровотечения; у мужчин: снижение потенции, гинекомастия, уменьшение размеров яичек. Со стороны нервной системы: парестезии, нарушения зрения. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, снижение аппетита, повышение активности «печеночных» трансаминаз, гиперхолестеринемия. Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в спине, боли в костях, вызванных метастазами, компрессии спинного мозга, мышечная слабость, миалгии, артралгии, деминерализация костей (при длительном приеме). Прочие: тромбофлебит, увеличение лимфатических узлов, отеки ног. У мужчин — уменьшение роста бороды и потеря волос на груди, ногах и руках. Местные реакции: боль в месте введения. Также могут наблюдаться реакции повышенной чувствительности (зуд, покраснение кожи, лихорадка, анафилаксия). Все описанные побочные эффекты, как правило, имеют умеренную степень выраженности и исчезают после окончания курса лечения. Передозировка Случаев передозировки препарата Декапептил не наблюдалось, при возникновении — лечить симптоматически. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Не описано. Особые указания Лечение должно выполняться под контролем уровней половых стероидных гормонов в сыворотке крови. Мужчины Транзиторное увеличение уровня тестостерона в плазме у некоторых пациентов может привести к временному ухудшению состояния (в виде обструкции мочевых путей, болей в костях, вызванных метастазами, компрессии спинного мозга, мышечной слабости, увеличением лимфатических узлов, отеков ног). В случае появления одного из симптомов пациент должен обратиться к врачу. В начальной стадии лечения возможно предусмотреть целесообразность применения антиандрогенного агента как средства подавления симптомов, вызванные повышением уровня тестостерона. Женщины У женщин в первую очередь должна быть исключена беременность. Во время терапии недопустимо применение гормональных контрацептивов, в случаях эндометриоза или миомы лечение должно быть продолжено до полного восстановления менструального цикла. Во время лечения Декапептилом запрещено принимать эстроген-содержащие препараты. Во время курса лечения обязателен ультразвуковой контроль за размерами миомы и эндометриозных узлов. Быстрое уменьшение размеров матки может привести к развитию кровотечения. Женщина должна быть предупреждена, что во время курса лечения Декапептилом менструации будут отсутствовать, о случае регулярных менструаций пациентка обязательно должна сообщить врачу. Эффект на способность управлять автомобилем и механизмами Нет. Форма выпуска Раствор для подкожного введения 0,1 мг/мл, 0,5 мг/мл. По 1 мл в одноразовый стеклянный шприц с иглой с защитным колпачком. По 7 шприцов в пластиковой ячейковой упаковке в картонной пачке инструкцией по применению. Условия хранения Хранить при Температуре 2-8 °С. Препарат, находящийся в употреблении, хранить при температуре от 15 °С до 25°С в оригинальной упаковке и защищенном от света месте не более 30 дней. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности 3 года. Не использовать после истечения срока годности. Условия отпуска из аптек По рецепту. Производитель ФЕРРИНГ ГмбХ Адрес: Витланд 11, Д-24109, Киль, Германия (FERRING GmbH, Wittland 11, D-24109 Kiel, Germany) Представительство в России: Россия, 115054, г. Москва, Космодамианская наб., д 52, стр. 4.

Эндоксан пор. д/приг. р-ра для в/в вв-я 200 мг фл. 20 мл № 1 (БАКСТЕР ОНКОЛОГИЯ ГМБХ, ГЕРМАНИЯ)

Эндоксан пор. д/приг. р-ра для в/в вв-я 200 мг фл. 20 мл № 1 (БАКСТЕР ОНКОЛОГИЯ ГМБХ, ГЕРМАНИЯ)

1,00 

Описание

Описание

Торговое название

Эндоксан

Международное непатентованное название

Циклофосфамид

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 200 мг, 500 мг или 1000 мг

Состав

активное вещество – циклофосфамида моногидрат (эквивалентно циклофосфамиду безводному) 200 мг, 500 мг или 1000 мг

Описание

Белый кристаллический порошок

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Алкилирующие препараты. Азотистого иприта производные. Циклофосфамид Код АТХ L01AA01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика Метаболизируется в основном в печени под действием микросомальной оксидазной системы, образуя активные алкилирующие метаболиты (4-ОН циклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращаются в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. Через гематоэнцефалический барьер проникает в ограниченной степени. Концентрация метаболитов достигает максимума в плазме через 2-3 часа после внутривенного введения, концентрация препарата быстро уменьшается в первые 24 ч (в крови определяется в течение 72 ч). Биодоступность – 90%. Объем распределения – 0.6 л/кг. Связь неизмененного препарата с белками плазмы крови незначительна (12-14%), но некоторые метаболиты связываются более чем на 60%. Циклофосфамид выводится из организма почками в основном в форме метаболитов- 60%, в неизмененном виде – 5-25% с мочой и с желчью. Период полувыведения составляет 7 часов для взрослых и 4 часа для детей. Фармакодинамика Антибластомное средство класса оксазафосфоринов, по химическому составу относится к азотистому иприту, оказывает также иммунодепрессивное действие. Является неактивной транспортной формой, распадающейся под действием фосфатаз с образованием активного компонента непосредственно в клетках опухоли, “атакует” нуклеофильные центры белковых молекул, нарушает синтез ДНК и РНК, включая образование поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибируя синтез белка, блокирует митотическое деление.

Показания к применению

Эндоксан представляет собой химиотерапевтическое вещество, предназначенное для применения в сочетании с прочими антибластомными веществами в химиотерапевтическом лечении следующих типов рака:
  • индукция ремиссионной и консолидационной терапии при острой лимфобластической лейкемии
  • хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) после неэффективности стандартного лечения (хлорамбуцил/преднизон)
  • Неходжкинская лимфома (также в качестве монотерапии в зависимости от гистологического типа и степени заболевания)
  • индукция ремиссии при лимфосаркоме
  • индукция ремиссии при плазмоцитоме (также в сочетании с преднизоном)
  • вспомогательная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии; паллиативное лечение прогрессирующего рака молочной железы
  • прогрессирующий рак яичников
  • мелкоклеточный рак легкого
  • саркома Юинга
  • нейробластома
  • рабдомиосаркома у детей
  • остеогенная саркома
Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при:
  • тяжелой гипопластической анемии в качестве монотерапии или в сочетании с антиагрегантным глобулином
  • острой миелоидной и острой лимфобластной лейкемии в сочетании с общим облучением или бусульфаном
  • хронической миелоидной лейкемии в сочетании с общим облучением или бусульфаном
  •  Примечания касательно нормализации физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга:Показание для трансплантации костного мозга и, следовательно, для предшествующей терапевтического обусловливания с применением Эндоксана зависит от комплексной констелляции факторов и должно определяться на индивидуальной основе. Достаточные факторы включают в себя степень заболевания, прогноз (группа риска), характер и успех предыдущего лечения исходного заболевания, возраст пациентов и общее состояние, а также наличие подходящего донора костного мозга. В качестве иммуносупрессивного средства Эндоксан применяется при:
    • «аутоиммунных заболеваниях» с опасным прогрессированием, таким как тяжелые, прогрессирующие формы волчаночного нефрита и синдром Вегенера. Лечение волчаночного нефрита и синдрома Вегенера с помощью Эндоксана должно проводиться только врачами, имеющими специальный опыт лечения таких заболеваний Эндоксаном
    • для подавления реакции отторжения трансплантата.

    Способ применения и дозы

    Эндоксан применяется внутривенно в качестве болюсной инъекции или короткой инфузии. Внутривенное применение предпочтительно выполнять в качестве инфузии. Вводить препарат в утреннее время. Требуется индивидуальное дозирование. Доза и продолжительность лечения, а также интервалы лечения основываются на соответствующем терапевтическом показании и режиме комбинированного лечения, зависят от общего состояния здоровья пациента и функций органов, а также лабораторных показателей (количество клеток крови, в частности). Эндоксан входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе конкретного пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Для детей и взрослых применяются следующие рекомендации по дозированию: Индукция ремиссионной и консолидационной терапии при острой лимфобластической лейкемии (ОЛЛ): Эндоксан применяется у детей и взрослых в зависимости от групп риска с учетом различных комплексов полихимиотерапии. Типичная доза для индукции ремиссионной и консолидационной терапии у взрослых – 650 мг/м2 Эндоксана внутривенно (в/в) на площадь поверхности тела (ППТ), например в сочетании с цитарабином и меркаптопурином (протокол немецкого комплексного исследования по ОЛЛ терапии у взрослых 1978-1983 гг.). Хронический лимфоцитарный лейкоз: 600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 6-й день в сочетании с винкристином и преднизоном или 400 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-5 дни также в сочетании с винкристином и преднизоном. Повторять каждые 3 недели. Лимфосаркома: 650 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й и 8-й дни в сочетании с винкристином, прокарбазином и преднизоном («СОРР протокол»).
    Неходжкинская лимфома: Эндоксан может применяться при неходжскинской лимфоме (НХЛ) в зависимости от гистологического типа и степени заболевания в качестве монотерапии или в сочетании с прочими антибластомными лекарственными препаратами. Следующее является стандартными терапиями для НХЛ низких и промежуточных/высоких степеней развития злокачественных опухолей: НХЛ низкой степени развития злокачественной опухоли: 600-900 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в качестве монотерапии или в сочетании с кортикостероидами; повторять каждые 3-4 недели. НХЛ промежуточной или высокой степени развития злокачественной опухоли: 750 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с доксорубицином, винкристином и преднизоном («CHOP протокол»); повторять каждые 3-4 недели. Плазмацитома: 1000 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с преднизоном; повторять каждые 3 недели. Так называемый «VBMCP протокол», как указано ниже, представляет собой пример полихимиотерапии, которая доказала эффективность в лечении плазмоцитомы: 400 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с мелфаланом, кармустином, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недель. Рак молочной железы: Эндоксан применяется в сочетании с прочими антибластомными средствами при вспомогательном и паллиативном лечении рака молочной железы. Следующее является примером терапевтических протоколов, которые подтвердили свою эффективность: «CMF протокол»: 600 мг/м2 ППТ Эндоксана а в/в на 1-й и 8-й дни в сочетании с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели. «CАF протокол»: 500 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели. Прогрессирующий рак яичников: 750 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с цисплатином; повторять каждые 3 недели. 500-600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с карбоплатином; повторять каждые 4 недели. Мелкоклеточный рак легкого: Эндоксан применяется в сочетании с прочими антибластомными препаратами. Так называемый «CAV протокол», как указано ниже, является примером эффективной полихимиотерапии: 1000 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недели. Саркома Юинга «VACA протокол» Межгруппового исследования, как указано ниже, является примером полихимиотерапии, которая доказала эффективность лечения саркомы Юинга: 500 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в один раз в неделю в сочетании с винкристином доксорубицином и актиномицином D. Остеогенная саркома: Эндоксан применяется для неоадъювантной (дооперационной) и вспомогательной (послеоперационной) терапии с учетом комплексной полихимиотерапии. Следующий протокол Многоинституционального исследования остеогенной саркомы (МИИОС) является примером вспомогательной терапии: 600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в ежедневно на 2-й день на 2, 13, 26, 39 и 42 неделю терапии в сочетании с блеомецином, актиномицином D, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом.
    Нейробластома: В зависимости от степени заболевания и возраста пациента, Эндоксан применяется при различных химиотерапевтических протоколах. «OPEC протокол», как указано ниже, является примером комбинированного лечения прогрессирующей нейробластомы: 600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на1-й день в сочетании с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели. Рабдомиосаркома у детей: Эндоксан применяется при различных комплексных полихимиотерапевтических протоколах в зависимости от степени заболевания и гистологического типа. Типичная дозировка для пациентов с III степенью (послеоперационная макроскопическая резидуальная опухоль) и IV степенью (отдаленные метастазы) – 10 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела 3 дня подряд, повторять несколько раз в сочетании с винкристином и актиномицином D («VAC протокол» межгруппового исследования-II рабдомиосаркомы). Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при острой миелоидной и острой лимфобластной лейкемии: 60 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 2 дня подряд в сочетании с общим облучением или бусульфаном. Выбор подходящего средства для комбинированной терапии с Эндоксаном требует специальных знаний, так как в некоторых случаях результаты лечения могут значительно различаться при использовании различных комбинаций препаратов в зависимости от основного заболевания и его стадии.Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при хронической миелоидной лейкемии: 60 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 2 дня подряд в сочетании с общим облучением или бусульфаном. При хронической миелоидной лейкемии возможны обе схемы комбинации Эндоксана, приводящие к одинаковым терапевтическим результатам. Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при тяжелой гипопластической анемии: Следующие инструкции по дозированию применяются для нормализации физического состояния без общего облучения, которое обычно не проводится при тяжелой гипопластической анемии: 50 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 4 дня подряд в качестве монотерапии или в сочетании с антитимоцитарным глобулином. При наличии анемии Фанкони, ежедневную дозу необходимо снизить с 50 до 35 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 4 дня подряд. Тяжелые, прогрессирующие формы волчаночного нефрита и синдрома Вегенера Дозирование для внутривенного введения – первично 500-1000 мг/м2 ППТ внутривенно. Пациенты с печёночной недостаточностью Тяжелая печеночная недостаточность может быть связана со сниженной активацией циклофосфамида. Это может изменить эффективность лечения Эндоксаном. Также это следует учитывать при выборе дозы и интерпретации реакции на выбранную дозу. При наличии печеночной недостаточности обычно рекомендуется снизить дозу на 25% для уровней сывороточного билирубина от 3.1 до 5 мг/100 мл.
    Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с почечной недостаточностью, в особенности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, сниженная почечная экскреция может привести к повышенным уровням плазмы Эндоксана и метаболитов. Это может привести к повышенной токсичности и должно учитываться при определении дозировки у таких пациентов. При наличии почечной недостаточности обычно рекомендуется снизить дозу на 50% для скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл в минуту. Эндоксан и его метаболиты поддаются диализу, хотя могут возникнуть различия в клиренсе в зависимости от используемой системы диализа. У пациентов, которым необходим диализ , необходимо соблюдать постоянный интервал времени между введением Эндоксана и проведением диализа. Рекомендации по снижению дозы при наличии миелосупрессии
    Количество лейкоцитов [µл] Количество тромбоцитов [µл]
    > 4000 > 100000 100% от предлагаемой дозы
    4000-2500 100000 до 50000 50% от предлагаемой дозы
    < 2500 < 50000 Отсрочка до нормализации или отдельного решения
    Гериатрическая популяция Пациентам пожилого возраста Эндоксан следует назначать с особой осторожностью в связи с более высокой в данной популяции частотой снижения печеночной, почечной, сердечной функции и прочих функций органов, а также сопутствующих заболеваний или прочей медикаментозной терапии у данной популяции. Необходим повышенный контроль токсичности. Может потребоваться регулировка доз. Продолжительность инфузии должна также соответствовать объему и типу вводимой жидкости-носителя. Продолжительность инфузии может составлять от 30 минут до 2 часов. Для парентерального введения путем прямой болюсной инъекции, Эндоксан следует восстановить с помощью 0.9% раствора хлорида натрия. Эндоксан, восстановленный в воде, является гипотоническим и не должен вводиться. Для введения в качестве инфузии, следует восстановить Эндоксан с помощью стерилизованной воды или 0.9% раствора натрия хлорида. Добавить к рекомендуемому раствору для инфузии. Перед применением, насколько позволяет раствор и контейнер, проверить медицинский препарат на наличие видимых твердых частиц и изменение цвета. Перед внутривенным введением, порошок необходимо полностью растворить. Примечания по подготовке и обработке раствора Подготовить 2% изотонический раствор. Добавить соответствующее количество 0.9% раствора натрия хлорида в сухое вещество (10 мл в Эндоксан 200 мг, 25 мл в Эндоксан 500 мг и 50 мл в Эндоксан 1 г). Эндоксан легко растворяется во время энергичного встряхивания флакона после введения растворителя. Оставить раствор настаиваться в течение нескольких минут, при необходимости. Для внутривенной короткой инфузии, добавить, например, раствор Рингера, 0.9% раствор натрия хлорида или раствора глюкозы в раствор Эндоксана для получения объема 500 мл.

    Побочные действия

    Следующие побочные реакции на препарат приведены на основе данных постмаркетинговых исследований. Они представлены в виде таблицы по классификации системно-органных классов MedDRA и по частоте.
    Частота побочных действий основана на следующих категориях:
    Очень часто:  (≥ 1/10) Часто:  (≥ 1/100 до < 1/10)
    Нечасто:  (≥ 1/1000 до < 1/100) Редко:  (≥ 1/10000 до < 1/1,000)
    Очень редко:  (< 1/10000)
    Неизвестно:  Неизвестно (Частоту невозможно оценить на основе доступных данных)
    Побочные реакции на препарат
    Системно-органный класс Побочный эффект Частота
    Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекции  Пневмония Сепсис Септический шок Часто  Нечасто Нечасто Очень редко
    Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования, включая кисты и полипы Вторичные опухоли  Острый лейкоз Миелодиспластический синдром Рак мочевого пузыря Рак мочеточника Синдром лизиса опухоли Лимфомы Прогрессирование основной опухоли Саркомы Карцинома почек Переходный рак почечной лоханки Рак щитовидной железы Канцерогенность для потомства Редко  Редко Редко Редко Редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Заболевания крови и лимфатической системы Миелосуппрессия  Лейкопения Нейтропения Тромбоцитопения Агранулоцитоз Анемия Панцитопения Снижение гемоглобина Фебрильная нейтропения Нейтропеническая лихорадка ДВС синдром Гемолитический уремический синдром Гранулоцитопения Лимфопения Очень часто  Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Часто Часто Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно
    Заболевания иммунной системы Подавление иммунитета  Реакция гиперчувствительности Анафилактический шок Анафилактическая/Анафилактоидная реакция Очень часто  Нечасто Очень редко Очень редко
    Эндокринные нарушения СНСАГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона)  Водная интоксикация Очень редко      Неизвестно
    Заболевания обмена веществ и питания Анорексия  Обезвоживание Гипонатриемия Задержка жидкостей Изменение (увеличение или снижение) уровня сахара в крови Часто  Редко Очень редко Очень редко Неизвестно
    Психиатрические расстройства Спутанность сознания Очень редко
    Нарушения нервной системы Периферическая нейропатия  Полинейропатия Невралгия Головокружение Судороги Энцефалопатия Парестезия Изменения чувства вкуса Нейротоксичность Извращение вкусовых ощущений Подавление вкусовых ощущений Гепатоэнцефалопатия Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии Миелопатия Снижение чувствительности Тремор Паросмия Нечасто  Нечасто Нечасто Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Нарушение зрения Размытое зрение  Нарушение зрения Конъюнктивит Отек глаз Увеличение слезоотделения Редко  Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно
    Нарушения органов слуха и равновесия Глухота  Воспаление среднего уха Нечасто  Неизвестно
    Заболевания сердца Кардиомиопатия  Миокардит Сердечная недостаточность (в том числе со смертельным исходом) Тахикардия
    Аритмия Желудочковая аритмия (в том числе желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков) Суправентрикулярная аритмия Мерцательная аритмия Остановка сердца Инфаркт миокарда Перикардит Кардиогенный шок Перикардит / тампонада сердца Миокардиальное кровотечение Сердечная недостаточность левых отделов Брадикардия Нарушения сердечного ритма Удлинение интервала QT на ЭКГ Снижение фракции выброса
    Нечасто  Нечасто Нечасто Нечасто Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Сосудистые нарушения Ощущение тепла  Низкое кровяное давление Тромбоэмболия Гипертония Гипотония Легочная эмболия Тромбофлебит Васкулит Ишемия периферийных сосудов Нечасто  Нечасто Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Нарушения дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Пневмонит  Острый респираторный синдром Хронический интерстициальный легочный фиброз Отек легких Легочная гипертония Бронхоспазм Одышка Гипоксия Кашель Неустановленные нарушения функции легких Заложенность носа Неприятные ощущения в носу Боль в носоглотке Ринорея Чихание Окклюзионное поражение лёгочных вен Облитерирующий бронхиолит Пневмония Аллергический альвеолит Плевральной выпот Редко  Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Нарушения ЖКТ Стоматит  Диарея Рвота Запор Тошнота Геморрагический энтероколит Острый панкреатит Асцит Изъязвление слизистой Желудочно-кишечные кровотечения Боль в животе Околоушной железы воспаление Колит Энтерит Аппендицит Часто  Часто Часто Часто Часто Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Болезни печени и желчевыводящих путей 
    Печеночная недостаточность  Первичный тромбоз печеночных вен Увеличение билирубина в крови Увеличение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы) Активация вирусного гепатита Гепатомегалия Желтуха Гепатит Холестатический гепатит Цитолитический гепатит Холестаз Печеночная энцефалопатия Гепатотоксичность с печеночной недостаточностью Часто  Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Болезни кожи и кожных покровов Алопеция  Экзантема Дерматит Изменение цвета ладоней, ногтей и ступней ног Синдром Стивенса-Джонсона Токсический эпидермальный некролиз Эритема Радиационное поражение кожи Радиационный ожог Зуд (в том числе воспалительный зуд) Покраснение кожи Токсичная сыпь Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Крапивница Образование пузырей Покраснение кожи Отек лица Гипергидроз
    Очень часто  Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Нарушения костной, скелетной и соединительных тканей Рабдомиолиз  Склеродерма Мышечные судороги Миалгия Артралгия Неизвестно  Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Нарушения мочевыделительной системы и почек Цистит  Микрогематурия Геморрагический цистит (в том числе со смертельным исходом) Макрогематурия Субуротелиальное кровотечение Отек стенки мочевого пузыря Интерстициальное воспаление с фиброзом и склерозом мочевого пузыря Почечная недостаточность Увеличение креатинина в крови Тубулярный некроз Тубулярное расстройство Токсическая нефропатия Геморрагический уретрит Язвенный цистит Контрактура мочевого пузыря Нефрогенный несахарный диабет Атипичные клетки эпителия мочевого пузыря Увеличение мочевины в крови Очень часто  Очень часто Часто Часто Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Беременность, послеродовые и перинатальные состояния Преждевременные роды Неизвестно
    Болезни половых органов и молочной железы Нарушение сперматогенеза  Нарушение овуляции Аменорея Азооспермия Олигоспермия Бесплодие Угасание функции яичников Дискомфорт при овуляции Олигоменорея Атрофия яичников Снижение уровня эстрогена в крови Повышение тестостерона в крови Часто  Нечасто Редко Редко Редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Врождённые, семейные и наследственные нарушения Внутриутробная гибель плода  Эмбриональные пороки развития Отставание в росте плода Токсичность для плода (включая миелосуппрессию и гастроэнтерит) Неизвестно  Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Общие расстройства и нарушения в месте введения Лихорадка  Озноб Астения Усталость Дискомфорт Воспаление слизистой Боль в груди Головная боль Боль Полиорганная недостаточность Флебит Реакции в месте инъекции / инфузии (тромбоз, некроз, воспаление, боль, отек, покраснение кожи) Отек Гриппоподобные заболевания Общая физическая нестабильность Нарушение заживления ран Очень часто 
    Часто
    Часто Часто Часто Часто Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Обследования Гиперурикемия из-за синдрома распада опухоли  Повышенный уровень лактатдегидрогеназы крови Повышенный C-реактивный белок Очень редко  Неизвестно Неизвестно

    Противопоказания

    • повышенная чувствительность к циклофосфамиду, его метаболитам или любым вспомогательным веществам препарата
    • тяжелая недостаточность функции костного мозга (миелосупрессия, в частности, у пациентов, предварительно получавших лечение антибластомными средствами и/или лучевой терапией)
    • цистит
    • обструкция мочевых путей
    • флоридные инфекции
    Общие противопоказания для проведения аллогенной трансплантации костного мозга, такие как верхний возрастной предел – 50-60 лет, заражение костного мозга метастазами злокачественных (эпителиальных) опухолей и отсутствие идентичности НХЛ с предполагаемым донором при хронической миелоидной лейкемии, должны тщательно уточняться перед началом терапевтического обусловливания с применением Эндоксана.

    Лекарственные взаимодействия

    Планируемое одновременное или последовательное применение других препаратов или методов лечения, которые могут увеличить вероятность или серьезность токсичных побочных эффектов (посредством влияния на фармакодинамику или фармакокинетику) требует внимательного индивидуального подбора препаратов по ожидаемым рискам и положительным воздействиям. Больные, получающие такое комбинированное лечение, должны находиться под особо тщательным наблюдением, чтобы своевременно обнаруживать побочные эффекты и проводить лечение. Больных, получающих лечение Эндоксаном и препаратами, снижающими его активность, необходимо наблюдать на предмет возможного снижения эффективности терапии и необходимости корректировки дозы. В общем, необходимо осуществлять наблюдение за больными на предмет увеличения или уменьшения эффективности терапии, увеличения частоты и серьезности побочных реакций взаимодействующего вещества. Может потребоваться корректировка дозы. Взаимодействие с отрицательными последствиями на фармакокинетические свойства Эндоксана и его метаболитов. Снижение активации Эндоксана может снизить эффективность терапии Эндоксаном. Препараты, снижающие активацию Эндоксана и, следовательно, эффективность терапии Эндоксаном: апрепитант, бупропион, бусульфан (есть сообщения, что кроме снижения активации Эндоксана у больных, получающих высокодозную терапию Эндоксаном менее чем через 24 часа после приема бусульфана в высокой дозировке, снижен клиренс Эндоксана и повышен период его полураспада), хлорамфеникол, ципрофлоксацин (есть сообщения, что кроме снижения активации циклофосфамида (применялся для подготовки к пересадке костного мозга) происходили вспышки сопутствующих заболеваний при применении ципрофлоксацина до лечения Эндоксаном), флуконазол, итраконазол, прасугрель, сульфонамид, тиотепа (сообщается о значительном снижении биоактивации Эндоксана тиотепой при высокодозовой концентрации химиотерапии и введении тиотепы за один час до введения Эндоксана). В сочетании со следующими препаратами, могут наблюдаться повышенные концентрации цитотоксичных метаболитов, что приводит к повышению частоты и серьезности побочных эффектов: аллопуринол, хлорагидрат, циметидин, дисульфирам, глицеральдегид, индукторы микросомальных энзимов печени человека (например, энзимы цитохрома P450) могут увеличить концентрацию цитотоксичных метаболитов: необходимо оценить способности усиления активности микросомальных энзимов печени человека в случае с предыдущем или одновременном лечении препаратами, которые, как известно, индуцируют повышенную активность таких энзимов, например, рифампин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, трава зверобоя и кортикостероиды, ингибиторы протеазы: сочетанное применение ингибиторов протеазы может увеличить концентрацию метаболитов циклофосфамида. Было показано, что применение химиотерапии на основе ингибиторов протеазы ассоциируется с повышенным риском инфекционных заболеваний и нейтропении у больных, получающих Эндоксан, доксорубицин и этопозид, в сравнении с больными, получающими терапию на основе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Ондансетрон. Имеются сообщения о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и Эндоксаном в высоких дозах, что приводит к снижению средней концентрации Эндоксана в моче. Взаимодействие фармакодинамики и взаимодействия неизвестной природы, отрицательно влияющие на применение Эндоксана. Совместное или последовательное применение Эндоксана и других веществ с таким же действием может вызвать комбинированную (повышенную) токсичность. – Повышение токсичности для крови и (или) подавление иммунитета может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: ингибиторы АПФ: ингибиторы АПФ могут вызвать лейкопению, натализумаб, паклитаксел (есть сообщения об увеличении печеночной токсичности при применении Эндоксана после инфузионного введения паклитаксела), тиазидные диуретики, зидовудин. – Повышение кардиотоксичности может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: антрациклинами, цитарабином, пентостатином, при лучевой терапии в области сердца, трастузумабом. – Повышение легочной токсичности может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: амиодароном, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ) – имеются данные по увеличению риска легочной токсичности у больных, получающих цитотоксичную химиотерапию циклофосфамидом и Г-КСФ или ГМ-КСФ. – Повышение токсичности для почек может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: амфотерицином B, индометацином: острое отравление водой было отмечено при сочетанном лечении индометацином. Увеличение токсичности для других органов при совместном применении с азатиоприном: увеличение риска гепатотоксичности (некроз печени), бусульфаном: увеличение частоты первичного тромбоза печеночных вен и воспалений слизистой оболочки полости рта, ингибиторами протеазы: увеличение частоты воспалений слизистой оболочки полости рта, аллопуринолом и гидрохлоротиазидом: увеличение миелосуппрессивного эффекта. У некоторых больных алкоголь может также усилить тошноту и рвоту, вызванных Эндоксаном. У больных с синдромом Вегенера при добавлении этанерцепта к стандартному лечению Эндоксаном отмечалось увеличение частоты внекожных твердых опухолей. У одного больного, получавшего Эндоксан и метронидазол, была отмечена острая энцефалопатия. Причинно-следственные связи неясны. Одновременное применение тамоксифена и Эндоксана может увеличить риск осложнений в виде тромбоэмболии. Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и (или) действие других препаратов: – бупропион: Метаболизм Эндоксана посредством CYP2B6 может ингибировать метаболизм бупропиона. Активация бупропиона может снизиться, что снизит эффективность лечения,
    – кумарин – у больных, получающих варфарин и Эндоксан, отмечались как увеличение (увеличение риска кровотечений) и снижение (снижение антикоагуляции) эффективности варфарина, циклоспорины – у больных, получающих комбинацию из Эндоксана и циклоспорина, концентрация циклоспорина в сыворотке была ниже его концентрации у больных, принимающих только циклоспорин. Это взаимодействие может привести к увеличению риска атаки трансплант-против-хозяина. – деполяризующие мышечные релаксанты – Эндоксан вызывает выраженное и длительное ингибирование действия холинэстеразы, что может продлить блокировку передачи между нейронами и мышцами, создаваемую сукцинилхолином. При одновременном применении деполяризующих мышечных релаксантов (например, сукцинилхолина) может возникнуть длительная остановка дыхания. Если больной получал Эндоксан за 10 дней до плановой общей анестезии, необходимо предупредить анестезиолога. – дигоксин, бета-ацетилдигоксин – цитотоксичная терапия нарушает абсорбцию кишечником дигоксина и бета-ацетилдигоксина в таблетках, что приводит к снижению лечебного эффекта дигоксина и бета-ацетилдигоксина. – вакцины, можно ожидать, что иммуноподавляющее воздействие циклофосфамидов снизит ответ на вакцинацию. Применение живых вакцин может привести к возникновению инфекции, связанной с вакциной. – сульфомочевина, сахароснижающее действие сульфомочевины на сахар крови может быть увеличено при одновременном применении. – верапамил, цитотоксичная терапия нарушает абсорбцию кишечником верапрамила, принимаемого перорально, что может снизить лечебный эффект верапрамила.

    Особые указания

    Факторы риска токсичности Эндоксана и их отдаленные последствия, описанные здесь и в других разделах, могут представлять собой противопоказания, если Эндоксан не применяется для лечения состояния, угрожающего жизни. В таких ситуациях необходима индивидуальная оценка риска по сравнению с ожидаемым преимуществом. Применение Эндоксана возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Следует строго соблюдать режим дозирования, в т.ч. в определенное время суток (особенно при комбинированной терапии) и не удваивать последующую дозу, если предыдущая пропущена. При использовании в сочетании с прочими цитотоксическими препаратами со схожими уровнями токсичности, может потребоваться снижение дозы или продление перерывов в применении препаратов. Применение веществ, стимулирующих кроветворение (факторы, стимулирующие колониеобразование и вещества, стимулирующие образование эритроцитов), может рассматриваться в качестве снижения риска осложнений, направленных на подавление функции костного мозга и/или облегчение применения требуемых доз. Необходимо до начала проведения терапии исключить и/или скорректировать любую обтурацию мочевых путей, воспаление мочевого пузыря, инфекции, а также электролитный дисбаланс. Во время или незамедлительно после применения Эндоксана, пациентам следует пройти инфузию с достаточным количеством жидкости для индуцирования диуреза и таким образом снижения риска токсичности мочевых путей. Таким образом, данный препарат следует принимать утром.
    Пациенты не должны употреблять грейпфруты или пить грейпфрутовый сок во время лечения, так как это может снизить эффективность циклофосфамида. Необходимо регулярно проверять и контролировать количество клеток крови и мочевой осадок во время лечения Эндоксаном. Важно убедиться, что противорвотные средства принимаются своевременно, и соблюдается гигиена полости рта. Для снижения риска побочных реакций, которые появляются во время применения препарата (например, отек лица, головная боль, заложенность носа, жжение кожи головы), Эндоксан следует вводить очень медленно. Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции. Лечение Эндоксаном может вызвать миелосупрессию и значительное угнетение иммунной реакции. Миелосупрессия, вызванная Эндоксаном, может вызвать лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению (связанную с более высоким риском кровотечения) и анемию. Острая иммуносупрессия приводит к серьезным, иногда смертельным инфекциям. Также отмечались сепсис и септический шок. Инфекции, отмеченные с применением Эндоксана, включают в себя пневмонию, а также прочие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции. Скрытые инфекции могут возобновляться. Возобновление было отмечено в отношении различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций, которые должны лечиться соответственно. Противомикробная профилактика может назначаться в некоторых случаях нейтропении по усмотрению лечащего врача. В случае нейтропенической лихорадки, назначаются антибиотики и/или противогрибковые препараты. В основном количество периферических клеток крови и тромбоцитов может снижаться намного быстрее, а время на восстановление может увеличиваться вместе с увеличивающимися дозами Эндоксана. Низшие уровни снижения лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов обычно достигаются на 1 и 2 недели лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, а концентрации периферических клеток крови нормализуются, как правило, приблизительно через 20 дней. Острую миелосупрессию следует ожидать, в частности, у пациентов, прошедших предварительное лечение и/или получающих сопутствующую химиотерапию и/или лучевую терапию. Тщательный гематологический контроль требуется для всех пациентов во время лечения: – необходимо получить лейкоцитарные формулы до введения каждой дозы и систематически во время лечения (в интервалах от 5 до 7 дней после начала лечения и каждые 2 дня в случае, если количества опустятся ниже 3000 клеток/мл (клетки/мм3)). Для длительного лечения, контроль через каждые приблизительно 14 дней будет достаточен. – необходимо получить количество тромбоцитов и значение гемоглобина до введения каждой дозы и с соответствующими интервалами после дозирования. Мочевые пути и почечная токсичность. Геморрагический цистит, пиелит, уретрит и гематурия отмечались во время терапии Эндоксаном. Может развиться некроз/образование язв мочевого пузыря, фиброз/контрактурные и второстепенные злокачественные новообразования. Токсичность мочи может потребовать прерывание лечения. Может потребоваться цистэктомия из-за фиброза, кровотечения или вторичного злокачественного новообразования. Отмечались случаи токсичности мочи со смертельными исходами. Токсичность мочи может возникнуть при краткосрочном и долгосрочном применении Эндоксана. Отмечался геморрагический цистит после одноразовых доз Эндоксана. Прошедшее или сопутствующее излучение, либо лечение бусульфаном может увеличить риск геморрагического цистита, вызванного Эндоксаном. Цистит является, главным образом, асептическим. Может последовать вторичная бактериальная колонизация. Перед началом лечения необходимо исключить или скорректировать любую обструкцию мочевых путей. Необходимо регулярно проверять мочевой осадок на наличие эритроцитов и прочих признаков уро/нефротоксичности. Правильное лечение с применением лекарственного препарата месна и/или резкой гидрации для ускорения диуреза может заметно снизить частоту и тяжесть реакций токсичности мочевого пузыря. Важно убедиться, что пациенты опорожняют мочевой пузырь через равные промежутки времени. Гематурия обычно устраняется в течение нескольких дней после прекращения лечения Эндоксаном, однако она может сохраниться. В случае развития цистита с микро- или макрогематурией во время лечения, необходимо прекратить лечение до нормализации состояния. Эндоксан также был связан с нефротоксичностью, включая тубулярный некроз. Гипонатриемия, связанная с повышенным общим количеством воды в организме, острой водной интоксикацией, а также симптоматической схожестью СНСАГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона), отмечалась совместно с применением Эндоксана. Отмечались смертельные исходы. Кардиотоксичность: применение у пациентов с заболеванием сердца. Миокардит и миоперикардит, которые могут сопровождаться перикардиальным выпотом и тампонадой сердца, отмечались при лечении с применением Эндоксана и приводили к тяжелой, иногда смертельной ишемической болезни сердца. Патологогистологическое исследование первоначально показало геморрагический миокардит. Гемоперикард образовался вторым до геморрагического миокардита и некроза миокарда. Острая кардиотоксичность отмечалась при разовой дозе менее 20 мг/кг Эндоксана. Следующее воздействие на режимы лечения, включающие Эндоксан, наджелудочковые аритмии (включая фибрилляцию предсердий и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (включая тяжелую QT пролонгацию, связанную с желудочковой тахиаритмией), отмечались у пациентов с и без прочих признаков кардиотоксичности. Риск кардиотоксичности Эндоксана может повышаться, к примеру, высокими дозами Эндоксана у пациентов пожилого возраста и у пациентов с предварительной лучевой терапией кардиальной области и/или с предварительным или сопутствующим лечением прочими кардиотоксичными веществами. Особая осторожность необходима пациентам с факторами риска кардиотоксичности и пациентам с доклинической стадией болезни сердца. Лёгочная токсичность. Пневмонит и легочный фиброз отмечались во время и после лечения Эндоксаном. Также отмечался первичный тромбоз легочных вен и прочие формы легочной токсичности. Отмечалась легочная токсичность, приводящая к нарушению дыхания. Хотя случаи легочной токсичности, связанной с Эндоксаном, редки, прогноз у таких больных неблагоприятен. Позднее начало пневмонии (более полугода с момента начала терапии), очевидно, связано с особенно высокой смертностью. Пневмония может начаться даже годы спустя лечения Эндоксаном. Имеются сообщения об острой легочной токсичности после одной дозы Эндоксана. Вторичные злокачественные опухоли. Как и с другими цитотоксинами, в отдаленный период после терапии Эндоксаном есть риск развития вторичных опухолей и их предшественников. Существует повышенный риск развития рака мочевого тракта и миелодисплазий, которые в некоторых случаях развиваются до острой лейкемии. Также после использования Эндоксана или комплексной терапии, включающей Эндоксан, отмечались случаи следующих опухолей: лимфомы, рак щитовидной железы, саркомы. В некоторых случаях вторичные опухоли развиваются несколько лет спустя прекращения терапии Эндоксаном. Также отмечались случаи развития опухолей у плода при введении препарата матери. Риск развития рака мочевого пузыря может быть значительно снижен посредством профилактики геморрагического цистита. Первичный тромбоз печеночных вен. У больных, получающих Эндоксан, отмечались случаи первичного тромбоза печеночных вен (болезнь Киари). Циторедуктивная терапия при подготовке к трансплантации костного мозга, состоящая из Эндоксана в сочетании с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, является основным фактором риска развития болезни Киари. После циторедуктивной терапии клинические симптомы развиваются обычно в течение 1-2 недель после пересадки и, как правило, включают в себя: внезапный набор массы тела, болезненную гепатомегалию, асцит и желтуху или гипербилирубинемию. В то же время, такое состояние медленно развивается и у больных, получающих длительную низкодозовую иммуноподавлющую терапию Эндоксаном. В число осложнений болезни Киари входят гепатонефрит и полиорганная недостаточность. Имеются сообщения о болезни Киари, вызванной приемом Эндоксана, со смертельным исходом. К факторам, связанным с повышенным риском развития болезни Киари в связи с высокодозовой терапией Эндоксаном, относятся: – уже существующие нарушения функции печени; – предыдущее лечение радиацией органов брюшной полости и – низкая эффективность. Генная токсичность. Эндоксан обладает мутагенными свойствами для соматических и половых клеток, как у мужчин, так и у женщин. Таким образом, женщины не должны беременеть, а мужчины не должны зачинать ребенка в течение всего лечения Эндоксаном. Кроме того, мужчины ни при каких обстоятельствах не должны зачинать ребенка в течение первых шести месяцев после окончания терапии Эндоксаном. Данные исследований на животных показали, что воздействие Эндоксана да на ооциты во время развития фолликулов может привести к понижению процента успешных имплантаций эмбрионов и жизнеспособных эмбрионов и к увеличению риска развития отклонений у плода. Этот риск необходимо принимать во внимание при планировании беременности и искусственного оплодотворения после окончания лечения Эндоксаном. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может быть более 12 месяцев. Мужчины и женщины, ведущие половую жизнь, должны в это время использовать эффективный метод контрацепции. Воздействие на фертильность. Эндоксан влияет на оогенез и сперматогенез. Он может вызывать стерильность у обоих полов. Развитие стерильности, очевидно, зависит от дозы Эндоксана, продолжительности лечения и состояния функции гонад на момент начала лечения. Стерильность, вызванная приемом Эндоксана, у некоторых больных может быть необратимой. Больные женского пола. Преходящая или постоянная аменорея, которая связана с уменьшением секреции эстрогена и увеличением секреции гонадотропина, развивается у значительной части женщин, получающих лечение Эндоксаном. В частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной. Также отмечались случаи олигоменореи, связанной с лечением Эндоксаном. У девочек, которые прошли курс лечения Эндоксаном во время препубертата, вторичные половые признаки развиваются нормально, а также месячные проходят нормально. Девочки, которые прошли курс лечения Эндоксаном во время препубертата, в последующем нормально беременели. У девочек, которые прошли курс лечения Эндоксаном и которые сохранили функции яичников после лечения, риск развития преждевременной менопаузы (прекращение месячных до 40-летнего возраста) повышен. Больные мужского пола. Мужчинам, которым предстоит лечение Эндоксаном м, рекомендуется законсервировать сперму до начала терапии. У мужчин, которые прошли лечение Эндоксаном, может развиться олигоспермия или азооспермия, которая, как правило, связана с увеличением выработки гонадотропина и нормальным уровнем тестостерона. У таких больных потенция и либидо не нарушаются. У мальчиков, которые прошли курс лечения Эндоксаном во время препубертата, вторичные половые признаки развиваются нормально, но может развиться олигоспермия или азооспермия. Может произойти атрофия гонад различной степени выраженности. Азооспермия, вызванная приемом Эндоксана, обратима у некоторых больных, хотя она может обратиться лишь спустя несколько лет после окончания терапии. Мужчины, у которых Эндоксан вызвал временную стерильность, в последующем могли иметь детей.
    Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность к другим алкилирующим препаратам. В отношении Эндоксана отмечались анафилактические реакции, включая реакции со смертельным исходом. Также отмечалась возможная перекрестная чувствительность к другим алкилирующим препаратам. Нарушение заживления ран. Эндоксан может влиять на заживление ран. Выпадение волос. Отмечалось выпадение волос, которое может усилиться при увеличении дозы. Выпадение волос может перерасти в облысение. Можно ожидать, что волосы отрастут снова после завершения лечения препаратом или даже в процессе лечения, но могут быть другими по цвету или по текстуре. Тошнота и рвота. Прием Эндоксана может вызывать тошноту и рвоту. Необходимо применять существующие руководства по применению противорвотных препаратов для предотвращения и снижения тошноты и рвоты. Прием алкоголя может увеличить тошноту и рвоту, вызванную Эндоксаном. Стоматиты. Прием Эндоксана может вызывать стоматит (воспаление слизистой оболочки рта). Необходимо применять существующие руководства по мерам для предотвращения и снижения стоматита. Околовенозная инъекция. Цитотоксическое действия Эндоксана происходит только после его активации, которая, в основном происходит в печени. Таким образом, риск повреждения тканей вследствие случайной околовенозной инъекции низок. Если больному была случайно произведена околовенозная инъекция Эндоксана, инъекцию необходимо немедленно прекратить, и собрать иглой раствор Эндоксана, находящийся не в вене. В случае необходимости могут потребоваться другие меры. Применение у больных с адреноэктомией. Больным с надпочечниковой недостаточностью может потребоваться увеличение дозы кортикоидно-заместительной терапии при стрессе из-за токсичности Эндоксана или другого цитотоксичного препарата. У больных с нарушением функций печени или почек доза Эндоксана должна быть уменьшена. Эндоксан при подготовке к пересадке костного мозга необходимо применять исключительно в условиях специализированных онкогематологических стационаров, в которых имеется необходимый для выполнения аллогенной трансплантации костного мозга персонал и оборудование. Пожилые пациенты, ослабленные пациенты. Как и все антибластомные средства, как правило, Эндоксан следует осторожно применять пациентам преклонного возраста и пациентам с ослабленным состоянием здоровья, которые прошли лучевую терапию. Пациенты с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени и почек, а также предсуществующим заболеванием сердца также должны быть тщательно обследованы. При диабетических признаках, следует тщательно проверить метаболизм глюкозы во время лечения Эндоксаном. Необходимо проявлять осторожность во время лечения пациентов с острой порфирией из-за порфиринового влияния Эндоксана. Беременность и лактация Лечение Эндоксаном может повредить генетический материал у женщин. Таким образом, препарат не должен применяться во время беременности.
    Если лечение показано в течение первого триместра беременности для сохранения жизни больной, обязательна медицинская консультация по потенциальной опасности для плода и прерыванию беременности. После первого триместра беременности, в случае если лечение является неотложным и его нельзя перенести, а больная не хочет прерывать беременность, химиотерапия должна быть проведена после информирования больной о небольшом риске возникновения уродства у ребенка. Женщины не должны беременеть во время лечения Эндоксаном и в течение 6 месяцев после его завершения. Если больная беременеет во время лечения, необходимо получить консультацию у генетика. Поскольку Эндоксан проникает в грудное молоко, кормление грудью во время химиотерапии запрещено. Половозрелые мужчины и женщины, ведущие половую жизнь, должны во время лечения и в течение, по крайней мере, 6 месяцев после его окончания использовать эффективный метод контрацепции. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Из-за возможных побочных эффектов, например, тошноты, рвоты и ослабления кровообращения, решение о том, могут ли больные, принимающие Эндоксан, управлять автотранспортом или другими механизмами, принимает лечащий врач на индивидуальной основе.

    Передозировка

    Симптомы: серьезные последствия передозировки включают в себя проявления токсичности, зависимой от дозы, таких как миелосупрессия, токсичность мочи, кардиотоксичность (включая сердечную недостаточность), первичный тромбоз печёночных вен и стоматит. Необходимо тщательно контролировать пациентов с передозировкой на наличие у них развития токсичностей, в частности гематоксичности. Лечение: передозировка контролируется с помощью прерывания применения Эндоксана и поддерживающих мер, включая соответствующее, современное лечение любых смешанных инфекций, миелосупрессии или прочих токсичностей. Профилактика цистита с помощью препарата месна может помочь в предотвращении или ограничении воздействий токсичности мочи от передозировки циклофосфамидом. Месна принимается сразу же после передозировки Эндоксаном. Для предотвращения геморрагического цистита, месну в/в можно применять в течение 24-28 часов. Специфический антидот при передозировке препарата неизвестен.

    Форма выпуска и упаковка

    По 200 мг препарата помещают во флаконы из прозрачного бесцветного стекла вместимостью 20 мл, укупоренные резиновыми пробками серого цвета и комбинированными колпачками алюминиевыми, в верхней части которых имеется пластиковый диск синего цвета. По 500 мг препарата помещают во флаконы из прозрачного бесцветного стекла вместимостью 50 мл, укупоренные резиновыми пробками серого цвета и комбинированными колпачками алюминиевыми, в верхней части которых имеется пластиковый диск красного цвета. По 1000 мг препарата помещают во флаконы из прозрачного бесцветного стекла вместимостью 75 мл, укупоренные резиновыми пробками серого цвета и комбинированными колпачками алюминиевыми, в верхней части которых имеется пластиковый диск серого цвета.
    1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

    Условия хранения

    При температуре не выше 25°С. Не замораживать! Восстановленный раствор хранить при температуре не выше 8°С в течение 24 часов. Хранить в недоступном для детей месте!

    Срок хранения

    3 года Не применять по истечении срока годности.

    Условия отпуска из аптек

    По рецепту

    Производитель

    Бакстер Онкология ГмбХ, Германия Кантштрассе, 2, 33790 Халле/Вестфален, Германия

    Владелец регистрационного удостоверения

    Бакстер Онкология ГмбХ, Германия Кантштрассе, 2, 33790 Халле/Вестфален, Германия

Авастин, конц. для приг. р-ра для инфузий 100 мг/4мл 4мл фл № 1 (Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария)

Авастин, конц. для приг. р-ра для инфузий 100 мг/4мл 4мл фл № 1 (Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария)

1,00 

Описание

(AVASTIN®) Регистрационный номер: ЛС-000533 Торговое название препарата: Авастин® Международное непатентованное название (МНН): Бевацизумаб Лекарственная форма: Концентрат для приготовления раствора для инфузий Состав: 1 флакон содержит: Активное вещество: бевацизумаб – 100 мг (концентрация во флаконе 100 мг/4 мл)/ 400 мг (концентрация во флаконе 400 мг/16 мл); Вспомогательные вещества: α,α-трегалозы дигидрат – 240.0/960.0 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат – 23.2/92.8 мг, натрия гидрофосфат безводный – 4.8/19.2 мг, полисорбат 20 – 1.6/6.4 мг, вода для инъекций до 4.0/16.0 мл. Описание: Прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета. Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, антитела моноклональные. Код ATX L01XC07 Фармакологические свойства Фармакодинамика Авастин® (бевацизумаб) - рекомбинантное гиперхимерное (гуманизированное, приближенное к человеческому) моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF) и нейтрализует его. Авастин® ингибирует связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами (Flt-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли. Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149 000 дальтон. Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы. Доклинические данные по безопасности Канцерогенный и мутагенный потенциал препарата Авастин® не изучался. При введении животным препарата Авастин® наблюдалось эмбриотоксическое и тератогенное действие. У активно растущих животных с открытыми зонами роста применение препарата Авастин® ассоциировалось с дисплазией хрящевой пластины. В экспериментах на животных обнаружено, что препарат Авастин® замедляет реэпитализацию ран. Фармакокинетика Изучалась фармакокинетика препарата Авастин® после внутривенного введения (в/в) в различных дозах (0,1-10 мг/кг каждую неделю; 3-20 мг/кг каждые 2 или 3 недели; 5 мг/кг каждые 2 недели или 15 мг/кг каждые 3 недели) у пациентов с различными солидными опухолями. Фармакокинетика бевацизумаба, как и других антител, описывается двухкамерной моделью. Распределение препарата Авастин® характеризуется низким клиренсом, низким объемом распределения в центральной камере (Vс) и длительным периодом полувыведения, что позволяет добиться поддержания необходимой терапевтической концентрации препарата в плазме при введении 1 раз в 2-3 недели. Клиренс бевацизумаба не зависит от возраста пациента. Клиренс бевацизумаба на 30% выше у пациентов с низким уровнем альбумина и на 7% выше у пациентов с большой опухолевой массой по сравнению с пациентами со средними значениями альбумина и опухолевой массы. Распределение Vс составляет 2.73 л и 3.28 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует объему распределения IgG и других моноклональных антител. Объем распределения в периферической камере (Vр) составляет 1.69 л и 2.35 л у женщин и мужчин, соответственно, при назначении бевацизумаба с другими противоопухолевыми препаратами. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин Vс на 20% больше, чем у женщин. Метаболизм После однократного в/в введения 125I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, которая не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизму и выведению эндогенного IgG, т.е. в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не через почки и печень. Связывание IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения. Выведение Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1.5 до 10 мг/кг в неделю имеет линейный характер. Клиренс бевацизумаба составляет 0.188 л/сутки у женщин и 0.220 л/сутки у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин клиренс бевацизумаба на 17% больше, чем у женщин. Согласно двухкамерной модели период полувыведения для женщин составляет 18 дней, а для мужчин – 20 дней. Фармакокинетика у особых групп пациентов Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста. Дети и подростки Имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями. Пациенты с почечной недостаточностью Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, т.к. почки не являются основными органами метаболизма и выведения бевацизумаба. Пациенты с печеночной недостаточностью Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, т.к. печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба. Показания к применению Метастатический колоректальный рак:
  • в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.
Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы:
  • в качестве первой линии терапии в комбинации с паклитакселом.
Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого:
  • в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины.
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак:
  • в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2a.
Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ):
  • в монотерапии или в комбинации с иринотеканом у больных при рецидиве глиобластомы или прогрессировании заболевания.
Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины:
  • в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом при распространенном (IIIB, IIIC и IV стадии по классификации FIGO) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины.
Противопоказания Повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам. Беременность и период кормления грудью. Детский возраст, почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены). С осторожностью При артериальной тромбоэмболии в анамнезе; возрасте старше 65 лет; врожденном геморрагическом диатезе и приобретенной коагулопатии; при приеме полных доз антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до инициации терапии препаратом Авастин®; клинически значимом сердечно-сосудистом заболевании (ишемическая болезнь сердца или застойная сердечная недостаточность в анамнезе); артериальной гипертензии; венозной тромбоэмболии; заживлении ран; кровотечении/кровохарканьи; желудочно-кишечной перфорации в анамнезе; синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии; нейтропении; протеинурии. Способ применения и дозы Авастин® вводят только внутривенно капельно; вводить препарат внутривенно струйно нельзя! Авастин® не предназначен для интравитреального введения. Авастин® фармацевтически несовместим с растворами декстрозы. Необходимое количество препарата Авастин® разводят до требуемого объема 0.9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1,4-16,5 мг/мл. Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии после химиотерапии, последующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут. Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных явлений. В случае необходимости, лечение препаратом Авастин® следует полностью или временно прекратить. Стандартный режим дозирования Метастатический колоректальный рак В качестве первой линии терапии: 5 мг/кг один раз в 2 недели или 7.5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. В качестве второй линии терапии: 10 мг/кг один раз в 2 недели или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин® следует прекратить. Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы (РМЖ) 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин® следует прекратить. Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого Авастин® назначается дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Авастин® продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин® следует прекратить. Рекомендуемые дозы: - 7.5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к химиотерапии на основе цисплатина; - 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к химиотерапии на основе карбоплатина. Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин® следует прекратить. Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ) 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин® следует прекратить. Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Авастин® назначается дополнительно к карбоплатину и паклитакселу (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Авастин® продолжается в виде монотерапии. Общая продолжительность терапии препаратом Авастин® - 15 месяцев или до появления признаков прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что произойдет раньше). Режим дозирования у особых групп пациентов Дети и подростки Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не установлена. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) Коррекции дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Пациенты с печеночной недостаточностью Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Инструкции по применению, обращению и уничтожению Перед применением раствор необходимо осмотреть на предмет механических включений и изменения цвета. Авастин® не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя. Хранить приготовленный раствор можно не более 24 часов при температуре от +2°С до +8°С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняются в течение 48 часов при температуре от +2°С до +30°С в 0.9% растворе натрия хлорида. Неиспользованный препарат, оставшийся во флаконе, уничтожают, так как он не содержит консервантов. Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов. Передозировка При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг каждые 2 недели внутривенно у нескольких пациентов отмечена головная боль (мигрень) тяжелой степени тяжести. При передозировке возможно усиление нижеперечисленных побочных явлений. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое. Побочное действие Наиболее серьезные побочные действия: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияния, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия. У пациентов, получавших Авастин®, наиболее часто наблюдались: повышение артериального давления, слабость или астения, диарея и боль в животе. Повышение артериального давления и развитие протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер. Ниже представлены побочные реакции всех степеней тяжести по классификации Национального института рака (NCI-CTC), встречавшиеся у пациентов, получавших Авастин® в комбинации с различными химиотерапевтическими режимами по всем показаниям. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (>10%), часто (>1%-<10%). Нежелательные реакции отнесены к определенной категории в соответствии с наибольшей частотой возникновения. В рамках одной категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности. Некоторые из перечисленных нежелательных реакций часто наблюдаются при химиотерапии (например, ладонно-подошвенный синдром при терапии капецитабином и периферическая сенсорная нейропатия при терапии паклитакселом или оксалиплатином); однако нельзя исключить утяжеление состояния при терапии препаратом Авастин®. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – сепсис, абсцесс, инфекции. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; часто – анемия. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – анорексия; часто – дегидратация. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль, дизартрия; часто – инсульт, синкопе, сонливость. Нарушения со стороны органа зрения: очень часто – заболевание глаз, повышенное слезотечение. Нарушения со стороны сердца: часто – застойная сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия. Нарушения со стороны сосудов: очень часто – повышение артериального давления; часто – артериальная тромбоэмболия; тромбоз глубоких вен; кровотечение. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – одышка, носовое кровотечение, ринит; часто – легочная тромбоэмболия, гипоксия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит, ректальное кровотечение; часто – перфорация желудочно-кишечного тракта, непроходимость кишечника, кишечная непроходимость обтурационная, боль в животе, гастроинтестинальные расстройства. Нарушения со стороны эндокринной системы: очень часто – недостаточность функции яичников. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи; часто – ладонно-подошвенный синдром. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – артралгия; часто – мышечная слабость, миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – протеинурия; часто – инфекция мочевыводящих путей. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – астения, повышенная усталость, пирексия, боли, воспаление слизистой оболочки; часто – летаргия. Нарушения со стороны лабораторных показателей С терапией препаратом Авастин® могут быть ассоциированы снижение числа нейтрофилов, снижение числа лейкоцитов и присутствие белка в моче. Следующие нарушения в лабораторных показателях 3 и 4 степени тяжести по классификации NCI-CTC наблюдались у пациентов, получавших Авастин®, чаще, чем в группе сравнения (>2%): гипергликемия, снижение гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, снижение числа лейкоцитов, увеличение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Постмаркетинговое наблюдение Нарушения со стороны нервной системы: гипертензивная энцефалопатия (очень редко); синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (редко). Нарушения со стороны сосудов: почечная тромботическая микроангиопатия, клинически проявляющаяся протеинурией (частота возникновения неизвестна). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: перфорация носовой перегородки (частота возникновения неизвестна), легочная гипертензия (частота возникновения неизвестна), дисфония (часто). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: гастроинтестинальная язва (частота возникновения неизвестна). Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: перфорация желчного пузыря (частота возникновения неизвестна). Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (частота возникновения неизвестна); со следующими возможными одновременными проявлениями: одышка/затруднение дыхания, приливы/покраснение/сыпь, снижение или повышение артериального давления, снижение насыщения кислородом, боль в груди, озноб и тошнота/рвота. Нарушения со стороны органа зрения (сообщалось после интравитреального введения, которое не зарегистрировано): инфекционный эндофтальмит (частота возникновения неизвестна), в некоторых случаях приведший к стойкой слепоте. В одном случае сообщалось об экстарокулярном распространении инфекции с развитием менингоэнцефалита; интраокулярные воспалительные заболевания (в некоторых случаях приведшие к стойкой слепоте), такие как асептический эндофтальмит, увеит и витреит(частота возникновения неизвестна); отслойка сетчатки (частота возникновения неизвестна); отслойка пигментного эпителия сетчатки (частота возникновения неизвестна); повышение внутриглазного давления (частота возникновения неизвестна); интраокулярные кровоизлияния, такие как кровоизлияния в стекловидное тело или кровоизлияния в сетчатку (частота возникновения неизвестна); субконъюнктивальные кровоизлияния (частота возникновения неизвестна). После незарегистрированного интравитреального введения препарата Авастин® пациентам с влажной формой возрастной макулярной дегенерации сетчатки по сравнению с зарегистрированным лечением наблюдался повышенный риск интраокулярного воспаления (частота новых случаев 0,46 на 100 пациенто-лет; препарат сравнения 0.26 на 100 пациенто-лет); повышенный риск необходимости проведения хирургического лечения катаракты (частота новых случаев 6.33 на 100 пациенто-лет; препарат сравнения 5.64 на 100 пациенто-лет). Получены сообщения о многочисленных случаях развития серьезных нежелательных явлений со стороны органа зрения, включая инфекционный эндофтальмит и другие воспалительные заболевания глаз после применения различных невалидированных методов приготовления, хранения и обращения с препаратом Авастин®. В ряде случаев имело место серьезное воспаление глаза, приведшее к слепоте, возникавшее при интравитреальном введении другого противоопухолевого химиотерапевтического препарата, предназначенного для внутривенного введения. Системные нарушения (сообщалось после интравитреального введения, которое не зарегистрировано): после незарегистрированного интравитреального введения препарата Авастин® пациентам с влажной формой возрастной макулярной дегенерации сетчатки по сравнению с зарегистрированным лечением наблюдался повышенный риск геморрагического инсульта (частота новых случаев 0.41 на 100 пациенто-лет; препарат сравнения 0.26 случаев на 100 пациенто-лет); повышенный риск общей смертности (частота новых случаев 6.03 на 100 пациенто-лет; препарат сравнения 5.51 на 100 пациенто-лет). Дополнительно, после незарегистрированного интравитреального введения препарата Авастин® пациентам с влажной формой возрастной макулярной дегенерации сетчатки по сравнению с зарегистрированным лечением наблюдался повышенный риск серьезных системных нежелательных явлений, большинство из которых привели к госпитализации (частота новых случаев 24.1%; препарат сравнения 19.0%). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: остеонекроз челюсти (в основном у пациентов, получавших сопутствующую терапию бисфосфонатами или получавших терапию бисфосфонатами ранее). Взаимодействие с другими лекарственными средствами Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику препарата Авастин® Не было зарегистрировано клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата Авастин® при совместном с химиотерапией применении. Не обнаружено статистически или клинически значимых различий клиренса препарата Авастин® у пациентов, получавших монотерапию, и у пациентов, получавших Авастин® в комбинации с интерфероном альфа-2а или другими химиотерапевтическими препаратами (ИФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин/гемцитабин). Влияние препарата Авастин® на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов Авастин® не оказывает значительного влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита (SN38); капецитабина и его метаболитов, а также оксалиплатина (определялось по свободному и общему уровню платины); интерферона альфа-2а; цисплатина. Достоверных данных о влиянии препарата Авастин® на фармакокинетику гемцитабина нет. Комбинация препарата Авастин® и сунитиниба При применении препарата Авастин® (10 мг/кг один раз в 2 недели) в комбинации с сунитинибом (50 мг ежедневно) у 7 из 19 пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА). МАГА относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторых пациентов дополнительно отмечаются неврологические нарушения, повышенный уровень креатинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом. Лучевая терапия Безопасность и эффективность препарата Авастин® в комбинации с лучевой терапией не установлена. Авастин® фармацевтически несовместим с растворами декстрозы. Особые указания Лечение препаратом Авастин® можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. У пациентов, получающих Авастин®, существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ (у менее 1% пациентов с метастатическим раком молочной железы или неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого и у 2% пациентов с метастатическим колоректальным, метастатическим почечно-клеточным раком или у пациенток с раком яичников, получавших Авастин® в первой линии терапии), в том числе и фатальные (у 0.2%-1% всех пациентов, получавших Авастин®, что составляет 1/3 всех тяжелых случаев). Также наблюдались случаи перфорации ЖКТ и у пациентов с рецидивирующей глиобластомой. Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и варьировала от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфораций с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях имело место исходное внутрибрюшинное воспаление в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией. Связь между развитием внутрибрюшинного воспаления и перфораций ЖКТ и терапией препаратом Авастин® не установлена. При развитии перфорации ЖКТ лечение препаратом Авастин® следует прекратить. У пациентов, получающих Авастин®, существует повышенный риск образования свищей. При терапии препаратом Авастин® зарегистрированы серьезные случаи образования свищей, включая случаи с летальным исходом. Свищи ЖКТ чаще всего возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком (до 2% пациентов), реже при других локализациях опухоли. Нечасто (>0.1%-<1%) регистрировались случаи образования свищей других локализаций (бронхоплевральные, урогенитальные, билиарные) при применении препарата Авастин® по различным показаниям. Случаи образования свищей регистрировались и при постмаркетинговых наблюдениях. Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 месяцев терапии препаратом Авастин®, но может возникать как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала терапии. При возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию препаратом Авастин® следует отменить. Существуют ограниченные сведения о продолжении использования препарата Авастин® у пациентов со свищами других локализаций. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Авастин®. У пациентов, получающих Авастин®, повышен риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью. Авастин® следует отменить при возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести по классификации NCI-CTC. Общая частота возникновения кровотечений 3-5 степени тяжести при применении препарата Авастин® по всем показаниям составляет 0.4%-5.0% по сравнению с 0-2.9% при химиотерапии. Чаще всего кровотечения были связаны с опухолью (см. ниже) или были небольшими слизисто-кожными (например, носовое кровотечение). Слизисто-кожные кровотечения наблюдались у 50% пациентов, получавших Авастин®. Чаще всего наблюдались носовые кровотечения 1 степени тяжести по классификации NCI-CTC, длившиеся менее 5 минут, разрешившиеся без медицинского вмешательства и не требовавшие изменения режима дозирования препарата Авастин®. Частота небольших слизисто-кожных кровотечений (например, носового кровотечения) зависит от дозы препарата. Реже возникали небольшая кровоточивость десен или вагинальные кровотечения. Кровотечения, связанные с опухолью: обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье наблюдались в основном при немелкоклеточном раке легкого. Прием противоревматических/противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья, при этом только для плоскоклеточного рака легкого установлена статистически достоверная связь с развитием кровотечений. Риск развития легочных кровотечений/кровохарканья у пациентов с определенно установленным плоскоклеточным гистологическим типом опухоли или преимущественно плоскоклеточным гистологическим типом опухоли неизвестен. У 9% пациентов с немелкоклеточным раком легкого, кроме преимущественно плоскоклеточного гистологического типа опухоли, и получавших Авастин® в комбинации с химио-терапией, наблюдались геморрагические явления любой степени тяжести по сравнению с 5% пациентов, получавших только химиотерапию. Явления 3-5 степени тяжести наблюдались у 2.3% пациентов, получавших Авастин® в комбинации с химиотерапией, и у менее 1% пациентов, получавших только химиотерапию. Обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье могут возникать внезапно, а 2/3 серьезных случаев заканчиваются летальным исходом. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получающих препарат Авастин®, существует повышенный риск образования серьезных легочных кровотечений/кровохарканья, в некоторых случаях с фатальным исходом. Пациенты, недавно имевшие кровотечение/кровохарканье (более 2.5 мл крови), не должны получать Авастин®. У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения ЖКТ, связанные с опухолью, в том числе ректальное кровотечение и мелена. Редко наблюдались кровотечения при других типах опухолей и включали случаи кровотечения в ЦНС у пациентов с метастатическим поражением ЦНС и у пациентов с глиобластомой. Частота возникновения кровотечений в ЦНС у пациентов с нелеченными метастазами в ЦНС, получавшими Авастин®, подробно не изучалась. В настоящее время имеются сведения о том, что у 3 из 91 (3.3%) пациентов с опухолями различной локализации и метастазами в ЦНС возникли кровотечения в ЦНС 4 степени тяжести при терапии бевацизумабом. У 1 из 96 (1%) пациентов, не получавших бевацизумаб, развилось кровотечение в ЦНС 5 степени тяжести. При анализе данных, полученных от 83 пациентов с лечеными метастазами в ЦНС, зарегистрирован 1 случай кровотечения в ЦНС 2 степени тяжести (1.2%). У пациентов с рецидивирующей глиобластомой могут возникать внутричерепные кровотечения. Кровотечения в ЦНС 1 степени тяжести зарегистрированы у 2.4% (2/84) пациентов, получавших монотерапию препаратом Авастин®. Кровотечения в ЦНС 1, 2 и 4 степени тяжести зарегистрированы у 3.8% (3/79) пациентов, получавших Авастин® в комбинации с иринотеканом. Необходимо проводить мониторинг симптомов кровотечений в ЦНС и отменить терапию препаратом Авастин® в случае возникновения внутричерепного кровотечения. У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением препарата Авастин® следует соблюдать осторожность ввиду отсутствия информации о профиле безопасности препарата у таких пациентов. Не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше у пациентов, получавших Авастин® и варфарин в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза. Тяжелые глазные инфекции после приготовления раствора для незарегистрированного интравитреального введения: сообщались отдельные случаи, а также серии случаев серьезных нежелательных явлений со стороны органа зрения (включая инфекционный эндофтальмит и другие воспалительные заболевания) после незарегистрированного интра-витреального введения препарата Авастин®, раствор которого был приготовлен из флаконов, предназначенных для внутривенного введения онкологическим пациентам. Некоторые из этих явлений привели к потере остроты зрения различной степени тяжести, включая стойкую слепоту. У пациентов, получавших Авастин®, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии всех степеней тяжести (до 34%) по сравнению с 14% у пациентов из групп контроля. По всем показаниям частота артериальной гипертензии 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTC составила 0.4%-17.9% в группе препарата Авастин®; 4 степени тяжести (гипертонический криз) наблюдалась у 1% пациентов из группы препарата Авастин® и у 0.2% из группы химиотерапии. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев повышения артериального давления (АД), вероятно, зависит от дозы бевацизумаба. Авастин® может быть назначен только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией с дальнейшим контролем АД. Информация о влиянии препарата Авастин® у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией на момент начала терапии отсутствует. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию препаратом Авастин® до достижения нормализации АД. В большинстве случаев нормализация АД достигается с помощью стандартных антигипертензивных средств (ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторов кальциевых каналов), подобранных индивидуально для каждого больного. Отмена терапии препаратом Авастин® или госпитализация требовались редко. Очень редко наблюдались случаи гипертензивной энцефалопатии, некоторые с летальным исходом. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с терапией препаратом Авастин®, не коррелирует с исходными характеристиками больного, сопутствующим заболеванием или сопутствующей терапией. Терапию препаратом Авастин® необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии. При терапии препаратом Авастин® зарегистрированы единичные случаи синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (редкое неврологическое заболевание, проявляющееся эпилептическим припадком, головной болью, психическими нарушениями, нарушением зрения, поражением зрительных центров коры головного мозга, с или без артериальной гипертензии и другими симптомами). Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга. В случае развития синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать АД и отменить Авастин®. Безопасность повторного назначения препарата Авастин® у таких пациентов не установлена. При терапии препаратом Авастин® в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда и другие явления артериальной тромбоэмболии была выше, чем при назначении только химиотерапии. Общая частота возникновения случаев артериальной тромбоэмболии составила 3.8% по сравнению с 1.7% в группе контроля. У 0.8% пациентов, получавших Авастин® в комбинации с химиотерапией, и у 0.5% пациентов, получавших только химиотерапию, имелся летальный исход. Случаи нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку) сообщались у 2.3% пациентов, получавших Авастин®, и 0.5% пациентов из контрольной группы; случаи инфаркта миокарда – у 1.4% и 0.7%, соответственно. При этом явления артериальной тромбоэмболии наблюдались у 11% (11/100) пациентов, получавших терапию препаратом Авастин®, и у 5.8% (6/104) пациентов, получавших химиотерапию в связи с метастатическим колоректальным раком. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию препаратом Авастин® необходимо прекратить. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Авастин®. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. Во время лечения препаратом Авастин® имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит). Общая частота возникновения венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) варьирует от 2.8% до 17.3% по сравнению с 3.2%-15.6% при химиотерапии. Явления венозной тромбоэмболии 3-5 степени тяжести наблюдались у 7.8% пациентов, получавших Авастин® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 4.9% пациентов, получавших только химиотерапию. У пациентов, перенесших явление венозной тромбоэмболии и получающих терапию препаратом Авастин® и химиотерапию, имеется повышенный риск рецидива явления венозной тромбоэмболии, по сравнению с пациентами, получающими только химиотерапию. Терапию препаратом Авастин® необходимо прекратить при возникновении жизнеугрожающей легочной тромбоэмболии (4 степень тяжести), а при степени тяжести <3 следует проводить тщательный мониторинг за состоянием пациента. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) возникала при применении препарата Авастин® по всем показаниям, но в основном при метастатическом раке молочной железы. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и ЗСН, потребовавшая терапии или госпитализации. При метастатическом раке молочной железы ЗСН 3 степени тяжести и выше наблюдалась у 3.5% пациентов, получавших Авастин® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0.9% пациентов, получавших только химиотерапию. У пациентов, получавших Авастин® в комбинации с препаратами антрациклинового ряда, частота ЗСН 3 степени тяжести и выше не отличалась от имеющихся данных при терапии метастатического рака молочной железы: 2.9% в группе антрациклины + бевацизумаб и 0% в группе антрациклины + плацебо. При этом частота ЗСН любой степени тяжести не отличалась между двумя исследуемыми группами: 6.2% в группе антрациклины + бевацизумаб и 6.0% в группе антрациклины + плацебо. У большинства пациентов наблюдалось улучшение симптомов и/или фракции выброса левого желудочка при соответствующем лечении. Данные о риске развития ЗСН у пациентов с ЗСН II-IV класса по NYHA в анамнезе отсутствуют. В большинстве случаев ЗСН возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами, лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе или с другими факторами риска развития ЗСН. Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Авастин® пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, таким как ишемическая болезнь сердца или ЗСН. У пациентов, которые не получали терапию препаратами антрациклинового ряда ранее, при применении препарата Авастин® и препаратов антрациклинового ряда не наблюдалось увеличения частоты ЗСН любой степени тяжести по сравнению с монотерапией препаратами антрациклинового ряда. ЗСН 3 степени тяжести и выше возникала несколько чаще в группе терапии препаратом Авастин® в комбинации с химиотерапией по сравнению с только химиотерапией, что соответствует и другим данным, полученным у пациентов с метастатическим раком молочной железы и не получающих сопутствующую терапию антрациклинами. У пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой при терапии бевацизумабом и доксорубицином в кумулятивной дозе более 300 мг/м2 наблюдалось повышение числа новых случаев ЗСН. При сравнении терапии ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/винкристин/преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP число новых случаев не отличалось, но было выше, чем наблюдавшееся ранее при терапии доксорубицином. Частота ЗСН была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб. Авастин® может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом следует начинать не менее чем через 28 дней после обширного хирургического вмешательства или при полном заживлении хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, Авастин® необходимо временно отменить до полного заживления раны. Введение препарата Авастин® также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства. У пациентов с метастатическим колоректальным раком, перенесших обширные хирургические вмешательства за 28-60 дней до начала терапии препаратом Авастин®, повышенного риска послеоперационных кровотечений или осложнений, связанных с заживлением ран, не наблюдалось. Повышение риска послеоперационных кровотечений или осложнений, связанных с заживлением ран, в течение 60 дней после обширных хирургических вмешательств наблюдалось только у пациентов, которые получали Авастин® во время операции. Частота возникновения варьировала от 10% (4/40) до 20% (3/15). Осложнения, связанные с заживлением ран 3-5 степени тяжести наблюдались у 1.1% пациентов с местно рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы, получавших Авастин®, по сравнению с 0.9% в группе контроля. При терапии рецидивной глиобластомы частота послеоперационных осложнений, связанных с заживлением ран (расхождение краев раны после краниотомии и подтекание цереброспинальной жидкости), составила 3.6% у пациентов, получавших монотерапию препаратом Авастин®, и 1.3% у пациентов, получавших Авастин® в комбинации с иринотеканом. Протеинурия наблюдалась у 0.7%-38% пациентов, получавших Авастин®. По степени тяжести протеинурия варьировала от транзиторного бессимптомного выявления следов белка в моче и нечасто (у 1.4% пациентов) до нефротического синдрома (протеинурия 4 степени тяжести). Протеинурия 3 степени тяжести зарегистрирована у 3.1% пациентов, получавших Авастин® по различным показаниям. Однако протеинурия 3 степени тяжести наблюдалась у 7% пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком. Протеинурия не ассоциировалась с нарушением функции почек и редко требовала отмены терапии препаратом Авастин®. Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, протеинурия 1 степени зависит от дозы препарата Авастин®. При развитии протеинурии 4 степени Авастин® необходимо отменить. До начала и во время терапии препаратом Авастин® рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. В большинстве случаев при протеинурии >2 г в сутки терапия препаратом Авастин® временно приостанавливалась до снижения протеинурии <2 г в сутки. При терапии препаратом Авастин® в комбинации с миелотоксичными режимами химиотерапии наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом) по сравнению с химиотерапией. Пациенты старше 65 лет: при назначении препарата Авастин® пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и утомляемости по сравнению с пациентами <65 лет. Повышения частоты развития других побочных реакций, связанных с применением препарата Авастин® (перфорации ЖКТ, осложнения, связанные с заживлением ран, артериальная гипертензия, протеинурия, застойная сердечная недостаточность и кровотечения), у пациентов старше 65 лет по сравнению с пациентами <65 лет не отмечено. У пациентов может наблюдаться повышенный риск развития инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности. Существуют данные о более частом развитии анафилактических реакций и реакций анафилактоидного типа у пациентов, получавших Авастин® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В некоторых случаях частота данных реакций соответствует категории «часто» (до 5% у пациентов, получавших бевацизумаб). Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом во время и после введения препарата Авастин®, что является общим правилом во время введения любого препарата, представляющего собой гуманизированное моноклональное антитело. При возникновении реакции необходимо прервать инфузию и провести соответствующие медицинские мероприятия. Систематическая премедикация не может являться гарантией отсутствия инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Авастин® и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Авастин® может нарушать фертильность у женщин. Новые случаи недостаточности функции яичников (аменорея продолжительностью 3 мес. и более, уровень ФСГ>30мМЕ/мл, отрицательный тест на беременность c определением ß-ХГЧ в сыворотке) регистрировались чаще у пациенток, получавших бевацизумаб. У большинства пациенток фертильность восстанавливалась после прекращения терапии препаратом Авастин®. Отдаленные эффекты терапии препаратом Авастин® на фертильность неизвестны. Перед назначением препарата Авастин® необходимо обсудить методы сохранения фертильности с женщинами детородного возраста. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения препаратом Авастин® и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом Авастин®. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как синкопе, сонливость или заболевание глаз, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами. Форма выпуска и упаковка Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/4 мл и 400 мг/16 мл По 100 мг/4 мл или 400 мг/16 мл препарата в стеклянный флакон (стекло гидролитического класса I ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой. 1 флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. Срок годности 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке. Условия хранения Хранить при температуре 2-8°С в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Условия отпуска из аптек По рецепту. Владелец Регистрационного удостоверения Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland Производитель Дженентек Инк., США Genentech Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080-4990, USA Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland Рош Диагностикс ГмбХ, Германия Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim, Germany Претензии потребителей направлять по адресу Представительства Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.: 107031, Россия, г. Москва, Трубная площадь, д. 2 В случае упаковки на ЗАО «ОРТАТ» претензии потребителей направлять по адресу: 157092, Россия, Костромская обл., Сусанинский р-н, с. Северное, мкр-н Харитоново

Капецитабин табл. п/пл/об 500 мг № 120 (Джодас Экспоим Пвт.Лтд)

Капецитабин табл. п/пл/об 500 мг № 120 (Джодас Экспоим Пвт.Лтд)

1,00 

Описание

Регистрационный номер

ЛП-004070

Торговое наименование препарата

Капецитабин

Международное непатентованное наименование

Капецитабин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит: активное вещество: капецитабин 150 мг/500 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная 113 мг / 172 мг, микрокристаллическая целлюлоза 60 мг/-, кроскармеллоза натрия 45 мг / 65 мг, крахмал кукурузный 15 мг/15 мг, тальк 9,70 мг/14,50 мг, кремния диоксид коллоидный 5 мг/8 мг, магния стеарат 4 мг/8 мг; оболочка таблетки: гипромеллоза 25,4 мг/33,30 мг, титана диоксид 0,35 мг/0,50 мг, краситель железа оксид красный 0,35 мг/0,50 мг, макрогол 6000 2,20 мг/3,20 мг

Описание

Дозировка 150 мг Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого с розовым оттенком цвета. Дозировка 500 мг Капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого с розовым оттенком цвета. На поперечном разрезе таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - антиметаболит

Код АТХ

L01BC06

Фармакодинамика:

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в - 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы) что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чём в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли также в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки, метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилат синтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая “ошибка” нарушает процессинг РНК и синтез белка.   Эффективность при раке толстой кишки Капецитабин эффективен в режиме адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии (С по Dukes). Выживаемость без признаков заболевания сопоставима с режимом клиники Мэйо. Статистически значимое преимущество получено для Капецитабина в отношении выживаемости без рецидива заболевания при наблюдении без лечения 3,8 лет. Капецитабин эффективен в качестве препарата первой линии при метастазирующем колоректальном раке. Суммарная частота объективной ремиссии составляет 25,7% при назначении Капецитабина и 16,7% при лечении по схеме Мэйо (лейковорин в дозе 20 мг/м2 внутривенно с последующим внутривенным струйным введением 5-ФУ в дозе 425 мг/м2, в 1-5 дни, через каждые 28 дней). Медиана времени до прогрессирования заболевания и медиана выживаемости сравнимы для двух режимов. Эффективность при раке молочной железы Капецитабин в комбинации с доцетакселом превосходит монотерапию доцетакселом и улучшает выживаемость, увеличивает частоту общей объективной ремиссии (41,6% по сравнению с 29,7%), время до объективной ремиссии (41,6% по сравнению с 29,7%), время до прогрессирования заболевания или летального исхода у больных с местнораспространенным или метастазирующим раком молочной железы при неэффективности цитотоксической химиотерапии, включающей антрациклины. Монотерапия Капецитабином эффективна у больных местнораспространенным или метастазирующим раком молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей таксаны или антрациклины, или при наличии противопоказаний к продолжению терапии антрациклинами. Частота общей объективной ремиссии составила 20-25%.

Фармакокинетика:

После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, после чего происходит его трансформация в метаболиты, 5'-дезокси-5- фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину AUC 5'-ДФУР и следующего метаболита - 5-ФУ - влияет незначительно. При назначении препарата в дозе 1250 мг/м2 после приема пищи Сmах капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и неактивного метаболита альфа-фтор-бета аланина (ФБАЛ) на 14-й день составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения Сmах составляло 1,5; 2,0; 2,0; 2,0 и 3,34 ч, a AUC- 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг/ч/мл соответственно. Капецитабин первоначально гидролизуется с помощью карбоксилэстеразы печени в 5'-ДФЦТ, который превращается в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы печени и опухолевых тканей, и далее метаболизируется до 5-ФУ под действием тимидинфосфорилазы. 5-ФУ метаболизируется в активные метаболиты ФдУМФ и ФУТФ и менее токсичный 5-фтор-5,6-дигидрофторурацил (под действием дигидропиримидиндегидрогеназы). Последний метаболизируется (в результате расщепления пиримидинового кольца) до неактивных метаболитов - 5-фторуреидопропионовой кислоты и ФБАЛ. Связывание с белками (главным образом с альбумином) капецитабина, 5'- ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ составляет соответственно 54, 10, 62 и 10%. Т1/2 капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч соответственно. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й дни не отличаются, в диапазоне терапевтических доз носят дозозависимый характер, за исключением 5-ФУ. AUC 5-ФУ увеличивается к 14 дню на 30-35% и далее не возрастает. Выводится главным образом с мочой - 95,5%; с фекалиями - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ (57% принятой дозы), около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. У больных с легким и умеренным нарушением функции печени, обусловленным метастатическим поражением, у пациентов пожилого возраста фармакокинетические параметры и процессы биоактивации капецитабина клинически значимо не изменяются. AUC ФБАЛ увеличивалась у больных в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек. Результаты фармакокинетического исследования, проведенного у онкологических больных с различной степенью (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности, показали, что фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35%- при снижении Сl креатинина на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% - при снижении Сl креатинина на 50%). При тяжелой почечной недостаточности (Сl креатинина менее 30 мл/мин) изменения фармакокинетических свойств не изучались.

Показания:

Рак молочной железы  
  • Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда.
  • Монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к ним.
Колоректальный рак  
  • Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения.
  • Терапия метастатического колоректального рака.
Рак желудка
  • Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Противопоказания:

- Гиперчувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата; - установленный полный дефицит активности ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы); - одновременный прием соривудина или его структурных аналогов, типа бривудина; - тяжелая печеночная недостаточность, лейкопения; - тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин); - исходное содержание нейтрофилов <1,5 х 109/л и/или тромбоцитов < 100 х 10/л; - беременность и период кормления грудью. - возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью:

При ИБС, почечной или печеночной недостаточности, при аритмии и стенокардии в анамнезе, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, при одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, дефиците лактазы, непереносимости лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Способ применения и дозы:

Внутрь, запивая водой, не позже чем через 30 мин после еды. Стандартный режим дозирования Монотерапия Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы 1250 мг/м2 раза в сутки, утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м2), в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом. Комбинированная терапия Рак молочной железы 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению. Колоректальный рак и рак желудка В составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза капецитабина составляет 800-1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или до 625 мг/м2 в сутки при непрерывном режиме. В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XEL1RI) рекомендованная доза капецитабина составляет 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу капецитабина. Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с капецитабином. В адьювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии капецитабином составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов. В комбинации с цисплатином По 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза капецитабина назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день. В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом По 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза капецитабина назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м2, в/в инфузия в течение 2 ч. В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины По 625 мг/м2 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м2 или оксалиплатин в дозе 130 мг/м2) должен быть введен в первый день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели. В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом Рекомендованная доза капецитабина составляет 800 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом. Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м21 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. Расчет суммарной суточной дозы капецитабина проводят в зависимости от площади поверхности тела (Таблица 1). Таблица 1. Стандартная и сниженная доза капецитабина для начальной дозы 1250 мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади тела
Доза 1250 мг/м2 (2 раза в сутки)   Число таблеток, принимаемых утром   Число таблеток, принимаемых вечером   Сниженная доза (75% от начальной дозы 950 мг/м2   Сниженная доза (50% от начальной дозы 625 мг/м2
Площадь поверхности тела (м2) Доза на прием (мг) 150 мг 500 мг 150 мг 500 мг Доза на прием (мг) Доза на прием (мг)
<1,26 1500 - 3 - 3 1150 800
1,27-1,38 1650 1 3 1 3 1300 800
1,39-1,52 1800 2 3 2 3 1450 950
1,53-1,66 2000 - 4 - 4 1500 1000
1,67-1,78 2150 1 4 1 4 1650 1000
1,79-1,92 2300 2 4 2 4 1800 1150
1,93-2,06 2500 - 5 - 5 1950 1300
2,07-2,18 2650 1 5 1 5 2000 1300
>2,19 2800 2 5 2 5 2150 1450
Таблица 2. Стандартная и сниженная доза капецитабина для начальной дозы 1000 мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади тела
Доза 1250 мг/м(2 раза в сутки) Число таблеток, принимаемых утром   Число таблеток, принимаемых вечером   Сниженная доза (75% от начальной дозы 950 мг/м2   Сниженная доза (50% от начальной дозы 625 мг/м2  
Площадь поверхности тела (м2) Доза на прием (мг) 150 мг 500 мг 150 мг 500 мг Доза на прием (мг) Доза на прием (мг)
<1,26 1150 1 2 1 2 800 600
1,27-1,38 1300 2 2 2 2 1000 600
1,39-1,52 1450 3 2 3 2 1100 750
1,53-1,66 1600 4 2 4 2 1200 800
1,67-1,78 1750 5 2 5 2 1300 800
1,79-1,92 1800 2 3 2 3 1400 900
1,93-2,06 2000 - 4 - 4 1500 1000
2,07-2,18 2150 1 4 1 4 1600 1050
>2,19 2300 2 4 2 4 1750 1100
Коррекция дозы в ходе лечения Токсические явления при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы капецитабина (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). При токсичности 1 степени дозу не меняют. При токсичности 2 и 3 степени применение капецитабина следует прервать до ее исчезновения или уменьшения токсичности до 1 степени. Прием капецитабина можно возобновить в полной дозе или с коррекцией, в соответствии с рекомендациями, которые приведены в таблице 2. При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от прежней. Следует немедленно прекратить прием Капецитабина при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось снизить, увеличивать ее впоследствии нельзя. Гематологическая токсичность. Не следует начинать терапию капецитабином пациентам, у которых начальный уровень нейтрофилов < 1,5 х 109 и/или начальный уровень тромбоцитов < 100 х 109 /л. Следует прервать лечение капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей число нетрофилов уменьшилось ниже 1,0 х 109, а число тромбоцитов уменьшилось ниже 75 х 109 л (гематологическая токсичность 3-ей или 4-ой степени). В приведенной ниже таблице (Таблица 3) указаны рекомендации по изменению дозы капецитабина в случае развития токсических явлений, связанных с его применением. Таблица 3. Схема коррекции дозы капецитабина
Степень токсичности по NCIC* В ходе цикла терапии Коррекция дозы в ходе следующего цикла (% от начальной дозы)
Степень 1 Продолжать в той же дозе Продолжать в той же дозе
Степень 2
- при 1-м появлении Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 100%
- при 2-м появлении 75%
- при 3-м появлении 50%
- при 4-м появлении Полностью прекратить терапию Не применимо
Степень 3
- при 1-м появлении Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 75%
- при 2-м появлении 50%
- при 3-м появлении Полностью прекратить терапию Не применимо
Степень 4
- при 1-м появлении Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1 50%
- при 2-м появлении Полностью прекратить терапию Не применимо
* В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1), критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе "Особые указания". Общие рекомендации при комбинированной терапии В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы капецитабина, указанных выше в таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов. В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом капецитабина или другого препарата, следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами. Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, то терапию капецитабином следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению. Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение капецитабином можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии капецитабином. Данные рекомендации применимы и в отношении всех показаний и всех групп пациентов. Коррекция дозы в особых случаях Нарушение функции печени у больных с метастазами в печень Не требуется изменение начальной дозы у больных с метастазами в печень и нарушением функции печени легкой или средней степени. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось. Нарушение функции почек Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от 1250 мг/м2 у больных с исходной почечной недостаточностью средней степени (КК 30-50 мл/мин по формуле Cockroft-Gault), не требуется коррекции дозы при начальной дозе 1000 мг/м2.   У больных с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2-ой, 3-ей или 4-ой степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 3. Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию капецитабином следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней тяжести относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в таблицах 1 и 2. Дети. Безопасность и эффективность капецитабина у детей не установлены.   Пациенты пожилого и старческого возраста. Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.   При использовании капецитабина в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте ≥ 65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста. При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте старше 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки). Расчет дозы приведен в таблице 1. В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м2 2 раза в сутки. При лечении в комбинации с иринотеканом у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 800 мг/м2 2 раза в сутки.

Побочные эффекты:

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости. Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии капецитабином были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, утомляемость, сонливость, анорексия, проявление кардиотоксичности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболия. Монотерапия капецитабином Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто - сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - липома. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения; нечасто - фебрильная нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения, удлинение протромбинового времени. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - повышение чувствительности. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение массы тела, снижение аппетита; нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия. Нарушения со стороны психики: нечасто - панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), вялость, парестезии, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто - афазия, расстройство памяти, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия. Нарушения со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, боль в ушах. Нарушения со стороны сердца: нечасто - стенокардия, в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения. Нарушения со стороны сосудов: часто - тромбофлебит; нечасто - тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления, петехии, понижение артериального давления, "приливы", похолодание дистальных отделов конечностей. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, ринорея; нечасто - пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит, (в том числе язвенный), боли в животе; часто - запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровь в стуле. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - изменение функциональных тестов печени; нечасто - желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонноподошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит; часто - гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, нарушение пигментации кожи, алопеция, эритема, сухость кожи; нечасто - волдыри, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура. У менее чем 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией капецитабином. Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - боли в конечностях, боли в спине; нечасто - опухание суставов, боли в костях, боли в области лица, скованность, мышечная слабость. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение креатинина в плазме крови. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - вагинальные кровотечения. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, сонливость; часто - периферические отеки, недомогание, боль в груди, лихорадка, слабость, астения; нечасто - отеки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - гипербилирубинемия. Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением капецитабина у менее чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949): нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение; нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгия, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы; нарушения со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации); нарушения со стороны психики: депрессия; инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или мукозитом, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис; нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия/панцитопения; нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, лучевой дерматит; нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз; нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель; нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине; общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях. Применение капецитабина в комбинированной терапии Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении капецитабина в комбинированной терапии. Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии: Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция, герпес полости рта; Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения (в том числе нейтропения 3-4 степени, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38 °С), анемия, тромбоцитопения, лейкопения, фебрильная нейтропения; часто - миелосупрессия. Нарушения со стороны иммунной системы:часто - повышенная чувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение массы тела, снижение аппетита; часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия. Нарушения со стороны психики: часто - расстройство сна, тревога. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - парестезия, дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия; часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия. Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - слезотечение; часто - нарушения зрения, сухость, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - звон в ушах, тугоухость. Нарушения со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - тромбоз/эмболия, повышение артериального давления (АД), отек нижних конечностей; часто - гиперемия, снижение артериального давления, гипертонический криз, "приливы", флебит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - дизестезия глотки, боль в горле; часто - носовое кровотечение, дисфония, ринорея, икота, боль в глотке и гортани. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, диспепсия; часто - икота, кровотечение из верхних отделов желудочно- кишечного тракта, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, изменение ногтей; часто - гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость. Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто - боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - слабость, вялость, повышенная чувствительность к высоким и низким температурам; часто - лихорадка, боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, кровоподтеки. В клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом капецитабина не установлена. При терапии капецитабином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%). Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям. Диарея Диарея наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мета-анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 *кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии (см. раздел "Особые указания"). Кардиотоксичность В результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1%): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия (см. раздел "Особые указания"). Энцефалопатия Энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1%). Нежелательные реакции в особых клинических группах Пациенты пожилого возраста В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. Пациенты в возрасте ≥60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался (см. раздел "Способ применения и дозы"). Пол В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался. Пациенты с почечной недостаточностью (см. также разделы "Способ применения и дозы", "Особые указания") В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% (n=268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41% (n=257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% (n=59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел "Фармакологические свойства"). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32%). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21% пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (8%). Изменения со стороны лабораторных показателей   Снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия. Пострегистрационное наблюдение Вовремя постмаркетингового применения капецитабина обнаружены следующие нежелательные реакции:  
Система Орган Класс Нежелательная реакция Частота
Со стороны почек и мочевыводящих путей Острая почечная недостаточность, как следствие дегидратации, в том числе с летальным исходом Редко
Со стороны нервной системы Токсическая лейкоэнцефалопатия Частота неизвестна
Со стороны печени и желчевыводящих путей Печеночная недостаточность; холестатический гепатит Очень редко
Со стороны кожи и подкожных тканей Кожная форма красной волчанки; такие тяжелые кожные реакции как синдром Стивенса- Джонсона и токсический эпидермальный некролиз Очень редко
Со стороны органа зрения Стеноз слезного канальца неуточненный; поражение роговицы, включая кератит Очень редко
Точечный кератит Редко
Со стороны сердца и сосудов Фибрилляция желудочков; удлинение интервала QT; аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт"; брадикардия, вазоспазм Редко
 

Передозировка:

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно- кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга. Лечение: симптоматическое.

Взаимодействие:

Антикоагулянты кумаринового ряда У больных, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях - в течение одного месяца после ее завершения. В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличил AUC S-варфарина на 57%, а величину международного нормализованного отношения (МНО) - на 91%. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или МНО), дозу коагулянта необходимо подбирать в соответствии с этими показателями. Субстраты цитохрома Р4502С9 Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводились. Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина вместе с этими препаратами. Фенитоин При одновременном приеме капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия капецитабина и фениотина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента Р4502С9 под влиянием капецитабина (см. выше "Антикоагулянты кумаринового ряда"). У пациентов, получающих одновременно капецитабин и фенитоин, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме. Антациды При оценке фармакокинетических параметров капецитабина при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из его метаболитов (5’-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали. Аллопуринол Следует избегать одновременного приема аллопуринола и капецитабина, поскольку возможно снижение эффективности фторурацила вследствие взаимодействия фторурацила с аллопуринолом. Интерферон альфа Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с интерфероном 2-альфа (3 международных млн-единицы/м2 в сутки) составила 2000 мг/м2 в сутки, в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м2 в сутки. Лучевая терапия Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с лучевой терапией при лечении пациентов с раком прямой кишки составила 2000 мг/мв сутки (при непрерывном режиме терапии или при режиме терапии с понедельника по пятницу и 6-ти дневном курсе лучевой терапии), в то время, как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м2 в сутки (интермиттирующий режим). Кальция фолинат (Лейковорин) Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако, возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику капецитабина. Соривудин и его аналоги В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на (ДПД). Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать капецитабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином и его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином. Оксалиплатин Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено. Бевацизумаб Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Особые указания:

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром. Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлением токсичности у пациентов, получающих терапию капецитабином. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата. Диарея Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) диарея 2 степени определяется как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время; диарея 3 степени - как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорбции; диарея 4 степени - как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости дозу капецитабина следует уменьшить. Дегидратация: дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефтроксическим действием. При развитии деградации 2 степени или выше, лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации. Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД): в редких случаях неожиданно тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с фторурацилом (ФУ), обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). У пациентов с существенным снижением или полным отсутствием активности ДПД (фермента, участвующего в расщеплении ФУ) повышен риск развития тяжелых жизнеугрожающих или фатальных нежелательных реакций, обусловленных применением ФУ. Максимальный риск развития жизнеугрожающих или фатальных явлений токсичности отмечается у пациентов с определенными гомозиготами или определенным набором гетерозиготных мутаций в локусе гена DPYD, вызывающих полный или частичный дефицит ДПД. Таким пациентам не следует назначать терапию капецитабином. Для пациентов с полным дефицитом ДПД отсутствуют дозы, отвечающие профилю безопасности. У пациентов с частичным дефицитом ДПД, в случае если польза терапии капецитабином (с учетом возможности применения альтернативных не-фторпиримидиновых химиотерапевтических схем лечения) превышает потенциальный риск, следует соблюдать особую осторожность. У таких пациентов изначально необходимо существенно снизить дозу препарата, производить последовательный мониторинг и коррекцию дозы с учетом проявлений токсичности. У пациентов с невыявленным дефицитом ДПД, получающих терапию капецитабином, могут возникнуть жизнеугрожающие явления токсичности, проявляющиеся симптомами острой передозировки. В случае возникновения явлений острой токсичности 2-4 степени необходимо немедленно прекратить терапию. Решение о полном прекращении терапии должно быть основано на клинической оценке дебюта, длительности и тяжести наблюдаемых явлений токсичности (см. раздел "Передозировка"). Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе. В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии), а также у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно-электролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний. Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение. Капецитабин может вызывать таких серьезных кожных реакций, как синдром Стивена-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения капецитабина его прием следует прекратить и не возобновлять. Проявлением кожной токсичности капецитабина является развитие ладонноподошвенного синдрома (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акрильная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию капецитабином, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-ой степени до 3-ей степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-ой степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы капецитабина должны быть уменьшены. Витамин В6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонноподошвенного синдрома при назначении капецитабина в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии капецитабином. Капецитабин может вызывать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия > 3,0 х ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности "печеночных" аминотрансфераз (АЛТ, ACT) > 2,5 х ВГН, лечение следует прервать. Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности "печеночных" аминотрансфераз нижеуказанных пределов. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта. Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов ≥65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет. При анализе данных безопасности у пациентов ≥60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцегакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4- ой степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет. Почечная недостаточность Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин). Печеночная недостаточность Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии капецитабином должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение капецитабина неизвестно. Во время терапии капецитабином и, как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода. Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Капецитабин обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления, как головокружение, слабость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг и 500 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в блистер из фольги алюминиевой. По 6 или 12 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

При температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Новалек Фармасьютикалc Пвт. Лтд, Plot No. 2, Aleap Industrial Estate, Gajularamaram, Ranga Reddy District, Telangana, India, Индия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО "Джодас Экспоим"

Тамоксифен таб. 20 мг № 30 (ООО «Озон»)

Тамоксифен таб. 20 мг № 30 (ООО «Озон»)

1,00 

Описание

Регистрационный номер

ЛСР-010503/09

Торговое наименование препарата

Тамоксифен

Международное непатентованное наименование

Тамоксифен

Лекарственная форма

таблетки

Состав

1 таблетка 10 мг содеюжит: активное вещество: тамоксифена цитрата - 15,2 мг в пересчете на тамоксифен - 10 мг. вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 62,,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 10,0 мг, крахмал кукурузный - 7,3 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 1,0 мг, повидон (поливинилпирролидон) - 3,5 мг, магния стеарат - 1,0 мг. 1 таблетка 20 мг содеожит: активное вещество: тамоксифена цитрата - 30,4 мг в пересчете на тамоксифен - 20 мг. вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 124.0 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 20,0 мг, крахмал кукурузный - 14,6 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 2,0 мг, повидон (поливинилпирролидон) - 7,0 мг, магния стеарат - 2,0 мг.

Описание

Таблетки от белого до белого с серовато-кремоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской с двух сторон и риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

противоопухолевое средство - антиэстроген

Код АТХ

L02BA01

Фармакодинамика:

Тамоксифен является нестероидным антиэстрогенным средством, обладающим также слабыми эстрогенными свойствами. Его действие основано на способности блокировать рецепторы эстрогенов. Тамоксифен, а также некоторые его метаболиты конкурируют с эстрадиолом за места связывания с цитоплазматическими рецепторами эстрогена в тканях молочной железы, матки, влагалища, передней доли гипофиза и опухолях с высоким содержанием рецепторов эстрогена. В противоположность рецепторному комплексу эстрогена рецепторный комплекс тамоксифена не стимулирует синтез ДНК в ядре, а угнетает деление клетки, что приводит к регрессии опухолевых клеток в результате их гибели.

Фармакокинетика:

При приеме внутрь тамоксифен хорошо всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке достигается в пределах от 4 до 7 часов после приема однократной дозы. Равновесная концентрация тамоксифена в сыворотке крови обычно достигается после 3-4 недель приема. Связь с белками плазмы - 99 %. Метаболизируется в печени с образованием нескольких метаболитов, в метаболизме участвует изофермент CYP2C9. Выведение тамоксифена из организма имеет двухфазный характер с начальным периодом полувыведения от 7 до 14 часов и с последующим медленным терминальным периодом полувыведения в течение 7 дней. Выводится преимущественно через кишечник, в основном в виде метаболитов; незначительное количество - почками.

Показания:

- Адъювантная терапия раннего рака молочной железы с эстроген-положительными рецепторами. - Лечение местно распространенного или метастатического рака молочной железы с эстроген-положительными рецепторами. - Рак грудной железы (в т.ч. у мужчин после кастрации). Тамоксифен также можно применять при других солидных опухолях, резистентных к стандартным методам лечения, при наличии гиперэкспрессии рецепторов эстрогена.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к тамоксифену и/или любому другому компоненту препарата; беременность и период лактации. Детский возраст (данные по эффективности и безопасности у детей отсутствуют).

С осторожностью:

заболевания глаз (в т.ч. катаракта), выраженный тромбофлебит, тромбоэмболическая болезнь (в т.ч. в анамнезе), гиперлипидемия, лейкопения, тромбоцитопения, гиперкальциемия; наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу).

Беременность и лактация:

противопоказано

Способ применения и дозы:

Внутрь, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости, в один прием утром, или, разделяя необходимую дозу на два приема (утром и вечером). Режим дозирования обычно устанавливается индивидуально в зависимости от показаний. Суточная доза составляет 20-40 мг. В качестве стандартной дозы рекомендуется прием 20 мг тамоксифена внутрь ежедневно длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата отменяют.

Побочные эффекты:

При лечении тамоксифеном наиболее часто встречаются побочные реакции, связанные с его антиэстрогенным действием, проявляющиеся в виде приступообразных ощущений жара ("приливов"), влагалищных кровотечений или выделений, зуда в области гениталий, алопеции, болей в области очага поражения, оссалгии, увеличения массы тела. Менее часто или редко наблюдались следующие побочные реакции: задержка жидкости, анорексия, тошнота, рвота, запор, повышенная утомляемость, депрессия, спутанность сознания, головная боль, головокружение, сонливость, повышение температуры тела, кожная сыпь (включая отдельные сообщения о мультиформной эритеме, синдроме Стивенса-Джонсона и буллезном пемфигоиде), нарушение зрения, включая изменения роговицы, катаракту и ретинопатию, ретробульбарный неврит. Очень редко наблюдался интерстициальный пневмонит. В начале лечения возможно местное обострение болезни - увеличение размера мягкотканных образований, иногда сопровождающееся выраженной эритемой пораженных участков и прилегающих областей, которое обычно проходит в течение 2 недель. Может возрасти вероятность возникновения тромбофлебитов и тромбоэмболий. Часто отмечаются судороги ног. Иногда могут наблюдаться транзиторная лейкопения и тромбоцитопения, а также увеличение активности “печеночных” ферментов, очень редко сопровождающееся более тяжелыми нарушениями функции печени, таких как жировая инфильтрация печени, холестаз и гепатит. Редко наблюдалось повышение уровня сывороточных триглицеридов в некоторых случаях сочетавшегося с панкреатитом. У некоторых пациентов с метастазами в кости в начале лечения наблюдалась гиперкальциемия. Тамоксифен вызывает аменорею или нерегулярность наступления менструаций у пациенток в предклимактерическом периоде, а также обратимое возникновение кистозных опухолей яичников. При длительном лечении тамоксифеном могут наблюдаться изменения эндометрия, включающих гиперплазию, полипы, развитие миомы матки и в единичных случаях - рак эндометрия, саркома матки.

Передозировка:

Острая передозировка тамоксифеном у человека не наблюдалась. При передозировке возможно развитие нейротоксичности (тремор, гиеррефлексия, шаткость походки, головокружение). Специфический антидот не известен. Лечение симптоматическое.

Взаимодействие:

При одновременном назначении тамоксифена и цитостатиков повышается риск тромбообразования. Имеются сообщения о потенцировании тамоксифеном антикоагуляционного эффекта препаратов кумаринового ряда (например, варфарина). Препараты, снижающие выведение кальция (например, диуретики тиазидового ряда), могут увеличивать риск развития гиперкальциемии. Совместное применение тамоксифена и тегафура может способствовать развитию активного хронического гепатита и цирроза печени. Одновременное применение тамоксифена с другими гормональными препаратами (особенно, эстрогенсодержащими контрацептивами) приводит к ослаблению специфического действия обоих препаратов. При одновременном применение тамоксифена и бромокриптина наблюдается увеличение концентрации тамоксифена и N-десметил тамоксифена в плазме крови. Тамоксифен не должен применяться одновременно с ингибиторами ароматазы (аримидекс, летрозол).

Особые указания:

Женщины, получающие тамоксифен, должны подвергаться регулярному гинекологическому обследованию. При появлении кровянистых выделений из влагалища или влагалищных кровотечениях прием препарата следует прекратить. Тамоксифен может вызывать овуляцию, что повышает риск беременности, в связи с чем, женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции (негормональные) в период лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения. У больных с метастазами в кости периодически во время начального периода лечения следует определять концентрацию кальция в сыворотке крови. В случае выраженных нарушений (гиперкальциемии) прием тамоксифена следует временно прекратить. При появлении признаков тромбоза вен нижних конечностей (боль в ногах или их отечность), эмболии легочной артерии (одышка) прием препарата следует прекратить. В период терапии необходимо периодически контролировать показатели свертывания крови, содержание кальция в крови, картину крови (лейкоциты, тромбоциты), показатели функции печени, артериальное давление, проводить осмотр у окулиста. У больных с гиперлипидемией в процессе лечения необходимо контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки 10 мг и 20 мг. По 10, 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 10, 20, 30, 40, 50 или 100 таблеток в банки полимерные для лекарственных средств. Одну банку или 1, 2, 3, 4, 5 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку).

Условия хранения:

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью "Озон" (ООО "Озон"), 445351, Самарская обл., г. Жигулёвск, ул. Гидростроителей, д. 6, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО "Озон"

Синфен табл. п/пл/об. 20 мг № 30 (АО «Фармасинтез-Норд»)

Синфен табл. п/пл/об. 20 мг № 30 (АО «Фармасинтез-Норд»)

1,00 

Описание

Регистрационный номер:

ЛП-005252

Торговое наименование:

Синфен

Международное непатентованное наименование:

тамоксифен

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит: Действующее вещество: тамоксифена цитрат 15,2 мг, 30,4 мг, 45,6 мг, 60,8 мг, в пересчете на тамоксифен 10 мг, 20 мг, 30 мг и 40 мг. Вспомогательные вещества: Лактозы моногидрат 71,3 мг или 142,6 мг или 213,9 мг или 285,2 мг; карбоксиметилкрахмал натрия 10,0 мг или 20,0 мг или 30,0 мг или 40,0 мг; повидон-К30 2,5 мг или 5,0 мг или 7,5 мг или 10,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая 24,8 мг или 49,6 мг или 74,4 мг или 99,2 мг; магния стеарат 1,2 мг или 2,4 мг или 3,6 мг или 4,8 мг. Пленочная оболочка: Лактозы моногидрат 0,9 мг или 1,8 мг или 2,70 мг или 3,6 мг, титана диоксида 0,65 мг или 1,3 мг ил 1,95 мг или 2,6 мг; гипромеллоза Е15 0,70 мг или 1,4 мг или 2,1 мг или 2,8 мг, макрогол 4000 0,25 мг или 0,5 мг или 0,75 мг или 1,0 мг.

Описание

Дозировка 10 мг Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета. Дозировка 20 мг Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета с риской на одной стороне. На поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета. Дозировка 30 мг Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета. Дозировка 40 мг Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство – антиэстроген.

Код ATX:

L02BA01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика Тамоксифен – это нестероидный препарат из группы трифенилэтиленов, обладающий комбинированным спектром фармакологического действия, как антагониста, так и агониста эстрогена в различных тканях. У пациентов с раком молочной железы в клетках опухоли тамоксифен главным образом проявляет антиэстрогенное действие, препятствуя связыванию эстрогенов с эстрогеновыми рецепторами. Тамоксифен, а также некоторые его метаболиты конкурируют с эстрадиолом за места связывания с цитоплазматическими рецепторами эстрогена в тканях молочной железы, матки, влагалища, передней доли гипофиза и опухолях с высоким содержанием эстрогена. В противоположность рецепторному комплексу эстрогена рецепторный комплекс тамоксифена не стимулирует синтез ДНК в ядре, а угнетает деление клетки, что приводит к регрессии опухолевых клеток и их гибели. У женщин с эстроген-положительными/неспецифицированными опухолями молочной железы адъювантная терапия тамоксифеном значительно сокращает рецидивы заболевания и увеличивает продолжительность жизни до 10 лет. Более выраженный эффект достигается при лечении в течение пяти лет, нежели чем при 1- или 2-годичном лечении и не зависит от возраста, климактерического состояния, дозы тамоксифена или вспомогательной химиотерапии. Приблизительно у 10-20% женщин в постменопаузальном периоде тамоксифен приводит к снижению концентрации общего холестерина и липопротеинов низкой плотности в плазме крови. Кроме того, имеются сообщения, что у женщин, в постменопаузальном периоде тамоксифен сохраняет минеральную плотность костной ткани. Изменчивость клинического ответа на применение тамоксифена может быть связана с полиморфизмом изофермента CYP2D6. Низкая скорость метаболизма может быть сопряжена с пониженным терапевтическим ответом. Не выработаны рекомендации по лечению тамоксифеном «сниженных» метаболизаторов изофермента CYP2D6. Фармакокинетика После приема внутрь тамоксифен хорошо всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке достигается в пределах от 4 до 7 часов после приема однократной дозы. Равновесная концентрация тамоксифена в сыворотке крови при применении 20-40 мг/сутки обычно достигается после 3-4 недельного приема. Связь с белками плазмы крови составляет 98%. Метаболизируется в печени с образованием нескольких метаболитов. Основной сывороточный метаболит, N-дезметилтамоксифен, и последующие метаболиты обладают практически такими же антиэстрогенными свойствами, как и исходное вещество. Тамоксифен и его метаболиты накапливаются в печени, легких, головном мозге, поджелудочной железе, коже и костях. Тамоксифен метаболизируется главным образом при помощи изофермента CYP3A4 до N-дезметилтамоксифена, который в дальнейшем метаболизируется при помощи изофермента CYP2D6 до другого активного метаболита – эндоксифена. У пациентов с недостаточностью фермента CYP2D6 концентрация эндоксифена приблизительно на 75% ниже, чем у пациентов с нормальной активностью CYP2D6. Применение сильных ингибиторов изофермента CYP2D6 в такой же степени снижает концентраци эндоксифена в крови. Выведение тамоксифена из организма имеет двухфазный характер с начальным периодом полувыведения от 7 до 14 часов и с последующим медленным терминальным периодом полувыведения в течение 7 дней. Выделяется главным образом в виде конъюгатов, в основном, через кишечник и лишь небольшие его количества выделяются почками.

Показания к применению

Адъювантная терапия раннего рака молочной железы с эстрогенположительными рецепторами; лечение местнораспространенного или метастатического рака молочной железы с эстроген-положительными рецепторами; рак грудной железы (в т.ч. у мужчин после кастрации). Препарат также может быть применен при других солидных опухолях, резистентных к стандартным методам лечения, при наличии гиперэкспрессии рецепторов эстрогена.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к тамоксифену и/или любому другому компоненту препарата.
  • Беременность и период грудного вскармливания.
  • Детский возраст (до 18 лет).

С осторожностью

Почечная недостаточность, сахарный диабет, заболевания глаз (в т.ч. катаракта), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболическая болезнь (в т.ч. в анамнезе), гиперлипидемия, лейкопения, тромбоцитопения, гиперкальциемия, сопутствующая терапия непрямыми антикоагулянтами, редкие наследственные формы непереносимости лактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы/галактозы (т.к. в составе таблетки содержится лактоза).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Противопоказано применение препарата Синфен при беременности. Имеются сообщения о спонтанных абортах, врожденных пороках развития и гибели плода у женщин, принимающих тамоксифен во время беременности, несмотря на то, что причинно-следственная связь не была установлена. Грудное вскармливание невозможно во время терапии тамоксифеном, поскольку он ингибирует лактацию. При прекращении применения тамоксифена выработка молока не начинается в течение нескольких месяцев, вследствие сохранения терапевтического эффекта препарат. Неизвестно, проникает ли тамоксифен в грудное молоко, поэтому при необходимости лечения препаратом Синфен в период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Внутрь. Таблетки следует принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости, в один прием утром или, разделяя необходимую дозу на два приема, утром и вечером. Режим дозирования обычно устанавливается индивидуально в зависимости от показаний. Максимальная суточная доза составляет 40 мг. В качестве стандартной дозы рекомендуется 20 мг тамоксифена. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата отменяют. Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания, обычно требуется длительное лечение. В качестве адъювантной терапии у женщин с раком молочной железы рекомендуемая продолжительность лечения тамоксифеном около 5 лет.

Побочное действие

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным. Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность. Со стороны крови и лимфатической системы часто: анемия; нечасто: лейкопения, тромбоцитопения; редко: агранулоцитоз, нейтропения; очень редко: панцитопения. Со стороны эндокринной системы часто: гиперкальциемия (особенно у пациентов с метастазами в кости в начале терапии). Со стороны обмена веществ и питания очень часто: задержка жидкости в организме; часто: увеличение концентрации триглицеридов в плазме; очень редко: значительное повышение плазменной концентрации триглицеридов иногда в сочетании с панкреатитом; частота неизвестна: увеличение массы тела, анорексия. Со стороны нервной системы часто: головная боль, головокружение; частота неизвестна: депрессия, спутанность сознания, светобоязнь, сонливость. Со стороны органа зрения часто: нарушение зрения (иногда обратимое, включая катаракту, ретинопатию, изменения роговицы); редко: нейропатия зрительного нерва, неврит зрительного нерва (в редких случаях с развитием слепоты). Со стороны сосудов часто: судороги ног, транзиторные ишемические атаки, тромбоэмболия, в т.ч. тромбоэмболия легочных артерий (риск развития тромбоэмболических осложнений повышается при комбинированной терапии с другими цитотоксическими препаратами), тромбоз глубоких вен нижних конечностей; нечасто: инсульт. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения нечасто: интерстициальный пневмонит. Со стороны желудочно-кишечного тракта очень часто: тошнота; часто: рвота, диарея, запор. Со стороны печени и желчевыводящих путей часто: увеличение активности «печеночных» трансаминаз, жировая дистрофия печени; нечасто: цирроз печени; очень редко: холестаз, гепатит, желтуха, некроз клеток печени, печеночная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом). Со стороны кожи и подкожных тканей очень часто: сыпь; часто: крапивница, алопеция, реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек); редко: васкулит; очень редко: системная красная волчанка, полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, буллезный пемфигоид. Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани часто: миалгия; очень редко: оссалгия (боль в костях). Со стороны половых органов и молочных желез очень часто: вагинальное кровотечение, выделения из влагалища, нарушение менструального цикла (включая аменорею у женщин в предменопаузальном периоде); часто: зуд в области гениталий, увеличение фиброидов матки, полиферативные изменения эндометрия (неоплазия, гиперплазия, полипы, редко эндометриоз); нечасто: рак эндометрия; редко: поликистоз яичников, саркома матки (чаще злокачественная смешанная опухоль Мюллера), полипоз влагалища, снижение либидо у мужчин, импотенция у мужчин. Врожденные, семейные и наследственные изменения очень редко: поздняя кожная порфирия. Общие расстройства и нарушения в месте введения очень часто: приступообразные ощущения жара («приливы») (вследствие антиэстрогенного эффекта тамоксифена); редко: боль в области пораженных тканей (особенно вначале терапии); частота неизвестна: повышение температуры тела, повышенная утомляемость. В начале лечения возможно местное обострение болезни – увеличение размера мягкотканных образований, иногда сопровождающееся выраженной эритемой пораженных участков и прилегающих областей – которое обычно проходит в течение 2-х недель.

Передозировка

Острая передозировка тамоксифеном у человека не наблюдалась. Следует ожидать, что передозировка может вызвать усиление побочных реакций, связанных с фармакологическим действием препарата. Также имеются единичные сообщения, что при применении тамоскифена в стандартной дозе несколько раз в день может удлиняться интервал QT. Лечение: специфического антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При одновременном применении тамоксифена и цитостатиков повышается риск тромбообразования. Имеются сообщения об усилении тамоксифеном антикоагуляционного эффекта препаратов кумаринового ряда, например, варфарина (требуется тщательное наблюдение для коррекции дозы антикоагулянтов). Препараты, снижающие выведение кальция (например, диуретики тиазидового ряда) могут увеличивать риск развития гиперкальциемии. Совместное применение тамоксифена и тегафура может способствовать развитию активного хронического гепатита и цирроза печени. Одновременное применение тамоксифена с другими гормональными препаратами (особенно, эстрогенсодержащими контрацептивами) приводит к ослаблению специфического действия обоих препаратов. При одновременном применении тамоксифена с препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 (например, рифампицин), возможно снижение плазменной концентрации тамоксифена. Клинический эффект неизвестен. Из-за возможного снижения плазменной концентрации и клинического эффекта тамоксифена при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет, бупропион, антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина), такой комбинированной терапии, по возможности, следует избегать. При одновременном применении тамоксифена и бромокриптина наблюдается увеличение плазменной концентрации тамоксифена и N-дезметилтамоксифена. Не следует применять тамоксифен одновременно с анастразолом, поскольку он может ослабить фармакологическое действие последнего.

Особые указания

Женщины, применяющие Синфен, должны подвергаться регулярному гинекологическому обследованию. При лечении тамоксифеном описывалось повышение частоты заболеваемости раком эндометрия и саркомой матки (чаще всего злокачественной смешанной опухолью Мюллера). Основной механизм данной патологии неизвестен, но он может быть связан с эстроген подобным действием тамоксифена. При появлении водянистых выделений из влагалища или вагинальных кровотечений применение препарата следует прекратить и провести комплексное обследование пациентки. Имеются сообщения, что у пациентов с раком молочной железы после лечения тамоксифеном возникают дополнительные очаги первичной опухоли, не локализующиеся в эндометрии и в противоположной пораженной молочной железе. Причинно-следственная связь не была установлена, клиническая значимость наблюдений неизвестна. У пациентов с метастазами в кости периодически в начале лечения следует определять концентрацию кальция в сыворотке крови. В случае выраженных нарушений применение тамоксифена следует временно прекратить. При появлении признаков тромбоза вен нижних конечностей (боль в ногах или их отечность), эмболии легочной артерии (одышка) применение препарата следует прекратить. Препарат Синфен может вызвать овуляцию, что повышает риск беременности, в связи с чем женщинам, которые ведут активную половую жизнь, во время (и в течение примерно 3 месяцев после) лечения тамоксифеном рекомендуется применение механического или негормонального противозачаточного средства. В период терапии необходимо периодически контролировать показатели свертывания крови, содержание кальция в крови, картину крови (лейкоциты, тромбоциты), показатели функции печени, артериальное давление, проводить осмотр у окулиста. В случае тяжелой тромбоцитопении, лейкопении или гиперкальциемии необходима индивидуальная оценка риска/ожидаемой пользы и тщательное медицинское наблюдение за пациентом. У пациентов с гиперлипидемией в процессе лечения необходимо контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. В начале лечения тамоксифеном пациент должен пройти офтальмологическое обследование. Если в период лечения тамоксифеном возникают нарушения со стороны зрения (катаракта или ретинопатия), то необходимо в кратчайшие сроки провести офтальмологическое обследование, так как некоторые подобные нарушения могут быть устранены после прекращения лечения при условии распознания на ранней стадии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Из-за возможного развития таких побочных эффектов как головокружение, сонливость, нарушение зрения, в период лечения препаратом Синфен следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг, 20 мг, 30 мг и 40 мг. По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной По 30 или 100 таблеток в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящиеся. По 3 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку. По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку. От 2 до 100 банок с равным количеством инструкций помещают в коробку из картона для потребительской тары (для стационаров). На коробку из картона наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящиеся

Условия хранения

При температуре не выше 25° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Акционерное общество «Фармасинтез-Норд», Россия г. Санкт-Петербург, дорога в Каменку, д. 74, лит. А

Организация, принимающая претензии потребителей

Акционерное общество «Фармасинтез-Норд», Россия 194356, г. Санкт-Петербург, дорога в Каменку, д. 74, пом. 1-Н

Эндоксан пор.д/приг. р-ра для в/в вв-я 500мг фл. 50мл №1 (Бакстер Онкология ГмбХ, Германия)

Эндоксан пор.д/приг. р-ра для в/в вв-я 500мг фл. 50мл №1 (Бакстер Онкология ГмбХ, Германия)

1,00 

Описание

Торговое название

Эндоксан

Международное непатентованное название

Циклофосфамид

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 200 мг, 500 мг или 1000 мг

Состав

активное вещество – циклофосфамида моногидрат (эквивалентно циклофосфамиду безводному) 200 мг, 500 мг или 1000 мг

Описание

Белый кристаллический порошок

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Алкилирующие препараты. Азотистого иприта производные. Циклофосфамид Код АТХ L01AA01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика Метаболизируется в основном в печени под действием микросомальной оксидазной системы, образуя активные алкилирующие метаболиты (4-ОН циклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращаются в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. Через гематоэнцефалический барьер проникает в ограниченной степени. Концентрация метаболитов достигает максимума в плазме через 2-3 часа после внутривенного введения, концентрация препарата быстро уменьшается в первые 24 ч (в крови определяется в течение 72 ч). Биодоступность - 90%. Объем распределения - 0.6 л/кг. Связь неизмененного препарата с белками плазмы крови незначительна (12-14%), но некоторые метаболиты связываются более чем на 60%. Циклофосфамид выводится из организма почками в основном в форме метаболитов- 60%, в неизмененном виде - 5-25% с мочой и с желчью. Период полувыведения составляет 7 часов для взрослых и 4 часа для детей. Фармакодинамика Антибластомное средство класса оксазафосфоринов, по химическому составу относится к азотистому иприту, оказывает также иммунодепрессивное действие. Является неактивной транспортной формой, распадающейся под действием фосфатаз с образованием активного компонента непосредственно в клетках опухоли, "атакует" нуклеофильные центры белковых молекул, нарушает синтез ДНК и РНК, включая образование поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибируя синтез белка, блокирует митотическое деление.

Показания к применению

Эндоксан представляет собой химиотерапевтическое вещество, предназначенное для применения в сочетании с прочими антибластомными веществами в химиотерапевтическом лечении следующих типов рака:
  • индукция ремиссионной и консолидационной терапии при острой лимфобластической лейкемии
  • хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) после неэффективности стандартного лечения (хлорамбуцил/преднизон)
  • Неходжкинская лимфома (также в качестве монотерапии в зависимости от гистологического типа и степени заболевания)
  • индукция ремиссии при лимфосаркоме
  • индукция ремиссии при плазмоцитоме (также в сочетании с преднизоном)
  • вспомогательная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии; паллиативное лечение прогрессирующего рака молочной железы
  • прогрессирующий рак яичников
  • мелкоклеточный рак легкого
  • саркома Юинга
  • нейробластома
  • рабдомиосаркома у детей
  • остеогенная саркома
Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при:
  • тяжелой гипопластической анемии в качестве монотерапии или в сочетании с антиагрегантным глобулином
  • острой миелоидной и острой лимфобластной лейкемии в сочетании с общим облучением или бусульфаном
  • хронической миелоидной лейкемии в сочетании с общим облучением или бусульфаном
  •  Примечания касательно нормализации физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга: Показание для трансплантации костного мозга и, следовательно, для предшествующей терапевтического обусловливания с применением Эндоксана зависит от комплексной констелляции факторов и должно определяться на индивидуальной основе. Достаточные факторы включают в себя степень заболевания, прогноз (группа риска), характер и успех предыдущего лечения исходного заболевания, возраст пациентов и общее состояние, а также наличие подходящего донора костного мозга. В качестве иммуносупрессивного средства Эндоксан применяется при:
    • «аутоиммунных заболеваниях» с опасным прогрессированием, таким как тяжелые, прогрессирующие формы волчаночного нефрита и синдром Вегенера. Лечение волчаночного нефрита и синдрома Вегенера с помощью Эндоксана должно проводиться только врачами, имеющими специальный опыт лечения таких заболеваний Эндоксаном
    • для подавления реакции отторжения трансплантата.

    Способ применения и дозы

    Эндоксан применяется внутривенно в качестве болюсной инъекции или короткой инфузии. Внутривенное применение предпочтительно выполнять в качестве инфузии. Вводить препарат в утреннее время. Требуется индивидуальное дозирование. Доза и продолжительность лечения, а также интервалы лечения основываются на соответствующем терапевтическом показании и режиме комбинированного лечения, зависят от общего состояния здоровья пациента и функций органов, а также лабораторных показателей (количество клеток крови, в частности). Эндоксан входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе конкретного пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Для детей и взрослых применяются следующие рекомендации по дозированию: Индукция ремиссионной и консолидационной терапии при острой лимфобластической лейкемии (ОЛЛ): Эндоксан применяется у детей и взрослых в зависимости от групп риска с учетом различных комплексов полихимиотерапии. Типичная доза для индукции ремиссионной и консолидационной терапии у взрослых – 650 мг/м2 Эндоксана внутривенно (в/в) на площадь поверхности тела (ППТ), например в сочетании с цитарабином и меркаптопурином (протокол немецкого комплексного исследования по ОЛЛ терапии у взрослых 1978-1983 гг.). Хронический лимфоцитарный лейкоз: 600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 6-й день в сочетании с винкристином и преднизоном или 400 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-5 дни также в сочетании с винкристином и преднизоном. Повторять каждые 3 недели. Лимфосаркома: 650 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й и 8-й дни в сочетании с винкристином, прокарбазином и преднизоном («СОРР протокол»).
    Неходжкинская лимфома: Эндоксан может применяться при неходжскинской лимфоме (НХЛ) в зависимости от гистологического типа и степени заболевания в качестве монотерапии или в сочетании с прочими антибластомными лекарственными препаратами. Следующее является стандартными терапиями для НХЛ низких и промежуточных/высоких степеней развития злокачественных опухолей: НХЛ низкой степени развития злокачественной опухоли: 600-900 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в качестве монотерапии или в сочетании с кортикостероидами; повторять каждые 3-4 недели. НХЛ промежуточной или высокой степени развития злокачественной опухоли: 750 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с доксорубицином, винкристином и преднизоном («CHOP протокол»); повторять каждые 3-4 недели. Плазмацитома: 1000 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с преднизоном; повторять каждые 3 недели. Так называемый «VBMCP протокол», как указано ниже, представляет собой пример полихимиотерапии, которая доказала эффективность в лечении плазмоцитомы: 400 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с мелфаланом, кармустином, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недель. Рак молочной железы: Эндоксан применяется в сочетании с прочими антибластомными средствами при вспомогательном и паллиативном лечении рака молочной железы. Следующее является примером терапевтических протоколов, которые подтвердили свою эффективность: «CMF протокол»: 600 мг/м2 ППТ Эндоксана а в/в на 1-й и 8-й дни в сочетании с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели. «CАF протокол»: 500 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели. Прогрессирующий рак яичников: 750 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с цисплатином; повторять каждые 3 недели. 500-600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с карбоплатином; повторять каждые 4 недели. Мелкоклеточный рак легкого: Эндоксан применяется в сочетании с прочими антибластомными препаратами. Так называемый «CAV протокол», как указано ниже, является примером эффективной полихимиотерапии: 1000 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недели. Саркома Юинга «VACA протокол» Межгруппового исследования, как указано ниже, является примером полихимиотерапии, которая доказала эффективность лечения саркомы Юинга: 500 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в один раз в неделю в сочетании с винкристином доксорубицином и актиномицином D. Остеогенная саркома: Эндоксан применяется для неоадъювантной (дооперационной) и вспомогательной (послеоперационной) терапии с учетом комплексной полихимиотерапии. Следующий протокол Многоинституционального исследования остеогенной саркомы (МИИОС) является примером вспомогательной терапии: 600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в ежедневно на 2-й день на 2, 13, 26, 39 и 42 неделю терапии в сочетании с блеомецином, актиномицином D, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом.
    Нейробластома: В зависимости от степени заболевания и возраста пациента, Эндоксан применяется при различных химиотерапевтических протоколах. «OPEC протокол», как указано ниже, является примером комбинированного лечения прогрессирующей нейробластомы: 600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на1-й день в сочетании с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели. Рабдомиосаркома у детей: Эндоксан применяется при различных комплексных полихимиотерапевтических протоколах в зависимости от степени заболевания и гистологического типа. Типичная дозировка для пациентов с III степенью (послеоперационная макроскопическая резидуальная опухоль) и IV степенью (отдаленные метастазы) – 10 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела 3 дня подряд, повторять несколько раз в сочетании с винкристином и актиномицином D («VAC протокол» межгруппового исследования-II рабдомиосаркомы). Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при острой миелоидной и острой лимфобластной лейкемии: 60 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 2 дня подряд в сочетании с общим облучением или бусульфаном. Выбор подходящего средства для комбинированной терапии с Эндоксаном требует специальных знаний, так как в некоторых случаях результаты лечения могут значительно различаться при использовании различных комбинаций препаратов в зависимости от основного заболевания и его стадии.Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при хронической миелоидной лейкемии: 60 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 2 дня подряд в сочетании с общим облучением или бусульфаном. При хронической миелоидной лейкемии возможны обе схемы комбинации Эндоксана, приводящие к одинаковым терапевтическим результатам. Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при тяжелой гипопластической анемии: Следующие инструкции по дозированию применяются для нормализации физического состояния без общего облучения, которое обычно не проводится при тяжелой гипопластической анемии: 50 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 4 дня подряд в качестве монотерапии или в сочетании с антитимоцитарным глобулином. При наличии анемии Фанкони, ежедневную дозу необходимо снизить с 50 до 35 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 4 дня подряд. Тяжелые, прогрессирующие формы волчаночного нефрита и синдрома Вегенера Дозирование для внутривенного введения - первично 500-1000 мг/м2 ППТ внутривенно. Пациенты с печёночной недостаточностью Тяжелая печеночная недостаточность может быть связана со сниженной активацией циклофосфамида. Это может изменить эффективность лечения Эндоксаном. Также это следует учитывать при выборе дозы и интерпретации реакции на выбранную дозу. При наличии печеночной недостаточности обычно рекомендуется снизить дозу на 25% для уровней сывороточного билирубина от 3.1 до 5 мг/100 мл.
    Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с почечной недостаточностью, в особенности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, сниженная почечная экскреция может привести к повышенным уровням плазмы Эндоксана и метаболитов. Это может привести к повышенной токсичности и должно учитываться при определении дозировки у таких пациентов. При наличии почечной недостаточности обычно рекомендуется снизить дозу на 50% для скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл в минуту. Эндоксан и его метаболиты поддаются диализу, хотя могут возникнуть различия в клиренсе в зависимости от используемой системы диализа. У пациентов, которым необходим диализ , необходимо соблюдать постоянный интервал времени между введением Эндоксана и проведением диализа. Рекомендации по снижению дозы при наличии миелосупрессии
    Количество лейкоцитов [µл] Количество тромбоцитов [µл]
    > 4000 > 100000 100% от предлагаемой дозы
    4000-2500 100000 до 50000 50% от предлагаемой дозы
    < 2500 < 50000 Отсрочка до нормализации или отдельного решения
    Гериатрическая популяция Пациентам пожилого возраста Эндоксан следует назначать с особой осторожностью в связи с более высокой в данной популяции частотой снижения печеночной, почечной, сердечной функции и прочих функций органов, а также сопутствующих заболеваний или прочей медикаментозной терапии у данной популяции. Необходим повышенный контроль токсичности. Может потребоваться регулировка доз. Продолжительность инфузии должна также соответствовать объему и типу вводимой жидкости-носителя. Продолжительность инфузии может составлять от 30 минут до 2 часов. Для парентерального введения путем прямой болюсной инъекции, Эндоксан следует восстановить с помощью 0.9% раствора хлорида натрия. Эндоксан, восстановленный в воде, является гипотоническим и не должен вводиться. Для введения в качестве инфузии, следует восстановить Эндоксан с помощью стерилизованной воды или 0.9% раствора натрия хлорида. Добавить к рекомендуемому раствору для инфузии. Перед применением, насколько позволяет раствор и контейнер, проверить медицинский препарат на наличие видимых твердых частиц и изменение цвета. Перед внутривенным введением, порошок необходимо полностью растворить. Примечания по подготовке и обработке раствора Подготовить 2% изотонический раствор. Добавить соответствующее количество 0.9% раствора натрия хлорида в сухое вещество (10 мл в Эндоксан 200 мг, 25 мл в Эндоксан 500 мг и 50 мл в Эндоксан 1 г). Эндоксан легко растворяется во время энергичного встряхивания флакона после введения растворителя. Оставить раствор настаиваться в течение нескольких минут, при необходимости. Для внутривенной короткой инфузии, добавить, например, раствор Рингера, 0.9% раствор натрия хлорида или раствора глюкозы в раствор Эндоксана для получения объема 500 мл.

    Побочные действия

    Следующие побочные реакции на препарат приведены на основе данных постмаркетинговых исследований. Они представлены в виде таблицы по классификации системно-органных классов MedDRA и по частоте.
    Частота побочных действий основана на следующих категориях:
    Очень часто: (≥ 1/10) Часто: (≥ 1/100 до < 1/10)
    Нечасто: (≥ 1/1000 до < 1/100) Редко: (≥ 1/10000 до < 1/1,000)
    Очень редко: (< 1/10000)
    Неизвестно: Неизвестно (Частоту невозможно оценить на основе доступных данных)
    Побочные реакции на препарат
    Системно-органный класс Побочный эффект Частота
    Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекции Пневмония Сепсис Септический шок Часто Нечасто Нечасто Очень редко
    Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования, включая кисты и полипы Вторичные опухоли Острый лейкоз Миелодиспластический синдром Рак мочевого пузыря Рак мочеточника Синдром лизиса опухоли Лимфомы Прогрессирование основной опухоли Саркомы Карцинома почек Переходный рак почечной лоханки Рак щитовидной железы Канцерогенность для потомства Редко Редко Редко Редко Редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Заболевания крови и лимфатической системы Миелосуппрессия Лейкопения Нейтропения Тромбоцитопения Агранулоцитоз Анемия Панцитопения Снижение гемоглобина Фебрильная нейтропения Нейтропеническая лихорадка ДВС синдром Гемолитический уремический синдром Гранулоцитопения Лимфопения Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Часто Часто Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно
    Заболевания иммунной системы Подавление иммунитета Реакция гиперчувствительности Анафилактический шок Анафилактическая/Анафилактоидная реакция Очень часто Нечасто Очень редко Очень редко
    Эндокринные нарушения СНСАГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона) Водная интоксикация Очень редко     Неизвестно
    Заболевания обмена веществ и питания Анорексия Обезвоживание Гипонатриемия Задержка жидкостей Изменение (увеличение или снижение) уровня сахара в крови Часто Редко Очень редко Очень редко Неизвестно
    Психиатрические расстройства Спутанность сознания Очень редко
    Нарушения нервной системы Периферическая нейропатия Полинейропатия Невралгия Головокружение Судороги Энцефалопатия Парестезия Изменения чувства вкуса Нейротоксичность Извращение вкусовых ощущений Подавление вкусовых ощущений Гепатоэнцефалопатия Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии Миелопатия Снижение чувствительности Тремор Паросмия Нечасто Нечасто Нечасто Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Нарушение зрения Размытое зрение Нарушение зрения Конъюнктивит Отек глаз Увеличение слезоотделения Редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно
    Нарушения органов слуха и равновесия Глухота Воспаление среднего уха Нечасто Неизвестно
    Заболевания сердца Кардиомиопатия Миокардит Сердечная недостаточность (в том числе со смертельным исходом) Тахикардия
    Аритмия Желудочковая аритмия (в том числе желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков) Суправентрикулярная аритмия Мерцательная аритмия Остановка сердца Инфаркт миокарда Перикардит Кардиогенный шок Перикардит / тампонада сердца Миокардиальное кровотечение Сердечная недостаточность левых отделов Брадикардия Нарушения сердечного ритма Удлинение интервала QT на ЭКГ Снижение фракции выброса
    Нечасто Нечасто Нечасто Нечасто Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Сосудистые нарушения Ощущение тепла Низкое кровяное давление Тромбоэмболия Гипертония Гипотония Легочная эмболия Тромбофлебит Васкулит Ишемия периферийных сосудов Нечасто Нечасто Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Нарушения дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Пневмонит Острый респираторный синдром Хронический интерстициальный легочный фиброз Отек легких Легочная гипертония Бронхоспазм Одышка Гипоксия Кашель Неустановленные нарушения функции легких Заложенность носа Неприятные ощущения в носу Боль в носоглотке Ринорея Чихание Окклюзионное поражение лёгочных вен Облитерирующий бронхиолит Пневмония Аллергический альвеолит Плевральной выпот Редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Нарушения ЖКТ Стоматит Диарея Рвота Запор Тошнота Геморрагический энтероколит Острый панкреатит Асцит Изъязвление слизистой Желудочно-кишечные кровотечения Боль в животе Околоушной железы воспаление Колит Энтерит Аппендицит Часто Часто Часто Часто Часто Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Болезни печени и желчевыводящих путей
    Печеночная недостаточность Первичный тромбоз печеночных вен Увеличение билирубина в крови Увеличение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы) Активация вирусного гепатита Гепатомегалия Желтуха Гепатит Холестатический гепатит Цитолитический гепатит Холестаз Печеночная энцефалопатия Гепатотоксичность с печеночной недостаточностью Часто Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Болезни кожи и кожных покровов Алопеция Экзантема Дерматит Изменение цвета ладоней, ногтей и ступней ног Синдром Стивенса-Джонсона Токсический эпидермальный некролиз Эритема Радиационное поражение кожи Радиационный ожог Зуд (в том числе воспалительный зуд) Покраснение кожи Токсичная сыпь Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Крапивница Образование пузырей Покраснение кожи Отек лица Гипергидроз
    Очень часто Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Нарушения костной, скелетной и соединительных тканей Рабдомиолиз Склеродерма Мышечные судороги Миалгия Артралгия Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Нарушения мочевыделительной системы и почек Цистит Микрогематурия Геморрагический цистит (в том числе со смертельным исходом) Макрогематурия Субуротелиальное кровотечение Отек стенки мочевого пузыря Интерстициальное воспаление с фиброзом и склерозом мочевого пузыря Почечная недостаточность Увеличение креатинина в крови Тубулярный некроз Тубулярное расстройство Токсическая нефропатия Геморрагический уретрит Язвенный цистит Контрактура мочевого пузыря Нефрогенный несахарный диабет Атипичные клетки эпителия мочевого пузыря Увеличение мочевины в крови Очень часто Очень часто Часто Часто Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Беременность, послеродовые и перинатальные состояния Преждевременные роды Неизвестно
    Болезни половых органов и молочной железы Нарушение сперматогенеза Нарушение овуляции Аменорея Азооспермия Олигоспермия Бесплодие Угасание функции яичников Дискомфорт при овуляции Олигоменорея Атрофия яичников Снижение уровня эстрогена в крови Повышение тестостерона в крови Часто Нечасто Редко Редко Редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Врождённые, семейные и наследственные нарушения Внутриутробная гибель плода Эмбриональные пороки развития Отставание в росте плода Токсичность для плода (включая миелосуппрессию и гастроэнтерит) Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Общие расстройства и нарушения в месте введения Лихорадка Озноб Астения Усталость Дискомфорт Воспаление слизистой Боль в груди Головная боль Боль Полиорганная недостаточность Флебит Реакции в месте инъекции / инфузии (тромбоз, некроз, воспаление, боль, отек, покраснение кожи) Отек Гриппоподобные заболевания Общая физическая нестабильность Нарушение заживления ран Очень часто
    Часто
    Часто Часто Часто Часто Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
    Обследования Гиперурикемия из-за синдрома распада опухоли Повышенный уровень лактатдегидрогеназы крови Повышенный C-реактивный белок Очень редко Неизвестно Неизвестно

    Противопоказания

    • повышенная чувствительность к циклофосфамиду, его метаболитам или любым вспомогательным веществам препарата
    • тяжелая недостаточность функции костного мозга (миелосупрессия, в частности, у пациентов, предварительно получавших лечение антибластомными средствами и/или лучевой терапией)
    • цистит
    • обструкция мочевых путей
    • флоридные инфекции
    Общие противопоказания для проведения аллогенной трансплантации костного мозга, такие как верхний возрастной предел – 50-60 лет, заражение костного мозга метастазами злокачественных (эпителиальных) опухолей и отсутствие идентичности НХЛ с предполагаемым донором при хронической миелоидной лейкемии, должны тщательно уточняться перед началом терапевтического обусловливания с применением Эндоксана.

    Лекарственные взаимодействия

    Планируемое одновременное или последовательное применение других препаратов или методов лечения, которые могут увеличить вероятность или серьезность токсичных побочных эффектов (посредством влияния на фармакодинамику или фармакокинетику) требует внимательного индивидуального подбора препаратов по ожидаемым рискам и положительным воздействиям. Больные, получающие такое комбинированное лечение, должны находиться под особо тщательным наблюдением, чтобы своевременно обнаруживать побочные эффекты и проводить лечение. Больных, получающих лечение Эндоксаном и препаратами, снижающими его активность, необходимо наблюдать на предмет возможного снижения эффективности терапии и необходимости корректировки дозы. В общем, необходимо осуществлять наблюдение за больными на предмет увеличения или уменьшения эффективности терапии, увеличения частоты и серьезности побочных реакций взаимодействующего вещества. Может потребоваться корректировка дозы. Взаимодействие с отрицательными последствиями на фармакокинетические свойства Эндоксана и его метаболитов. Снижение активации Эндоксана может снизить эффективность терапии Эндоксаном. Препараты, снижающие активацию Эндоксана и, следовательно, эффективность терапии Эндоксаном: апрепитант, бупропион, бусульфан (есть сообщения, что кроме снижения активации Эндоксана у больных, получающих высокодозную терапию Эндоксаном менее чем через 24 часа после приема бусульфана в высокой дозировке, снижен клиренс Эндоксана и повышен период его полураспада), хлорамфеникол, ципрофлоксацин (есть сообщения, что кроме снижения активации циклофосфамида (применялся для подготовки к пересадке костного мозга) происходили вспышки сопутствующих заболеваний при применении ципрофлоксацина до лечения Эндоксаном), флуконазол, итраконазол, прасугрель, сульфонамид, тиотепа (сообщается о значительном снижении биоактивации Эндоксана тиотепой при высокодозовой концентрации химиотерапии и введении тиотепы за один час до введения Эндоксана). В сочетании со следующими препаратами, могут наблюдаться повышенные концентрации цитотоксичных метаболитов, что приводит к повышению частоты и серьезности побочных эффектов: аллопуринол, хлорагидрат, циметидин, дисульфирам, глицеральдегид, индукторы микросомальных энзимов печени человека (например, энзимы цитохрома P450) могут увеличить концентрацию цитотоксичных метаболитов: необходимо оценить способности усиления активности микросомальных энзимов печени человека в случае с предыдущем или одновременном лечении препаратами, которые, как известно, индуцируют повышенную активность таких энзимов, например, рифампин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, трава зверобоя и кортикостероиды, ингибиторы протеазы: сочетанное применение ингибиторов протеазы может увеличить концентрацию метаболитов циклофосфамида. Было показано, что применение химиотерапии на основе ингибиторов протеазы ассоциируется с повышенным риском инфекционных заболеваний и нейтропении у больных, получающих Эндоксан, доксорубицин и этопозид, в сравнении с больными, получающими терапию на основе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Ондансетрон. Имеются сообщения о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и Эндоксаном в высоких дозах, что приводит к снижению средней концентрации Эндоксана в моче. Взаимодействие фармакодинамики и взаимодействия неизвестной природы, отрицательно влияющие на применение Эндоксана. Совместное или последовательное применение Эндоксана и других веществ с таким же действием может вызвать комбинированную (повышенную) токсичность. - Повышение токсичности для крови и (или) подавление иммунитета может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: ингибиторы АПФ: ингибиторы АПФ могут вызвать лейкопению, натализумаб, паклитаксел (есть сообщения об увеличении печеночной токсичности при применении Эндоксана после инфузионного введения паклитаксела), тиазидные диуретики, зидовудин. - Повышение кардиотоксичности может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: антрациклинами, цитарабином, пентостатином, при лучевой терапии в области сердца, трастузумабом. - Повышение легочной токсичности может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: амиодароном, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ) - имеются данные по увеличению риска легочной токсичности у больных, получающих цитотоксичную химиотерапию циклофосфамидом и Г-КСФ или ГМ-КСФ. - Повышение токсичности для почек может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: амфотерицином B, индометацином: острое отравление водой было отмечено при сочетанном лечении индометацином. Увеличение токсичности для других органов при совместном применении с азатиоприном: увеличение риска гепатотоксичности (некроз печени), бусульфаном: увеличение частоты первичного тромбоза печеночных вен и воспалений слизистой оболочки полости рта, ингибиторами протеазы: увеличение частоты воспалений слизистой оболочки полости рта, аллопуринолом и гидрохлоротиазидом: увеличение миелосуппрессивного эффекта. У некоторых больных алкоголь может также усилить тошноту и рвоту, вызванных Эндоксаном. У больных с синдромом Вегенера при добавлении этанерцепта к стандартному лечению Эндоксаном отмечалось увеличение частоты внекожных твердых опухолей. У одного больного, получавшего Эндоксан и метронидазол, была отмечена острая энцефалопатия. Причинно-следственные связи неясны. Одновременное применение тамоксифена и Эндоксана может увеличить риск осложнений в виде тромбоэмболии. Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и (или) действие других препаратов: - бупропион: Метаболизм Эндоксана посредством CYP2B6 может ингибировать метаболизм бупропиона. Активация бупропиона может снизиться, что снизит эффективность лечения,
    - кумарин – у больных, получающих варфарин и Эндоксан, отмечались как увеличение (увеличение риска кровотечений) и снижение (снижение антикоагуляции) эффективности варфарина, циклоспорины - у больных, получающих комбинацию из Эндоксана и циклоспорина, концентрация циклоспорина в сыворотке была ниже его концентрации у больных, принимающих только циклоспорин. Это взаимодействие может привести к увеличению риска атаки трансплант-против-хозяина. - деполяризующие мышечные релаксанты - Эндоксан вызывает выраженное и длительное ингибирование действия холинэстеразы, что может продлить блокировку передачи между нейронами и мышцами, создаваемую сукцинилхолином. При одновременном применении деполяризующих мышечных релаксантов (например, сукцинилхолина) может возникнуть длительная остановка дыхания. Если больной получал Эндоксан за 10 дней до плановой общей анестезии, необходимо предупредить анестезиолога. - дигоксин, бета-ацетилдигоксин - цитотоксичная терапия нарушает абсорбцию кишечником дигоксина и бета-ацетилдигоксина в таблетках, что приводит к снижению лечебного эффекта дигоксина и бета-ацетилдигоксина. - вакцины, можно ожидать, что иммуноподавляющее воздействие циклофосфамидов снизит ответ на вакцинацию. Применение живых вакцин может привести к возникновению инфекции, связанной с вакциной. - сульфомочевина, сахароснижающее действие сульфомочевины на сахар крови может быть увеличено при одновременном применении. - верапамил, цитотоксичная терапия нарушает абсорбцию кишечником верапрамила, принимаемого перорально, что может снизить лечебный эффект верапрамила.

    Особые указания

    Факторы риска токсичности Эндоксана и их отдаленные последствия, описанные здесь и в других разделах, могут представлять собой противопоказания, если Эндоксан не применяется для лечения состояния, угрожающего жизни. В таких ситуациях необходима индивидуальная оценка риска по сравнению с ожидаемым преимуществом. Применение Эндоксана возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Следует строго соблюдать режим дозирования, в т.ч. в определенное время суток (особенно при комбинированной терапии) и не удваивать последующую дозу, если предыдущая пропущена. При использовании в сочетании с прочими цитотоксическими препаратами со схожими уровнями токсичности, может потребоваться снижение дозы или продление перерывов в применении препаратов. Применение веществ, стимулирующих кроветворение (факторы, стимулирующие колониеобразование и вещества, стимулирующие образование эритроцитов), может рассматриваться в качестве снижения риска осложнений, направленных на подавление функции костного мозга и/или облегчение применения требуемых доз. Необходимо до начала проведения терапии исключить и/или скорректировать любую обтурацию мочевых путей, воспаление мочевого пузыря, инфекции, а также электролитный дисбаланс. Во время или незамедлительно после применения Эндоксана, пациентам следует пройти инфузию с достаточным количеством жидкости для индуцирования диуреза и таким образом снижения риска токсичности мочевых путей. Таким образом, данный препарат следует принимать утром.
    Пациенты не должны употреблять грейпфруты или пить грейпфрутовый сок во время лечения, так как это может снизить эффективность циклофосфамида. Необходимо регулярно проверять и контролировать количество клеток крови и мочевой осадок во время лечения Эндоксаном. Важно убедиться, что противорвотные средства принимаются своевременно, и соблюдается гигиена полости рта. Для снижения риска побочных реакций, которые появляются во время применения препарата (например, отек лица, головная боль, заложенность носа, жжение кожи головы), Эндоксан следует вводить очень медленно. Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции. Лечение Эндоксаном может вызвать миелосупрессию и значительное угнетение иммунной реакции. Миелосупрессия, вызванная Эндоксаном, может вызвать лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению (связанную с более высоким риском кровотечения) и анемию. Острая иммуносупрессия приводит к серьезным, иногда смертельным инфекциям. Также отмечались сепсис и септический шок. Инфекции, отмеченные с применением Эндоксана, включают в себя пневмонию, а также прочие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции. Скрытые инфекции могут возобновляться. Возобновление было отмечено в отношении различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций, которые должны лечиться соответственно. Противомикробная профилактика может назначаться в некоторых случаях нейтропении по усмотрению лечащего врача. В случае нейтропенической лихорадки, назначаются антибиотики и/или противогрибковые препараты. В основном количество периферических клеток крови и тромбоцитов может снижаться намного быстрее, а время на восстановление может увеличиваться вместе с увеличивающимися дозами Эндоксана. Низшие уровни снижения лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов обычно достигаются на 1 и 2 недели лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, а концентрации периферических клеток крови нормализуются, как правило, приблизительно через 20 дней. Острую миелосупрессию следует ожидать, в частности, у пациентов, прошедших предварительное лечение и/или получающих сопутствующую химиотерапию и/или лучевую терапию. Тщательный гематологический контроль требуется для всех пациентов во время лечения: - необходимо получить лейкоцитарные формулы до введения каждой дозы и систематически во время лечения (в интервалах от 5 до 7 дней после начала лечения и каждые 2 дня в случае, если количества опустятся ниже 3000 клеток/мл (клетки/мм3)). Для длительного лечения, контроль через каждые приблизительно 14 дней будет достаточен. - необходимо получить количество тромбоцитов и значение гемоглобина до введения каждой дозы и с соответствующими интервалами после дозирования. Мочевые пути и почечная токсичность. Геморрагический цистит, пиелит, уретрит и гематурия отмечались во время терапии Эндоксаном. Может развиться некроз/образование язв мочевого пузыря, фиброз/контрактурные и второстепенные злокачественные новообразования. Токсичность мочи может потребовать прерывание лечения. Может потребоваться цистэктомия из-за фиброза, кровотечения или вторичного злокачественного новообразования. Отмечались случаи токсичности мочи со смертельными исходами. Токсичность мочи может возникнуть при краткосрочном и долгосрочном применении Эндоксана. Отмечался геморрагический цистит после одноразовых доз Эндоксана. Прошедшее или сопутствующее излучение, либо лечение бусульфаном может увеличить риск геморрагического цистита, вызванного Эндоксаном. Цистит является, главным образом, асептическим. Может последовать вторичная бактериальная колонизация. Перед началом лечения необходимо исключить или скорректировать любую обструкцию мочевых путей. Необходимо регулярно проверять мочевой осадок на наличие эритроцитов и прочих признаков уро/нефротоксичности. Правильное лечение с применением лекарственного препарата месна и/или резкой гидрации для ускорения диуреза может заметно снизить частоту и тяжесть реакций токсичности мочевого пузыря. Важно убедиться, что пациенты опорожняют мочевой пузырь через равные промежутки времени. Гематурия обычно устраняется в течение нескольких дней после прекращения лечения Эндоксаном, однако она может сохраниться. В случае развития цистита с микро- или макрогематурией во время лечения, необходимо прекратить лечение до нормализации состояния. Эндоксан также был связан с нефротоксичностью, включая тубулярный некроз. Гипонатриемия, связанная с повышенным общим количеством воды в организме, острой водной интоксикацией, а также симптоматической схожестью СНСАГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона), отмечалась совместно с применением Эндоксана. Отмечались смертельные исходы. Кардиотоксичность: применение у пациентов с заболеванием сердца. Миокардит и миоперикардит, которые могут сопровождаться перикардиальным выпотом и тампонадой сердца, отмечались при лечении с применением Эндоксана и приводили к тяжелой, иногда смертельной ишемической болезни сердца. Патологогистологическое исследование первоначально показало геморрагический миокардит. Гемоперикард образовался вторым до геморрагического миокардита и некроза миокарда. Острая кардиотоксичность отмечалась при разовой дозе менее 20 мг/кг Эндоксана. Следующее воздействие на режимы лечения, включающие Эндоксан, наджелудочковые аритмии (включая фибрилляцию предсердий и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (включая тяжелую QT пролонгацию, связанную с желудочковой тахиаритмией), отмечались у пациентов с и без прочих признаков кардиотоксичности. Риск кардиотоксичности Эндоксана может повышаться, к примеру, высокими дозами Эндоксана у пациентов пожилого возраста и у пациентов с предварительной лучевой терапией кардиальной области и/или с предварительным или сопутствующим лечением прочими кардиотоксичными веществами. Особая осторожность необходима пациентам с факторами риска кардиотоксичности и пациентам с доклинической стадией болезни сердца. Лёгочная токсичность. Пневмонит и легочный фиброз отмечались во время и после лечения Эндоксаном. Также отмечался первичный тромбоз легочных вен и прочие формы легочной токсичности. Отмечалась легочная токсичность, приводящая к нарушению дыхания. Хотя случаи легочной токсичности, связанной с Эндоксаном, редки, прогноз у таких больных неблагоприятен. Позднее начало пневмонии (более полугода с момента начала терапии), очевидно, связано с особенно высокой смертностью. Пневмония может начаться даже годы спустя лечения Эндоксаном. Имеются сообщения об острой легочной токсичности после одной дозы Эндоксана. Вторичные злокачественные опухоли. Как и с другими цитотоксинами, в отдаленный период после терапии Эндоксаном есть риск развития вторичных опухолей и их предшественников. Существует повышенный риск развития рака мочевого тракта и миелодисплазий, которые в некоторых случаях развиваются до острой лейкемии. Также после использования Эндоксана или комплексной терапии, включающей Эндоксан, отмечались случаи следующих опухолей: лимфомы, рак щитовидной железы, саркомы. В некоторых случаях вторичные опухоли развиваются несколько лет спустя прекращения терапии Эндоксаном. Также отмечались случаи развития опухолей у плода при введении препарата матери. Риск развития рака мочевого пузыря может быть значительно снижен посредством профилактики геморрагического цистита. Первичный тромбоз печеночных вен. У больных, получающих Эндоксан, отмечались случаи первичного тромбоза печеночных вен (болезнь Киари). Циторедуктивная терапия при подготовке к трансплантации костного мозга, состоящая из Эндоксана в сочетании с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, является основным фактором риска развития болезни Киари. После циторедуктивной терапии клинические симптомы развиваются обычно в течение 1-2 недель после пересадки и, как правило, включают в себя: внезапный набор массы тела, болезненную гепатомегалию, асцит и желтуху или гипербилирубинемию. В то же время, такое состояние медленно развивается и у больных, получающих длительную низкодозовую иммуноподавлющую терапию Эндоксаном. В число осложнений болезни Киари входят гепатонефрит и полиорганная недостаточность. Имеются сообщения о болезни Киари, вызванной приемом Эндоксана, со смертельным исходом. К факторам, связанным с повышенным риском развития болезни Киари в связи с высокодозовой терапией Эндоксаном, относятся: - уже существующие нарушения функции печени; - предыдущее лечение радиацией органов брюшной полости и - низкая эффективность. Генная токсичность. Эндоксан обладает мутагенными свойствами для соматических и половых клеток, как у мужчин, так и у женщин. Таким образом, женщины не должны беременеть, а мужчины не должны зачинать ребенка в течение всего лечения Эндоксаном. Кроме того, мужчины ни при каких обстоятельствах не должны зачинать ребенка в течение первых шести месяцев после окончания терапии Эндоксаном. Данные исследований на животных показали, что воздействие Эндоксана да на ооциты во время развития фолликулов может привести к понижению процента успешных имплантаций эмбрионов и жизнеспособных эмбрионов и к увеличению риска развития отклонений у плода. Этот риск необходимо принимать во внимание при планировании беременности и искусственного оплодотворения после окончания лечения Эндоксаном. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может быть более 12 месяцев. Мужчины и женщины, ведущие половую жизнь, должны в это время использовать эффективный метод контрацепции. Воздействие на фертильность. Эндоксан влияет на оогенез и сперматогенез. Он может вызывать стерильность у обоих полов. Развитие стерильности, очевидно, зависит от дозы Эндоксана, продолжительности лечения и состояния функции гонад на момент начала лечения. Стерильность, вызванная приемом Эндоксана, у некоторых больных может быть необратимой. Больные женского пола. Преходящая или постоянная аменорея, которая связана с уменьшением секреции эстрогена и увеличением секреции гонадотропина, развивается у значительной части женщин, получающих лечение Эндоксаном. В частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной. Также отмечались случаи олигоменореи, связанной с лечением Эндоксаном. У девочек, которые прошли курс лечения Эндоксаном во время препубертата, вторичные половые признаки развиваются нормально, а также месячные проходят нормально. Девочки, которые прошли курс лечения Эндоксаном во время препубертата, в последующем нормально беременели. У девочек, которые прошли курс лечения Эндоксаном и которые сохранили функции яичников после лечения, риск развития преждевременной менопаузы (прекращение месячных до 40-летнего возраста) повышен. Больные мужского пола. Мужчинам, которым предстоит лечение Эндоксаном м, рекомендуется законсервировать сперму до начала терапии. У мужчин, которые прошли лечение Эндоксаном, может развиться олигоспермия или азооспермия, которая, как правило, связана с увеличением выработки гонадотропина и нормальным уровнем тестостерона. У таких больных потенция и либидо не нарушаются. У мальчиков, которые прошли курс лечения Эндоксаном во время препубертата, вторичные половые признаки развиваются нормально, но может развиться олигоспермия или азооспермия. Может произойти атрофия гонад различной степени выраженности. Азооспермия, вызванная приемом Эндоксана, обратима у некоторых больных, хотя она может обратиться лишь спустя несколько лет после окончания терапии. Мужчины, у которых Эндоксан вызвал временную стерильность, в последующем могли иметь детей.
    Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность к другим алкилирующим препаратам. В отношении Эндоксана отмечались анафилактические реакции, включая реакции со смертельным исходом. Также отмечалась возможная перекрестная чувствительность к другим алкилирующим препаратам. Нарушение заживления ран. Эндоксан может влиять на заживление ран. Выпадение волос. Отмечалось выпадение волос, которое может усилиться при увеличении дозы. Выпадение волос может перерасти в облысение. Можно ожидать, что волосы отрастут снова после завершения лечения препаратом или даже в процессе лечения, но могут быть другими по цвету или по текстуре. Тошнота и рвота. Прием Эндоксана может вызывать тошноту и рвоту. Необходимо применять существующие руководства по применению противорвотных препаратов для предотвращения и снижения тошноты и рвоты. Прием алкоголя может увеличить тошноту и рвоту, вызванную Эндоксаном. Стоматиты. Прием Эндоксана может вызывать стоматит (воспаление слизистой оболочки рта). Необходимо применять существующие руководства по мерам для предотвращения и снижения стоматита. Околовенозная инъекция. Цитотоксическое действия Эндоксана происходит только после его активации, которая, в основном происходит в печени. Таким образом, риск повреждения тканей вследствие случайной околовенозной инъекции низок. Если больному была случайно произведена околовенозная инъекция Эндоксана, инъекцию необходимо немедленно прекратить, и собрать иглой раствор Эндоксана, находящийся не в вене. В случае необходимости могут потребоваться другие меры. Применение у больных с адреноэктомией. Больным с надпочечниковой недостаточностью может потребоваться увеличение дозы кортикоидно-заместительной терапии при стрессе из-за токсичности Эндоксана или другого цитотоксичного препарата. У больных с нарушением функций печени или почек доза Эндоксана должна быть уменьшена. Эндоксан при подготовке к пересадке костного мозга необходимо применять исключительно в условиях специализированных онкогематологических стационаров, в которых имеется необходимый для выполнения аллогенной трансплантации костного мозга персонал и оборудование. Пожилые пациенты, ослабленные пациенты. Как и все антибластомные средства, как правило, Эндоксан следует осторожно применять пациентам преклонного возраста и пациентам с ослабленным состоянием здоровья, которые прошли лучевую терапию. Пациенты с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени и почек, а также предсуществующим заболеванием сердца также должны быть тщательно обследованы. При диабетических признаках, следует тщательно проверить метаболизм глюкозы во время лечения Эндоксаном. Необходимо проявлять осторожность во время лечения пациентов с острой порфирией из-за порфиринового влияния Эндоксана. Беременность и лактация Лечение Эндоксаном может повредить генетический материал у женщин. Таким образом, препарат не должен применяться во время беременности.
    Если лечение показано в течение первого триместра беременности для сохранения жизни больной, обязательна медицинская консультация по потенциальной опасности для плода и прерыванию беременности. После первого триместра беременности, в случае если лечение является неотложным и его нельзя перенести, а больная не хочет прерывать беременность, химиотерапия должна быть проведена после информирования больной о небольшом риске возникновения уродства у ребенка. Женщины не должны беременеть во время лечения Эндоксаном и в течение 6 месяцев после его завершения. Если больная беременеет во время лечения, необходимо получить консультацию у генетика. Поскольку Эндоксан проникает в грудное молоко, кормление грудью во время химиотерапии запрещено. Половозрелые мужчины и женщины, ведущие половую жизнь, должны во время лечения и в течение, по крайней мере, 6 месяцев после его окончания использовать эффективный метод контрацепции. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Из-за возможных побочных эффектов, например, тошноты, рвоты и ослабления кровообращения, решение о том, могут ли больные, принимающие Эндоксан, управлять автотранспортом или другими механизмами, принимает лечащий врач на индивидуальной основе.

    Передозировка

    Симптомы: серьезные последствия передозировки включают в себя проявления токсичности, зависимой от дозы, таких как миелосупрессия, токсичность мочи, кардиотоксичность (включая сердечную недостаточность), первичный тромбоз печёночных вен и стоматит. Необходимо тщательно контролировать пациентов с передозировкой на наличие у них развития токсичностей, в частности гематоксичности. Лечение: передозировка контролируется с помощью прерывания применения Эндоксана и поддерживающих мер, включая соответствующее, современное лечение любых смешанных инфекций, миелосупрессии или прочих токсичностей. Профилактика цистита с помощью препарата месна может помочь в предотвращении или ограничении воздействий токсичности мочи от передозировки циклофосфамидом. Месна принимается сразу же после передозировки Эндоксаном. Для предотвращения геморрагического цистита, месну в/в можно применять в течение 24-28 часов. Специфический антидот при передозировке препарата неизвестен.

    Форма выпуска и упаковка

    По 200 мг препарата помещают во флаконы из прозрачного бесцветного стекла вместимостью 20 мл, укупоренные резиновыми пробками серого цвета и комбинированными колпачками алюминиевыми, в верхней части которых имеется пластиковый диск синего цвета. По 500 мг препарата помещают во флаконы из прозрачного бесцветного стекла вместимостью 50 мл, укупоренные резиновыми пробками серого цвета и комбинированными колпачками алюминиевыми, в верхней части которых имеется пластиковый диск красного цвета. По 1000 мг препарата помещают во флаконы из прозрачного бесцветного стекла вместимостью 75 мл, укупоренные резиновыми пробками серого цвета и комбинированными колпачками алюминиевыми, в верхней части которых имеется пластиковый диск серого цвета.
    1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

    Условия хранения

    При температуре не выше 25°С. Не замораживать! Восстановленный раствор хранить при температуре не выше 8°С в течение 24 часов. Хранить в недоступном для детей месте!

    Срок хранения

    3 года Не применять по истечении срока годности.

    Условия отпуска из аптек

    По рецепту

    Производитель

    Бакстер Онкология ГмбХ, Германия Кантштрассе, 2, 33790 Халле/Вестфален, Германия

    Владелец регистрационного удостоверения

    Бакстер Онкология ГмбХ, Германия Кантштрассе, 2, 33790 Халле/Вестфален, Германия

Резокластин конц.д/приг. р-ра для инф. 5мг/6,25мл 6,25мл фл №1 (ОАО "ФАРМСТАНДАРТ-УФАВИТА")

Резокластин конц.д/приг. р-ра для инф. 5мг/6,25мл 6,25мл фл №1 (ОАО “ФАРМСТАНДАРТ-УФАВИТА”)

1,00 

Описание

Торговое название препарата: Резокластин Международное непатентованное название: золедроновая кислота (zoledronic acid) Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий Состав: 1 мл концентрата содержит: активное вещество: Золедроновой кислоты моногидрат 0,85 мг (соответствует золедроновой кислоте безводной) 0,80 мг вспомогательные вещества: D-Маннитол 44,0 мг Натрия цитрата дигидрат 5,5 мг (соответствует натрию цитрату безводному) 4,8 мг Вода для инъекций до 1,0 мл 1 флакон содержит 5 мл (4 мг золедроновой кислоты) или 6,25 мл (5 мг золедроновой кислоты) концентрата Описание: Прозрачная бесцветная жидкость Фармакотерапевтическая группа: ингибитор костной резорбции - бисфосфонат Код ATX: М05ВА08 Фармакологическое действие Фармакодинамика Препарат «Резокластин ФС» относится к новому классу высокоэффективных бисфосфонатов, обладающих избирательным действием на костную ткань. Золедроновая кислота подавляет активность остеокластов, не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани. Избирательное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота кроме ингибирующего действия на резорбцию кости обладает прямыми противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность при костных метастазах. In vitro установлено, что золедроновая киелота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз клеток, оказывает непосредственное противоопухолевое действие на клетки миеломы и рака молочной железы, уменьшает риск их метастазирования. Ингибирование остеокластной резорбции костной ткани приводит к снижению роста опухолевых клеток; отмечается антиангиогенная и противоболевая активность. Золедроновая кислота подавляет также пролиферацию клеток эндотелия человека. При гиперкальциемии, вызванной опухолью, снижает концентрацию кальция в сыворотке крови. При применении золедроновой кислоты у больных с постменопаузным остеопорозом (значения Т-критерия минеральной плотности костной ткани шейки бедра менее - 2,5) отмечалось статистически достоверное снижение риска вертебральных переломов, а также уменьшение риска развития одного или более новых (повторных) переломов позвонков. При лечении золедроновой кислотой у пациентов с костной болезнью Педжета отмечался статистически достоверный, быстрый и длительный терапевтический ответ, нормализация уровня костного обмена и концентрации ЩФ в плазме крови. Препарат также высокоэффективен у пациентов, получавших ранее лечение пероральными бисфосфонатами. Установлено, что у большинства больных при применении золедроновой кислоты терапевтический ответ сохраняется на протяжении всего периода лечения (около 2 лет). У пациентов с постменопаузным остеопорозом и костной болезнью Педжета золедроновая кислота не влияет на качественное состояние нормальной кости, не нарушает процессов костного ремоделирования и минерализации и способствует сохранению нормальной трабекулярной архитектоники кости. Фармакокинетика Фармакокинетические параметры не зависят от дозы. После начала инфузии концентрация в сыворотке крови быстро увеличивается, достигая максимальной концентрации (Сmах) в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% от Сmах через 24 ч с дальнейшим длительным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от Сmах, до повторной инфузии на 28 день. Связь с белками плазмы - 56 %. Плазменный клиренс не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Не подвергается метаболизму. От 20 до 50 % выводится почками в неизмененном виде в 3 этапа: 1 и 2 фазы - быстрое выведение препарата из системного кровотока с периодом полувыведения (Т½) - 0,24 ч и 1,87 ч соответственно; и длительная 3 фаза с Т½ - 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 23-55 % введенной дозы. Остальное количество препарата связывается с костной тканью, после чего происходит медленное обратное высвобождение в системный кровоток и выведение почками; кишечником выводится менее 3 % золедроновой кислоты. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золендроновой кислоты на 30 % в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC). Почечный клиренс золендроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатинина (КК) и составляет 42-108% от КК, составляющего в среднем 55-113 %. У пациентов с тяжелой (КК ≤ 20 мл/мин) и умеренной почечной недостаточностью (КК от 20 до 50 мл/мин) клиренс золедроновой кислоты составляет 37 и 72 % соответственно от значений клиренса препарата у пациентов с КК ≥ 84 мл/мин. Показания к применению
  • Гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями.
  • Метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь (для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии).
  • Постменопаузальная форма первичного остеопороза.
  • Сенильная форма первичного остеопороза.
  • Вторичный остеопороз.
  • Костная болезнь Педжета.
Противопоказания Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата. Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин). Беременность и период кормления грудью. Детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность применения не установлены). С осторожностью при нарушении функции почек, при выраженной печеночной недостаточности (нет данных по применению), у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте. Способ применения и дозы Резокластин ФС вводится внутривенно капельно, в течение не менее 15 мин. При гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л), рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг, однократно. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента. При метастатическом поражении костей при злокачественных солидных опухолях и миеломной болезни рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг, каждые 3-4 недели. Дополнительно рекомендуется назначать внутрь кальций в дозе 500 мг в сутки и витамин D в дозе 400 ME в сутки. При постменопаузальной и сенильной форме первичного остеопороза с целью увеличения минеральной плотности костной ткани, предотвращения переломов тел позвонков и других костей скелета, рекомендуемая доза Резокластина ФС составляет 5 мг, один раз в год. При вторичном остеопорозе рекомендуемая доза Резокластина ФС составляет 5 мг, один раз в год. Если поступление в организм кальция и витамина D с пищей недостаточно, пациенткам с остеопорозом следует дополнительно назначить препараты кальция и витамина D. Длительность применения препарата определяется врачом индивидуально в зависимости от состояния пациента. Для лечения костной болезни Педжета рекомендуется однократное в/в введение препарата в дозе 5 мг. Так как, костная болезнь Педжета характеризуется высоким уровнем костного обмена, всем пациентам с этим заболеванием рекомендуется принимать суточную норму кальция и витамина D в течение первых 10 дней после введения золедроновой кислоты. Повторное лечение золедроновой кислотой костной болезни Педжета. После первого введения препарата наблюдается длительный период ремиссии. В настоящее время специальных данных по проведению повторного лечения костной болезни Педжета не имеется. Однако возможность повторного введения препарата может быть рассмотрена в случае обнаружения у больных рецидива заболевания на основании следующих критериев: отсутствие нормализации активности щелочной фосфатазы сыворотки крови, повышение ее активности в динамике, а также наличия клинических признаков костной болезни Педжета, обнаруживаемых при медицинском обследовании спустя 12 месяцев после введения первой Дозы золендроновой кислоты. У пациентов с нарушением функции почек Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями: Решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки соотношения риск/польза. При концентрации креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл, коррекции режима дозирования не требуется. Метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь: Доза золедроновой кислоты у пациентов с нарушением функции почек зависит от исходного уровня клиренса креатинина (КК), рассчитанного по формуле Cockcroft-Gault. При тяжелых нарушениях функции почек (КК < 30 мл/мин) применять золедроновую кислоту не рекомендуется. Рекомендуемые дозы при легких или умеренных нарушениях функции почек (значения КК 30-60 мл/мин) приведены ниже.
Исходное значение КК (мл/мин) Рекомендуемая доза золедроновой кислоты
50-60 3,5 мг
40-49 3,3 мг
30-39 3,0 мг
Определение концентрации сывороточного креатинина следует определять перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить. Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам: для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (<1,4 мг/дл) -повышение содержания креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл; для пациентов с отклонениями исходного уровня креатинина (>1,4 мг/дл) - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови на 1 мг/дл. Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как концентрация креатинина достигнет значений превышающих исходную величину не более, чем на 10 %, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения. Инструкция по приготовлению раствора Раствор готовят в асептических условиях. Перед введением препарат разводят (содержимое 1 флакона - 4 мг / 5 мл или 5 мг / 6,25 мл, в зависимости от рекомендуемой дозы) в 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор декстрозы). Приготовленный раствор Резокластина ФС желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8°С не более 24 часов. Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры. Приготовленный раствор золедроновой кислоты необходимо вводить с использованием отдельной системы для в/в инфузий. Побочное действие Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1,000, <1/100), редко - (≥1/10,000, <1/1,000), очень редко (<1/10,000), включая отдельные сообщения. Со стороны органов кроветворения: часто - анемия, иногда - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения. Со стороны нервной системы: часто - головная боль; иногда - головокружение, чувство тревоги, парестезии, тремор, нарушения вкусовых ощущений, пшестезия, гиперестезия, расстройства сна; редко - спутанность сознания. Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит; иногда - нечеткость зрения; очень редко - увеит, эписклерит. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда -диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту. Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель. Со стороны кожи и кожных придатков: иногда - зуд, сыпь (включая эриматозную и макулезную), повышенная потливость. Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли; иногда - мышечные судороги. Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - выраженное повышение или снижение артериального давления; редко - брадикардия. Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушения функции почек; иногда -острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия. Со стороны иммунной системы: иногда - реакции повышенной чувствительности; редко -ангионевротический отек. Местные реакции: боль, раздражение, отечность, образование инфильтрата в месте введения препарата. Нарушения лабораторных показателей: очень часто - гипофосфатемия; часто -повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда - гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия. Прочие: часто - гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, болезненное состояние, жар), лихорадка, иногда - астения, периферические отеки; боль в грудной клетке, увеличение массы тела. При лечении пациентов бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, иногда отмечались случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства). В очень редких случаях, снижение артериального давления на фоне терапии золедроновой кислотой приводило к обмороку или циркуляторному коллапсу. Передозировка При случайной передозировке препарата пациент должен находиться под постоянным наблюдением врача В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата. Взаимодействие с другими лекарственными средствами В качестве растворителей нельзя использовать растворы, содержащие кальций или любые двухвалентные катионы, в частности раствор Рингера лактата. При одновременном применении с противоопухолевыми лекарственными средствами, диуретиками, антибиотиками, анальгетиками клинически значимых взаимодействий не отмечено. Бисфосфонаты и аминогликозиды оказывают однонаправленное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови, поэтому при их одновременном назначении повышается риск развития гипокалыдаемии и гипомагниемии. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием. У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами. Особые указания Перед инфузией следует исключить наличие дегидратации у пациента. При необходимости рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. При решении вопроса о применении Резокластина ФС у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек, необходимо оценить состояние больного и сделать вывод о соотношении потенциальной пользы и возможного риска лечения. После введения препарата необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, магния, фосфора и креатинина в сыворотке крови. На фоне терапии золедроновой кислотой следует тщательно следить за функцией почек. К факторам риска возникновения нарушения функции почек относятся дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственных средств, и слишком быстрое введение препарата. Следует иметь в виду, что при назначении других бисфосфонатов пациентам с бронхиальной астмой, чувствительным к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты такие случаи пока не зарегистрированы. У онкологических больных, на фоне лечения бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, описаны случаи развития остеонекроза челюсти, в связи с чем до начала лечения необходимо предусмотреть стоматологическое обследование и в случае наличия факторов риска (анемии, коагулопатии, инфекции, плохой гигиены или заболеваний полости рта, сопутствующей химио- или лучевой терапии, лечении кортикостероидами) провести соответствующие профилактические процедуры. На фоне лечения золедроновой кислотой больным с факторами риска, по возможности, следует избегать стоматологических оперативных вмешательств. Для снижения частоты нежелательных реакций после проведения инфузии Резокластина ФС, пациентам необходимо назначить парацетамол или ибупрофен сразу после введения препарата. Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими механизмами. Форма выпуска Концентрат для приготовления раствора для инфузий 4 мг/5 мл и 5 мг/6,25 мл. По 5 мл концентрата, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, и 6,25 мл концентрата, содержащего 5 мг золедроновой кислоты, во флаконы темного стекла вместимостью 10 мл, герметично укупоренные пробками из резины и колпачками алюминиево-пластиковыми. 1 флакон с препаратом в пластиковой или картонной подложке вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. Условия хранения В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности 2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке. Условия отпуска из аптек По рецепту. Производитель и организация, принимающая претензии ФАРМСТАНДАРТ-УФАВИТА ОАО Россия

Фторурацил р-р для в/сосудистого и в/полостного вв-я, 50мг/мл 5мл, фл №1 (АО "Фармсинтез-Норд")

Фторурацил р-р для в/сосудистого и в/полостного вв-я, 50мг/мл 5мл, фл №1 (АО “Фармсинтез-Норд”)

1,00 

Описание

Регистрационный номер

ЛП-004943

Торговое наименование препарата

Фторурацил

Международное непатентованное наименование

Фторурацил

Лекарственная форма

раствор для внутрисосудистого и внутриполостного введения

Состав

На 1 мл: действующее вещество: фторурацил 50,0 мг; вспомогательные вещества: натрия гидроксид около 13,7 мг, вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - антиметаболит

Код АТХ

L01BC02

Фармакодинамика:

Фторурацил - противоопухолевое (цитостатическое средство), антиметаболит урацила. Является пролекарством, механизм действия которого связан с превращением в клетках в активные метаболиты: фторуридинмонофосфат, являющийся конкурентным ингибитором фермента тимидилатсинтетазы, необходимой для синтеза тимидинфосфата и нуклеиновых кислот, фторуридинфосфата, встраивающегося в РНК блокируя ее функцию и фтордезоксиуридинтрифосфата, который встраивается в ДНК и вызывает разрывы ее цепей. За счет указанных эффектов Фторурацил нарушает синтез ДНК и вызывает образование структурно несовершенной РНК, угнетая деление раковых клеток. Активные метаболиты локализуются внутри клетки.

Фармакокинетика:

После внутривенного или внутриартериального введения препарат биотрансформируется и распределяется в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и опухолевых тканях. Объем распределения составляет 0,12 л/кг массы тела, связь с белками крови составляет около 10%. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер, попадая в спинномозговую жидкость и ткани головного мозга. Метаболизируется в основном в печени. Период полувыведения фторурацила зависит от вводимой дозы и составляет 8-22 минуты. Около 7-20% препарата выводится почками в неизмененном виде в течение 6 часов (90% из этого количества выводится в течение 1-го часа) и 60-80% - через дыхательные пути в форме СО2, незначительное количество выделяется с желчью. Почечный клиренс фторурацила составляет 170-180 мл/мин.

Показания:

Рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, первичный рак печени, рак яичников, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, злокачественные опухоли головы и шеи, рак предстательной железы, рак надпочечников, рак вульвы, рак полового члена, карциноид.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к фторурацилу и/или любому другому компоненту препарата; - комбинация с ингибиторами дигидропиримидин дегидрогеназы (ДПД) (бривудин, соривудин); - беременность и период лактации; - выраженная лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения, активное кровотечение; - стоматит, изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), псевдомембранозный энтероколит; - тяжелые инфекции (в том числе Herpes Zoster, ветряная оспа); выраженное - нарушение функции почек; ослабленные пациенты; - послеоперационный период менее 30 дней после обширного хирургического вмешательства; - детский возраст (эффективность и безопасность не доказаны).

С осторожностью:

С осторожностью назначают препарат больным с почечной и/или печеночной недостаточностью, сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, острыми инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе туберкулез, ветряная оспа, опоясывающий лишай), инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, при ранее проводившейся интенсивной терапии или химиотерапии.

Беременность и лактация:

Фторурацил противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции при использовании фторурацила. Фторурацил следует считать потенциальным тератогеном для человека.

Способ применения и дозы:

Фторурацил входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Препарат вводят внутривенно струйной или путем медленной инфузии, внутриартериально, внутриполостно. Рекомендуются следующие дозы и режимы: - 500 мг/м2 или 12-13,5 мг/кг ежедневно в течение 3-5 дней, интервал между курсами - 4 недели; - 600 мг/м2 или 15 мг/кг (высшая разовая доза 1 г) 1 раз в неделю, 6-10 доз; - 600 мг/м2 в 1 и 8 дни внутривенно в комбинациях с другими цитостатиками; - 1 г/м2/сутки внутривенно капельно в виде постоянной инфузии в течение 96-120 часов. При применении в сочетании с кальция фолинатом дозу фторурацила обычно уменьшают на 25-30%.

Побочные эффекты:

Частота развития побочных эффектов, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥ 0,1%, <1%); редко (≥ 0,01%, <0,1%): очень редко (<0,01%). Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, дерматит, крапивница, бронхоспазм; редко - анафилактический шок. Со стороны органов кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, миелосупрессия, в основном дозолимитирующая; редко - тромбоцитопения, анемия. Наиболее значительное снижение падение количества лейкоцитов обычно наблюдается с 9 по 14 день (вплоть до 25 дня), тромбоцитов - с 7 по 17 день лечения. Очень редко - панцитопения, агранулоцитоз. Со стороны иммунной системы: часто - иммуносупрессия с увеличением частоты возникновения инфекционных заболеваний; редко - генерализованные аллергические реакции. Со стороны пищеварительной системы: очень редко - анорексия, тошнота, рвота, воспаление и/или изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (в т.ч. стоматит, фарингит, эзофагит, проктит); часто - диарея, изжога, изменение вкуса; нечасто - обезвоживание, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, нарушение функции печени, холецистит, мукозит; очень редко - повреждение клеток печени, летальный некроз печени. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ишемические изменения на ЭКГ, дилатационная кардиомиопатия; редко - боли в области сердца, аритмии, снижение артериального давления, миокардит; очень редко - инфаркт миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, кардиогенный шок, нарушение периферического церебрального кровообращения, синдром Рейно, остановка сердца, внезапная смерть. Со стороны нервной системы: часто - транзиторный обратимый церебральный синдром (атаксия, спутанность сознания, экстрапирамидальные двигательные и кортикальные расстройства), сонливость, нарушение чувствительности, эйфория, нистагм, ретробульбарный неврит, головная боль, дезориентация, астения; нечасто - вертиго; очень редко - лейкоэнцефалопатия с такими симптомами как атаксия, нарушения речи, нарушение ориентации, миастения, афазия, судороги, кома (после применения фторурацила в высоких дозах или у пациентов с недостаточностью дигидропиримидин дегидрогеназы), инфаркт головного мозга (при комбинированной терапии с митомицином или цисплатином). Эндокринные нарушения: частота неизвестна - повышение в крови концентрации общего тироксина (Т4) и общего трийодтиронина (Т3), без повышения содержания свободного тиреотропного гормона (ТТГ) и без клинических признаков гипертиреоза. Со стороны органов чувств: редко - блефарит, конъюктивит, раздражение слизистой оболочки глаз, избыточное слезотечение вследствие стеноза слезных протоков, светобоязнь, катаракта, корковая слепота (при высоких дозах), диплопия, нарушение зрения, неврит зрительного нерва, ограничение подвижности глаз, выворот века. Со стороны репродуктивной системы: нечасто - обратимое угнетение функции половых желез, приводящее к аменорее или азооспермии. Со стороны кожи и кожных придатков: часто - алопеция (обратимая); нечасто - гиперпигментация кожи, депигментация в виде полос вблизи вен, сухость и трещины кожи, эритема и зуд кожных покровов, телеангиэктазии, фотосенсибилизация; редко - изменение ногтей (онихолизис, боль и утолщение ногтевого ложа, паронихия), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, гиперемии, припухлости и шелушения), схождение ногтевых пластинок (редко). Прочие: нечасто - слабость, тромбофлебит в месте введения, тромбоэмболия; редко - лихорадка, носовое кровотечение, кашель, одышка, гиперурикемия, развитие вторичных инфекций, сепсис.

Передозировка:

Симптомы: сонливость, тошнота, рвота, диарея, язвенный стоматит и желудочно-кишечное кровотечение, угнетение функции костного мозга (тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз). Лечение: симптоматическое. Возможно применение трансфузии лейкоцитарного и тромбоцитарного концентратов, необходимо контролировать электролитный баланс. Специфический антидот к фторурацилу не известен.

Взаимодействие:

Кальция фолинат усиливает терапевтический и токсический эффекты фторурацила, выраженная диарея, иногда с летальным исходом может возникнуть, как клиническое проявление данного взаимодействия. Наиболее часто такое осложнение возникало при применении 600 мг/м2 фторурацила в комбинации с калия фолинатом. При комбинированной терапии с другими препаратами, угнетающими, функцию костного мозга, требуется коррекция дозы фторурацила. При применении в комбинации с другими цитостатиками и интерфероном-альфа также может наблюдаться усиление как противоопухолевого эффекта, так и токсичности фторурацила. При длительном совместном применении с митомицином С наблюдалось появление гемалитико-уремического синдрома. Одновременное использование антикоагулянтов, производных кумарина, таких как варфарин, может повышать антикоагулянтный эффект. Тиазидовые диуретики могут усиливать миелосупрессивные эффекты противоопухолевых препаратов. Левамизол значительно увеличивает степень гепатотоксичности фторурацила. При одновременном применении фторурацила и антрациклинов может усиливаться кардиотоксичекий эффект последних. При одновременном применении фторурацила с фенитоином повышается токсичность последнего. Одновременное применение фторурацила с лекарственными препаратами, подавляющими фермент дегидрогеназу, ответственный за катаболизм эндогенных и фторированных пиримидинов (оривудин, соривудин) значительно усиливает токсичность фторурацила должен составлять не менее 4-х недель. При одновременном приеме с препаратом соривудин отмечалась выраженная лейкопения, в некоторых случаях приведшая к летальному исходу. Фторурацил не следует применять после совместно с терапией аминофеназоном, фенилбутазоном и сульфаниламидами. Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность фторурацила. Метронидазол, циметидин и аллопуринол могут повышать концентрацию фторурацила в плазме, тем самым повышая его токсические эффекты. У пациентов с раком молочной железы, получавших терапию циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацил увеличивает риск развития тромбоэмболических осложнений. При применении в комбинации с лучевой терапией фторурацил может потенцировать кожную токсичность последней. В связи с подавлением естественных защитных механизмов при лечении фторурацилом возможно интенсификация процесса репликации вакцинного вируса или снижение выработки антител в ответ на введение вакцины при вакцинации живыми или инактивированными вакцинами, поэтому интервал между окончанием применения препарата и вакцинацией живыми или инактивированными вакцинами составляет от 3 месяцев до 1 года. При одновременном применении фторурацила, кальция фолината и винорельбина возможно развитие серьезного воспаления слизистых оболочек полости рта и желудочно-кишечного тракта. При применении фторурацила возможны ложно-положительные результаты при определении бирирубина и 5-гидроксииндол уксусной кислоты в моче.

Особые указания:

Фторурацил является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Лечение препаратом Фторурацил должно проводиться под наблюдением врача-онколога, имеющих опыт применения антиметаболитов. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности. Начинать лечение необходимо в условиях стационара. При появлении стоматита или диареи лечение препаратом необходимо прекратить до исчезновения этих симптомов. Начальная доза должна быть уменьшена на 1/3 или 1/2 в следующих случаях: снижение массы тела, послеоперационный период не менее 30 дней после обширного хирургического вмешательства, недостаточная функция костного мозга, нарушение функции печени или почек. Следует соблюдать осторожность при назначении больным, ранее подвергавшимся воздействию высоких доз радиации на область малого таза или получавших алкилирующие препараты. При применении фторурацила возможно появление признаков кардиотоксичности. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, испытывающих боль в груди во время лечения или пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. При совместном применении с пероральными антикоагулянтами необходимо тщательно контролировать свертываемость крови, протромбиновый индекс. При адекватно подобранной терапии препаратом Фторурацил обычно развивается лейкопения. Минимальное количество обычно наблюдается в период между 7-14 днями первого курса терапии, но иногда этот минимум может наблюдаться и через 20 дней, который возвращается к норме к 30 дню терапии. В период лечения необходимо контролировать общее число лейкоцитов, абсолютное число нейтрофилов, тромбоцитов, определять гематокрит, гемоглобин, активность "печеночных" трансаминаз и концентрацию билирубина, осматривать полость рта больного для выявления признаков стоматита. Вследствие риска повышения токсических эффектов фторурацила при совместном применении с лекарственными препаратами, ингибирующими фермент дигидропиримидин дигидрогеназу (бривудин, соривудин), перед применением препарата необходим перерыв, не менее 4-х недель, для восстановления активности эндогенных и фторированных пиримидинов. В период применения препарата противопоказано введение живых вакцин; следует также избегать контакта с людьми, недавно вакцинированными против полиомиелита. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции. В случае образования осадка под воздействием низких температур раствор перед использованием следует нагреть до 60 °С, энергично встряхивая, и затем охладить до комнатной температуры.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Учитывая, что при применении препарата Фторурацил у больных могут развиться тошнота, рвота, дезориентация, спутанность сознания, головная боль, слезотечение, светобоязнь, нарушение зрения и другие симптомы, влияющие на общее состояние, от вождения автомобиля и работы с другими механизмами во время лечения рекомендуется воздержаться.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для внутрисосудистого и внутриполостного введения, 50 мг/мл.

Упаковка:

По 5 мл, 10 мл, 20 мл или 100 мл в стеклянные флаконы из темного стекла типа I (EP/USP), герметично укупоренные бромбутиловыми пробками, и закрытые алюминиевыми колпачками типа "flip-off". На каждый флакон наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся. По 1 флакону с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в групповую упаковку. По 5 или 50 флаконов с препаратом и с равным количеством инструкций помещают в коробку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац (для стационаров). На коробку из картона наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся. Коробки из картона помещают в групповую упаковку.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре от 15 до 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество "Фармасинтез-Норд" (АО "Фармасинтез-Норд"), г. Санкт-Петербург, дорога в Каменку, д. 74, лит. А, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО "Фармасинтез-Норд"

Фторурацил р-р для в/сосудистого и в/полостного вв-я, 50мг/мл 20мл, фл №1 (АО "Фармасинтез-Норд")

Фторурацил р-р для в/сосудистого и в/полостного вв-я, 50мг/мл 20мл, фл №1 (АО “Фармасинтез-Норд”)

1,00 

Описание

Регистрационный номер

ЛП-004943

Торговое наименование препарата

Фторурацил

Международное непатентованное наименование

Фторурацил

Лекарственная форма

раствор для внутрисосудистого и внутриполостного введения

Состав

На 1 мл: действующее вещество: фторурацил 50,0 мг; вспомогательные вещества: натрия гидроксид около 13,7 мг, вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - антиметаболит

Код АТХ

L01BC02

Фармакодинамика:

Фторурацил - противоопухолевое (цитостатическое средство), антиметаболит урацила. Является пролекарством, механизм действия которого связан с превращением в клетках в активные метаболиты: фторуридинмонофосфат, являющийся конкурентным ингибитором фермента тимидилатсинтетазы, необходимой для синтеза тимидинфосфата и нуклеиновых кислот, фторуридинфосфата, встраивающегося в РНК блокируя ее функцию и фтордезоксиуридинтрифосфата, который встраивается в ДНК и вызывает разрывы ее цепей. За счет указанных эффектов Фторурацил нарушает синтез ДНК и вызывает образование структурно несовершенной РНК, угнетая деление раковых клеток. Активные метаболиты локализуются внутри клетки.

Фармакокинетика:

После внутривенного или внутриартериального введения препарат биотрансформируется и распределяется в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и опухолевых тканях. Объем распределения составляет 0,12 л/кг массы тела, связь с белками крови составляет около 10%. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер, попадая в спинномозговую жидкость и ткани головного мозга. Метаболизируется в основном в печени. Период полувыведения фторурацила зависит от вводимой дозы и составляет 8-22 минуты. Около 7-20% препарата выводится почками в неизмененном виде в течение 6 часов (90% из этого количества выводится в течение 1-го часа) и 60-80% - через дыхательные пути в форме СО2, незначительное количество выделяется с желчью. Почечный клиренс фторурацила составляет 170-180 мл/мин.

Показания:

Рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, первичный рак печени, рак яичников, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, злокачественные опухоли головы и шеи, рак предстательной железы, рак надпочечников, рак вульвы, рак полового члена, карциноид.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к фторурацилу и/или любому другому компоненту препарата; - комбинация с ингибиторами дигидропиримидин дегидрогеназы (ДПД) (бривудин, соривудин); - беременность и период лактации; - выраженная лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения, активное кровотечение; - стоматит, изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), псевдомембранозный энтероколит; - тяжелые инфекции (в том числе Herpes Zoster, ветряная оспа); выраженное - нарушение функции почек; ослабленные пациенты; - послеоперационный период менее 30 дней после обширного хирургического вмешательства; - детский возраст (эффективность и безопасность не доказаны).

С осторожностью:

С осторожностью назначают препарат больным с почечной и/или печеночной недостаточностью, сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, острыми инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе туберкулез, ветряная оспа, опоясывающий лишай), инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, при ранее проводившейся интенсивной терапии или химиотерапии.

Беременность и лактация:

Фторурацил противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции при использовании фторурацила. Фторурацил следует считать потенциальным тератогеном для человека.

Способ применения и дозы:

Фторурацил входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Препарат вводят внутривенно струйной или путем медленной инфузии, внутриартериально, внутриполостно. Рекомендуются следующие дозы и режимы: - 500 мг/м2 или 12-13,5 мг/кг ежедневно в течение 3-5 дней, интервал между курсами - 4 недели; - 600 мг/м2 или 15 мг/кг (высшая разовая доза 1 г) 1 раз в неделю, 6-10 доз; - 600 мг/м2 в 1 и 8 дни внутривенно в комбинациях с другими цитостатиками; - 1 г/м2/сутки внутривенно капельно в виде постоянной инфузии в течение 96-120 часов. При применении в сочетании с кальция фолинатом дозу фторурацила обычно уменьшают на 25-30%.

Побочные эффекты:

Частота развития побочных эффектов, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥ 0,1%, <1%); редко (≥ 0,01%, <0,1%): очень редко (<0,01%). Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, дерматит, крапивница, бронхоспазм; редко - анафилактический шок. Со стороны органов кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, миелосупрессия, в основном дозолимитирующая; редко - тромбоцитопения, анемия. Наиболее значительное снижение падение количества лейкоцитов обычно наблюдается с 9 по 14 день (вплоть до 25 дня), тромбоцитов - с 7 по 17 день лечения. Очень редко - панцитопения, агранулоцитоз. Со стороны иммунной системы: часто - иммуносупрессия с увеличением частоты возникновения инфекционных заболеваний; редко - генерализованные аллергические реакции. Со стороны пищеварительной системы: очень редко - анорексия, тошнота, рвота, воспаление и/или изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (в т.ч. стоматит, фарингит, эзофагит, проктит); часто - диарея, изжога, изменение вкуса; нечасто - обезвоживание, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, нарушение функции печени, холецистит, мукозит; очень редко - повреждение клеток печени, летальный некроз печени. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ишемические изменения на ЭКГ, дилатационная кардиомиопатия; редко - боли в области сердца, аритмии, снижение артериального давления, миокардит; очень редко - инфаркт миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, кардиогенный шок, нарушение периферического церебрального кровообращения, синдром Рейно, остановка сердца, внезапная смерть. Со стороны нервной системы: часто - транзиторный обратимый церебральный синдром (атаксия, спутанность сознания, экстрапирамидальные двигательные и кортикальные расстройства), сонливость, нарушение чувствительности, эйфория, нистагм, ретробульбарный неврит, головная боль, дезориентация, астения; нечасто - вертиго; очень редко - лейкоэнцефалопатия с такими симптомами как атаксия, нарушения речи, нарушение ориентации, миастения, афазия, судороги, кома (после применения фторурацила в высоких дозах или у пациентов с недостаточностью дигидропиримидин дегидрогеназы), инфаркт головного мозга (при комбинированной терапии с митомицином или цисплатином). Эндокринные нарушения: частота неизвестна - повышение в крови концентрации общего тироксина (Т4) и общего трийодтиронина (Т3), без повышения содержания свободного тиреотропного гормона (ТТГ) и без клинических признаков гипертиреоза. Со стороны органов чувств: редко - блефарит, конъюктивит, раздражение слизистой оболочки глаз, избыточное слезотечение вследствие стеноза слезных протоков, светобоязнь, катаракта, корковая слепота (при высоких дозах), диплопия, нарушение зрения, неврит зрительного нерва, ограничение подвижности глаз, выворот века. Со стороны репродуктивной системы: нечасто - обратимое угнетение функции половых желез, приводящее к аменорее или азооспермии. Со стороны кожи и кожных придатков: часто - алопеция (обратимая); нечасто - гиперпигментация кожи, депигментация в виде полос вблизи вен, сухость и трещины кожи, эритема и зуд кожных покровов, телеангиэктазии, фотосенсибилизация; редко - изменение ногтей (онихолизис, боль и утолщение ногтевого ложа, паронихия), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, гиперемии, припухлости и шелушения), схождение ногтевых пластинок (редко). Прочие: нечасто - слабость, тромбофлебит в месте введения, тромбоэмболия; редко - лихорадка, носовое кровотечение, кашель, одышка, гиперурикемия, развитие вторичных инфекций, сепсис.

Передозировка:

Симптомы: сонливость, тошнота, рвота, диарея, язвенный стоматит и желудочно-кишечное кровотечение, угнетение функции костного мозга (тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз). Лечение: симптоматическое. Возможно применение трансфузии лейкоцитарного и тромбоцитарного концентратов, необходимо контролировать электролитный баланс. Специфический антидот к фторурацилу не известен.

Взаимодействие:

Кальция фолинат усиливает терапевтический и токсический эффекты фторурацила, выраженная диарея, иногда с летальным исходом может возникнуть, как клиническое проявление данного взаимодействия. Наиболее часто такое осложнение возникало при применении 600 мг/м2 фторурацила в комбинации с калия фолинатом. При комбинированной терапии с другими препаратами, угнетающими, функцию костного мозга, требуется коррекция дозы фторурацила. При применении в комбинации с другими цитостатиками и интерфероном-альфа также может наблюдаться усиление как противоопухолевого эффекта, так и токсичности фторурацила. При длительном совместном применении с митомицином С наблюдалось появление гемалитико-уремического синдрома. Одновременное использование антикоагулянтов, производных кумарина, таких как варфарин, может повышать антикоагулянтный эффект. Тиазидовые диуретики могут усиливать миелосупрессивные эффекты противоопухолевых препаратов. Левамизол значительно увеличивает степень гепатотоксичности фторурацила. При одновременном применении фторурацила и антрациклинов может усиливаться кардиотоксичекий эффект последних. При одновременном применении фторурацила с фенитоином повышается токсичность последнего. Одновременное применение фторурацила с лекарственными препаратами, подавляющими фермент дегидрогеназу, ответственный за катаболизм эндогенных и фторированных пиримидинов (оривудин, соривудин) значительно усиливает токсичность фторурацила должен составлять не менее 4-х недель. При одновременном приеме с препаратом соривудин отмечалась выраженная лейкопения, в некоторых случаях приведшая к летальному исходу. Фторурацил не следует применять после совместно с терапией аминофеназоном, фенилбутазоном и сульфаниламидами. Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность фторурацила. Метронидазол, циметидин и аллопуринол могут повышать концентрацию фторурацила в плазме, тем самым повышая его токсические эффекты. У пациентов с раком молочной железы, получавших терапию циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацил увеличивает риск развития тромбоэмболических осложнений. При применении в комбинации с лучевой терапией фторурацил может потенцировать кожную токсичность последней. В связи с подавлением естественных защитных механизмов при лечении фторурацилом возможно интенсификация процесса репликации вакцинного вируса или снижение выработки антител в ответ на введение вакцины при вакцинации живыми или инактивированными вакцинами, поэтому интервал между окончанием применения препарата и вакцинацией живыми или инактивированными вакцинами составляет от 3 месяцев до 1 года. При одновременном применении фторурацила, кальция фолината и винорельбина возможно развитие серьезного воспаления слизистых оболочек полости рта и желудочно-кишечного тракта. При применении фторурацила возможны ложно-положительные результаты при определении бирирубина и 5-гидроксииндол уксусной кислоты в моче.

Особые указания:

Фторурацил является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Лечение препаратом Фторурацил должно проводиться под наблюдением врача-онколога, имеющих опыт применения антиметаболитов. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности. Начинать лечение необходимо в условиях стационара. При появлении стоматита или диареи лечение препаратом необходимо прекратить до исчезновения этих симптомов. Начальная доза должна быть уменьшена на 1/3 или 1/2 в следующих случаях: снижение массы тела, послеоперационный период не менее 30 дней после обширного хирургического вмешательства, недостаточная функция костного мозга, нарушение функции печени или почек. Следует соблюдать осторожность при назначении больным, ранее подвергавшимся воздействию высоких доз радиации на область малого таза или получавших алкилирующие препараты. При применении фторурацила возможно появление признаков кардиотоксичности. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, испытывающих боль в груди во время лечения или пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. При совместном применении с пероральными антикоагулянтами необходимо тщательно контролировать свертываемость крови, протромбиновый индекс. При адекватно подобранной терапии препаратом Фторурацил обычно развивается лейкопения. Минимальное количество обычно наблюдается в период между 7-14 днями первого курса терапии, но иногда этот минимум может наблюдаться и через 20 дней, который возвращается к норме к 30 дню терапии. В период лечения необходимо контролировать общее число лейкоцитов, абсолютное число нейтрофилов, тромбоцитов, определять гематокрит, гемоглобин, активность "печеночных" трансаминаз и концентрацию билирубина, осматривать полость рта больного для выявления признаков стоматита. Вследствие риска повышения токсических эффектов фторурацила при совместном применении с лекарственными препаратами, ингибирующими фермент дигидропиримидин дигидрогеназу (бривудин, соривудин), перед применением препарата необходим перерыв, не менее 4-х недель, для восстановления активности эндогенных и фторированных пиримидинов. В период применения препарата противопоказано введение живых вакцин; следует также избегать контакта с людьми, недавно вакцинированными против полиомиелита. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции. В случае образования осадка под воздействием низких температур раствор перед использованием следует нагреть до 60 °С, энергично встряхивая, и затем охладить до комнатной температуры.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Учитывая, что при применении препарата Фторурацил у больных могут развиться тошнота, рвота, дезориентация, спутанность сознания, головная боль, слезотечение, светобоязнь, нарушение зрения и другие симптомы, влияющие на общее состояние, от вождения автомобиля и работы с другими механизмами во время лечения рекомендуется воздержаться.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для внутрисосудистого и внутриполостного введения, 50 мг/мл.

Упаковка:

По 5 мл, 10 мл, 20 мл или 100 мл в стеклянные флаконы из темного стекла типа I (EP/USP), герметично укупоренные бромбутиловыми пробками, и закрытые алюминиевыми колпачками типа "flip-off". На каждый флакон наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся. По 1 флакону с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в групповую упаковку. По 5 или 50 флаконов с препаратом и с равным количеством инструкций помещают в коробку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац (для стационаров). На коробку из картона наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся. Коробки из картона помещают в групповую упаковку.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре от 15 до 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество "Фармасинтез-Норд" (АО "Фармасинтез-Норд"), г. Санкт-Петербург, дорога в Каменку, д. 74, лит. А, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО "Фармасинтез-Норд"

Эндоксан табл. п/об 50мг №50 (Бакстер Онкология ГмбХ, Германия)

Эндоксан табл. п/об 50мг №50 (Бакстер Онкология ГмбХ, Германия)

1,00 

Описание

Регистрационный номер

П N014446/01-2002

Торговое наименование препарата

Эндоксан®

Международное непатентованное наименование

Циклофосфамид

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Состав

Каждая таблетка содержит: активное вещество: циклофосфамид 50 мг. вспомогательные вещества: кальция карбонат, кальция моногидроген фосфат, кармеллоза натрия, желатин, глицерол, лактоза, крахмал маисовый, магния стеарат, макрогол, полисорбат, поливидон, сахароза, силикона диоксид, тальк, титана диоксид.

Описание

Белые, круглые, двояковыпуклые, покрытые сахарной оболочкой, таблетки с белой сердцевиной.

Фармакотерапевтическая группа

противоопухолевое средство, алкилирующее соединение

Код АТХ

L01AA01

Фармакодинамика:

Циклофосфамид является алкилирующим цитостатическим препаратом, химически близким к азотным аналогам иприта. Предполагается, что механизм действия включает образование поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибирование синтеза белка.

Фармакокинетика:

Циклофосфамид почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Содержание препарата в крови после внутривенного введения и приема внутрь одинаковы. Метаболизируется в основном в печени под действием микросомальной оксидазной системы, образуя активные алкилирующие метаболиты (4-ОН циклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращаются в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. Концентрация метаболитов достигает максимума в плазме через 2-3 часа после внутривенного введения. Связь неизмененного препарата с белками плазмы крови незначительна (12-14%), но некоторые метаболиты связываются более чем на 60%. Через гематоэнцефалический барьер проникает в ограниченной степени. Циклофосфамид выводится из организма почками в основном в форме метаболитов, однако от 5 до 25% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде, а также с желчью. Период полувыведения составляет 7 часов для взрослых и 4 часа для детей.

Показания:

Острый лимфобластный и хронический лимфолейкоз, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, множественная миелома, рак молочной железы, яичников, нейробластома, ретинобластома, грибовидный микоз. Эндоксан применяется также в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами для лечения рака легкого, герминогенных опухолей, рака шейки матки, рака мочевого пузыря, саркомы мягких тканей, ретикулосаркомы, саркомы Юинга, опухоли Вильмса, рака предстательной железы.
В качестве иммуносупрессивного средства Эндоксан применяется при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориатический артрит, коллагенозы, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром) и для подавления реакции отторжения трансплантата.

Противопоказания:

  • Повышенная чувствительность к циклофосфамиду или другим вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственной формы.
  • Выраженные нарушения функции костного мозга.
  • Цистит.
  • Задержка мочеиспускания.
  • Беременность и период кормления грудью.
  • Активные инфекции.

С осторожностью:

При тяжелых заболеваниях сердца, печени и почек, адреналэктомии, подагре (в анамнезе), нефроуролитиазе, угнетении функции костного мозга, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, предшествующей лучевой или химиотерапии.

Способ применения и дозы:

Внутрь за 30 мин до приема пищи или через 2 ч после еды, внутривенно струйно или в виде инфузии/внутримышечно: Эндоксан входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе конкретного пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.
Наиболее часто применяемые дозы и режимы для взрослых и детей при парентеральном введении: - 50-100 мг/м2 ежедневно в течение 2-3 недель, - 100-200 мг/м2 2 или 3 раза в неделю в течение 3-4 недель, внутрь или внутривенно - 600-750 мг/м2 1 раз в 2 недели внутривенно, - 1500-2000 мг/м2 1 раз в 3-4 недели до суммарной дозы - 6-14 г. Внутрь Эндоксан обычно назначается в дозе 1-3 мг/кг (50-200 мг) ежедневно в течение 2-3 недель. При применении препарата в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами может потребоваться снижение дозы как Эндоксана, так и других препаратов. Перед внутривенном введением препарат растворяют в воде для инъекций или 0,9% растворе натрия хлорида до концентрации 20 мг/1 мл.

Побочные эффекты:

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения; редко - тромбоцитопения, анемия. Наибольшее снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается на 7-14 день лечения. Восстановление показателей крови при лейкопении обычно начинается через 7-10 дней после прекращения лечения. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, реже стоматит, дискомфорт или боли в абдоминальной области, диарея или запор. Имеются отдельные сообщения о развитии геморрагического колита, желтухи. Отмечены редкие случаи нарушения функции печени, проявляющиеся увеличением активности печеночных трансаминаз, уровня щелочной фосфатазы и содержания билирубина в сыворотке крови. У 15-50% больных, получающих высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном и тотальным облучением во время аллогенной трансплантации костного мозга развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Аналогичная реакция в очень редких случаях также наблюдается у больных, получающих высокие дозы одного циклофосфамида у больных с апластической анемией. Этот синдром обычно развивается через 1 -3 недели после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией. Также может наблюдаться печеночная энцефалопатия. Со стороны кожи и кожных придатков: часто развивается алопеция. Отрастание волос начинается после завершения лечения препаратом или даже во время продолжительного лечения; волосы могут отличаться по своей структуре и цвету. Иногда во время лечения появляется сыпь на коже, наблюдается пигментация кожи и изменения ногтей. Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический уретрит/цистит, некроз почечных канальцев. В редких случаях это состояние может носить тяжелый характер и даже приводить к летальному исходу. Также может развиваться фиброз мочевого пузыря, иногда имеющий распространенный характер, в сочетании с циститом или без него. В моче могут обнаруживаться атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря. Эти побочные эффекты зависят от дозы Эндоксана и продолжительности лечения. Профилактике цистита способствует гидратация и применение препарата Месна. Обычно при тяжелых формах геморрагического цистита необходимо прекратить лечение препаратом. При назначении высоких доз циклофосфамида в редких случаях может наблюдаться нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты. Инфекции: у больных с тяжелыми формами иммуносупрессии могут развиваться серьезные инфекции. Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиотоксичность наблюдалась при введении высоких доз от 4,5-10 г/м2 (120 до 270 мг/кг) препарата в течение нескольких дней, обычно в составе интенсивной комбинированной противоопухолевой или медикаментозной терапии при трансплантации органов. При этом отмечались тяжелые и иногда приводившие к летальному исходу эпизоды застойной сердечной недостаточности, обусловленной геморрагическим миокардитом. Со стороны дыхательной системы: интерстициальный легочный фиброз (при введении высоких доз препарата на протяжении длительного времени). Со стороны репродуктивной системы: нарушение оогенеза и сперматогенеза. Препарат может вызывать стерильность как у мужчин, так и у женщин, которая в некоторых случаях может иметь необратимый характер. У значительной части женщин развивается аменорея, регулярные менструации обычно восстанавливаются в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. У девочек, в результате лечения циклофосфамидом во время препубертатного периода, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными; в последующем они были способны к зачатию. У мужчин, в результате лечения препаратом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, связанная с повышением уровня гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона. Половое влечение и потенция у таких пациентов не нарушается. У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развиваются нормально, однако, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышенная секреция гонадотропинов. Может отмечаться атрофия яичек различной степени. У некоторых больных азооспермия, вызванная препаратом, имеет обратимый характер, однако восстановление нарушенной функции может наступать лишь через несколько лет после прекращения лечения. Канцерогенность: у некоторых больных, которым ранее проводилось лечение препаратом в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или другими методами лечения, развивались вторичные злокачественные опухоли. Чаще всего это были опухоли мочевого пузыря (обычно у больных, ранее страдавших геморрагическим циститом), миелопролиферативные или лимфопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у больных в результате лечения первичных миелопролиферативных злокачественных опухолей или незлокачественных заболеваний, при нарушении иммунных процессов. В ряде случаев вторичная опухоль развивалась через несколько лет после прекращения лечения препаратом. Оценивая соотношение ожидаемых положительных результатов и возможного риска применения препарата, следует всегда иметь в виду вероятность индукции препаратом злокачественной опухоли. Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница или зуд, редко - анафилактические реакции. Прочие: описан один случай возможной перекрестной чувствительности с другими алкилирующими агентами. Циклофосфамид может препятствовать нормальному заживлению ран. Возможно развитие синдрома, схожего с синдромом неадекватной секреции АДГ. Покраснение, отечность или боль в месте введения. Прилив крови к лицу или покраснение лица, головная боль, повышенная потливость.

Передозировка:

Специфический антидот при передозировке препарата неизвестен. В случаях передозировки следует использовать поддерживающие меры, включая соответствующее лечение инфекций, проявлений миелосупрессии и/или кардиотоксичности.

Взаимодействие:

Индукторы микросомального окисления в печени могут индуцировать микросомальный метаболизм циклофосфамида, что приводит к повышенному образованию аликилирующих метаболитов, снижая тем самым период полувыведения циклофосфамида и повышая его активность. Применение циклофосфамида, вызывающего заметное и длительное подавление активности холинэстеразы, усиливает действие суксаметония, а также снижает или замедляет метаболизм кокаина, тем самым, усиливая и/или увеличивая продолжительность его эффекта и повышая риск токсического действия. При одновременном применении с аллопуринолом, кроме того, может усиливаться токсическое действие на костный мозг. При одновременном применении циклофосфамида, аллопуринола, колхицина, пробенецида, сульфинпиразона может потребоваться коррекция доз противоподагрических препаратов при лечении гиперурикемии и подагры; применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты при использовании циклофосфамида. Циклофосфамид может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения в печени синтеза факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, но может также и снижать активность антикоагулянтов посредством неизвестного механизма. Поскольку в грейпфруте содержится соединение, которое может нарушать активацию циклофосфамида и тем самым его действие, пациентам не рекомендуется употреблять в пищу грейпфрут или пить сок из грейпфрута. Циклофосфамид усиливает кардиотоксическое действие доксорубицина и даунорубицина. Другие иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклоспорин, меркаптопурин и др.) повышают риск развития инфекций и вторичных опухолей. При одновременном применении ловастатина у больных при трансплантации сердца возможно повышение риска острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности. Лекарственные средства, вызывающие миелосупрессию, а также лучевая терапия - возможно аддитивное угнетение функции костного мозга. Одновременное применение цитарабина в высоких дозах с циклофосфамидом при подготовке к трансплантации костного мозга приводило к повышению частоты кардиомиопатии с последующим смертельным исходом.

Особые указания:

Во время лечения препаратом необходимо регулярно проводить анализ крови (особенно обращая внимание на содержание нейтрофилов и тромбоцитов) для оценки степени миелосупрессии, а также регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитов, появление которых может предшествовать развитию геморрагического цистита. При появлении признаков цистита с микро- или макрогематурией лечение Эндоксаном следует прекратить. При снижении количества лейкоцитов до 2500/мкл и/или тромбоцитов до 100000/мкл лечение Эндоксаном следует прекратить. В случае возникновения инфекций в процессе терапии Эндоксаном лечение должно быть или прервано, или должна быть снижена доза препарата. При применении высоких доз Циклофосфана с целью профилактики развития геморрагического цистита назначается препарат месна. В период лечения следует воздерживаться от приема алкогольных напитков. Если в течение первых десяти дней после операции, проведенной под общей анестезией, больному назначают Эндоксан, необходимо поставить об этом в известность анестезиолога. Больному после проведения адреналэктомии необходимо провести корректировку доз как глюкокортикостероидов, применяющихся для заместительной терапии, так и препарата Эндоксан. Женщинам и мужчинам во время лечения Эндоксаном следует использовать надежные методы контрацепции.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки по 50 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в блистерах. По 5 блистеров в картонной коробке с инструкцией по применению.

Условия хранения:

При температуре не выше 25° С в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года Не использовать по истечению срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Бакстер Онкология ГмбХ, Kantstrasse 2, 33790, Halle/Westfalen, Germany, Германия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Бакстер Онкология ГмбХ

Циклофоцил порошок д/приг. р-ра для в/в вв-я 200 мг фл № 1 (АО «Фармасинтез-Норд»)

Циклофоцил порошок д/приг. р-ра для в/в вв-я 200 мг фл № 1 (АО «Фармасинтез-Норд»)

1,00 

Описание

Торговое наименование препарата: Циклофоцил   Международное непатентованное наименование: циклофосфамид   Лекарственная форма: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения.   Состав на один флакон Действующее вещество:
Циклофосфамида моногидрат 213,8 мг         534,5 мг         1069,0 мг
в пересчете на циклофосфамид безводный 200 мг             500 мг                        1000 мг  
Описание Белый или почти белый кристаллический порошок   Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение.   Код ATX: L01AA01   Фармакологические свойства Фармакодинамика Циклофосфамид является противоопухолевым препаратом класса оксазафосфоринов, химически близким к азотистому иприту. Циклофосфамид неактивен in vitro, он активируется в организме в основном в печени под действием микросомальных ферментов в результате преобразования в 4- гидроксициклофосфамид, который существует в равновесии со своим таутомером альдофосфамидом. Эти таутомеры подвергаются частично спонтанному, частично ферментативному преобразованию в неактивные и активные метаболиты (в частности, фосфорамидный иприт и акролеин). Цитотоксичный эффект циклофосфамида основан на взаимодействии его алкилирующих метаболитов с ДНК. Алкилирование приводит к разрыву цепей и образованию перекрестных связей между цепями ДНК, а также между белками и цепями ДНК. В результате происходит замедление продвижения клеток в фазу G2 клеточного цикла. Цитотоксичный эффект не является специфичным в отношении конкретной фазы клеточного цикла, он действует на всем его протяжении. Акролеин не обладает противоопухолевой активностью, тем не менее, он является причиной побочных эффектов в отношении мочевыводящих путей. Также существует предположение об иммуносупрессивном эффекте циклофосфамида. Невозможно исключить перекрестной резистентности, в частности, со структурно родственными противоопухолевыми лекарственными препаратами, например, ифосфамидом, а также с другими алкилирующими агентами.   Фармакокинетика Наблюдаются биоэквивалентные уровни препарата в крови после внутривенного и перорального введения.   Всасывание Циклофосфамид почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Содержание циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови после однократного внутривенного введения циклофосфамида с радиоактивной меткой существенно снижается в течение 24 часов, хотя некоторые количества могут быть обнаружены в плазме крови до 72 часов.   Биотрансформация В условиях in vitro циклофосфамид неактивен. Биотрансформация происходит только в организме. У пациентов с нарушением функции печени наблюдается замедление биотрансформации циклофосфамида. В случае патологического снижения холинэстеразной активности отмечается увеличение периода полувыведения из сыворотки крови. Циклофосфамид выявлялся в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты проникают через плацентарный барьер.   Выведение Средний период полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет примерно 7 часов у взрослых и примерно 4 часа у детей. Для циклофосфамида не характерно значимое связывание с белками. Тем не менее, связывание его метаболитов с белками плазмы крови составляет примерно 50%. Циклофосфамид и его метаболиты экскретируются преимущественно почками. Пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы. Стандартной рекомендацией является снижение дозы на 50% у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин. У пациентов с уровнем билирубина в сыворотке крови от 3,1 до 5 мг/100 мл рекомендуется снижение дозы на 25%.   Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики После внутривенного введения высоких доз циклофосфамида перед аллогенной трансплантацией костного мозга концентрация нативного циклофосфамида в плазме крови характеризуется линейной кинетикой первого порядка. Интраиндивидуальное распределение дозы, вызванное фактором свертывания крови VIII, не влияет на параметры фармакокинетики нативного циклофосфамида. Менее 15% от введенной дозы экскретируется в виде неизмененного препарата с мочой. Тем не менее, по сравнению со стандартной терапией циклофосфамидом, наблюдается повышение уровня неактивных метаболитов, что указывает на насыщение активирующих ферментных систем, но не этапов метаболизма, приводящих к образованию неактивных метаболитов. На протяжении многодневной высокодозной терапии циклофосфамидом значения площади под кривой зависимости концентрации исходного вещества в плазме от времени снижаются, что, вероятно, обусловлено аутоиндукцией микросомального метаболизма.   Показания к применению Препарат Циклофоцил может применяться как в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, так и в качестве монотерапии при следующих заболеваниях:
  • Острый лимфобластный или хронический лимфоцитарный лейкоз, миелоидный/миелогенный лейкоз;
  • Злокачественные лимфомы: болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома;
  • Множественная миелома;
  • Метастазирующие и неметастазирующие злокачественные солидные опухоли: рак яичников, мелкоклеточный рак легкого, нейробластома, саркома Юинга;
  • Адъювантная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии;
  • Паллиативная терапия метастатического рака молочной железы;
  • Герминогенные опухоли, саркома мягких тканей, ретикулосаркома;
  • Лечение реакции отторжения трансплантата;
  • Кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга:
  1. при тяжелой апластической анемии в качестве монотерапии или в комбинации с антитромбоцитарным глобулином;
  2. острый миело- или лимфобластный лейкоз в комбинации с общим облучением тела или бусульфаном;
  3. хронический миелолейкоз в комбинации с общим облучением тела или бусульфаном.
  • Прогрессирующие аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, псориатический артрит, системная красная волчанка (в том числе тяжелые формы волчаночного нефрита), склеродермия, системные васкулиты (например, с нефротическим синдромом), некоторые виды гломерулонефрита (например, с нефротическим синдромом), миастения gravis, аутоиммунная гемолитическая анемия, синдром Холодовой агглютинации, гранулематоз Вегенера).
Применение препарата Циклофоцил при лечении волчаночного нефрита и гранулематоза Вегенера должно происходить иод наблюдением лечащего врача, имеющего опыт работы с этими заболеваниями и препаратом Циклофоцил. Примечание: Если при применении препарата Циклофоцил развивается цистит с микро- или макрогематурией, лечение препаратом Циклофоцил следует отменить до нормализации состояния.   Противопоказания
  • Повышенная чувствительность к циклофосфамиду или его метаболитам;
  • Тяжелые нарушения функции костного мозга (миелосупрессия, особенно у пациентов, которым назначали цитотоксические средства и/или лучевую терапию);
  • Воспаление мочевого пузыря (цистит);
  • Обструкция мочевыводящих путей;
  • Беременность и период кормления грудью;
  • Выраженный инфекционный процесс.
До начала проведения кондиционирования циклофосфамидом перед аллогенной трансплантацией костного мозга следует тщательно оценить наличие общих противопоказаний для выполнения аллогенной трансплантации костного мозга, таких как возраст старше 50-60 лет, контаминация костного мозга метастазами злокачественной (эпителиальной) опухоли и недостаточная совместимость с донором по системе HLA при хроническом миелоидном лейкозе.   С осторожностью Заболевания сердца или существующие факторы риска развития кардиотоксичности; острая порфирия; острые инфекции мочевыводящих путей; тяжелые нарушения функции костного мозга; тяжелая иммуносупрессия; сахарный диабет, ослабленные пациенты, пожилой возраст, хронические заболевания печени, почек.   Применение при беременности и в период грудного вскармливания Беременность Циклофосфамид проникает через плацентарный барьер. Циклофосфамид может обладать генотоксическим действием и его применение беременными женщинами может повредить развитию плода. Вследствие этого циклофосфамид не следует применять при беременности. При наличии жизненно необходимых показаний в первом триместре беременности необходима медицинская консультация по поводу потенциальной опасности для плода и прерывания беременности. После первого триместра беременности, если лечение не может быть отложено, проведение химиотерапии препаратом Циклофоцил может быть начато после информирования пациентки о незначительном, но возможном риске возникновения тератогенных эффектов и потенциальной опасности для плода: применение циклофосфамида во время беременности может вызвать самопроизвольный аборт, замедленный рост плода и фетотоксические проявления у новорожденных, в том числе лейкопению, анемию, панцитопению, тяжелую гипоплазию костного мозга и гастроэнтерит. Сообщалось о пороках развития у детей, родившихся у матерей, которые получали лечение циклофосфамидом в течение первого триместра беременности. При этом также сообщалось о рождении здоровых детей без пороков развития у женщин, получавших лечение циклофосфамидом в течение первого триместра беременности. Женщинам рекомендуется избегать беременности во время терапии циклофосфамидом и в течение 6 месяцев после завершения курса терапии. В случае возникновения беременности во время лечения циклофосфамидом, необходимо получение консультации генетика. Данные, полученные в ходе исследований на животных, указывают на то, что повышенный риск прерывания беременности и пороков развития плода может сохраняться после прекращения применения циклофосфамида до тех пор, пока существуют овоциты/фолликулы, которые подвергались действию циклофосфамида во время любой из фаз их созревания, (см. раздел «Особые указания»). Грудное вскармливание Циклофосфамид проникает в грудное молоко. Сообщалось о случаях нейтропении, тромбоцитопении, низкого гемоглобина и диареи у детей, находившихся на грудном вскармливании у женщин, проходивших лечение циклофосфамидом. На время лечения циклофосфамидом следует прекратить грудное вскармливание. Фертильность Половозрелые пациенты должны использовать контрацепцию во время терапии и как минимум в течение 6 месяцев после завершения терапии циклофосфамидом (см. раздел «Особые указания»).   Способ применения и дозы Препарат Циклофоцил должен назначаться врачом, имеющим опыт применения других противоопухолевых препаратов. Рекомендации по дозированию в основном применимы при назначении циклофосфамида в качестве монотерапии. Для каждого пациента решение о дозировании принимается индивидуально. Если не предписано иначе, рекомендуются следующие режимы дозирования:
  • для непрерывного лечения у взрослых и детей в суточной дозе от 3 до 6 мг/кг массы тела (эквивалентно от 120 до 240 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ)) ежедневно;
  • для периодического лечения у взрослых и детей в дозе от 10 до 15 мг/кг массы тела (эквивалентно от 400 до 600 мг/м2 ППТ) с интервалами от 2 до 5 дней;
  • для периодического лечения у взрослых и детей в высоких дозах, например, от 20 до 40 мг/кг массы тела (эквивалентно от 800 до 1600 мг/м2 ППТ) и в более высоких дозах (например, для кондиционирования перед трансплантацией костного мозга) с интервалами от 21 до 28 дней.
Индукция ремиссии и консолидирующая терапия острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ): Циклофосфамид используется для лечения детей и взрослых в зависимости от группы риска в различных вариантах комплексной полихимиотерапии. В типичных случаях доза препарата для индукции ремиссии и проведения консолидирующей терапии у взрослых составляет 650 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно, например, в комбинации с цитарабином и меркаптопурином (протокол немецкого многоцентрового исследования лечения ОЛЛ у взрослых пациентов, 1978-1983 годы). Более детальные инструкции по подбору дозы препарата представлены в специализированной литературе. Хронический лимфоцитарный лейкоз: 600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно на 6 день в комбинации с винкристином и преднизолоном или 400 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в дни с 1 по 5 также в комбинации с винкристином и преднизолоном один раз в 3 недели. Лимфома Ходжкина: 650 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 и день 8 в комбинации с винкристином, прокарбазином и преднизоном («протокол СОРР»). Неходжкинская лимфома: Циклофосфамид может использоваться для лечения неходжкинской лимфомы (НХЛ) в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания в качестве средства монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Ниже представлена стандартная схема лечения НХЛ низкой и средней/высокой степени злокачественности: НХЛ низкой степени злокачественности: 600-900 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в качестве средства монотерапии или в комбинации с кортикостероидами; повторять каждые 3-4 недели. НХЛ средней или высокой степени злокачественности: 750 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с доксорубицином, винкристином и преднизоном («протокол CHOP»); повторять каждые 3-4 недели. Множественная миелома: 1000 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с преднизоном; повторять каждые 3 недели. Так называемый «протокол VBMCP», как указано ниже, является примером полихимиотерапии с доказанной эффективность при лечении плазмоцитомы: 400 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с мелфаланом, кармустином, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недель. Рак молочной железы: Циклофосфамид используется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами в рамках адъювантной и паллиативной терапии рака молочной железы. Ниже представлены примеры двух протоколов полихимиотерапии с доказанной эффективностью: «Протокол CMF»: 600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 и день 8 в комбинации с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели. «Протокол CAF»: 500 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели. Распространенный рак яичников: 750 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с цисплатином; повторять каждые 3 недели. 500-600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с карбоплатином; повторять каждые 4 недели. Мелкоклеточный рак легкого: Циклофосфамид используется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Так называемый «протокол CAV», как указано ниже, является примером эффективной схемы полихимиотерапии: 1000 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недели. Саркома Юинга: «Протокол VACA» Международного исследования, как указано ниже, является примером полихимиотерапии, эффективной при саркоме Юинга: 500 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно один раз в неделю в комбинации с доксорубицином, и винкристином и актиномицином Д. Более детальная информация представлена в специализированной медицинской литературе. Остеосаркома: Циклофосфамид используется при проведении неоадъювантной (предоперационной) и адъювантной (послеоперационной) терапии в составе комплексной полихимиотерапии. Следующий протокол, разработанный при проведении многоцентрового исследования остеосаркомы (M10S), является примером адъювантной терапии: 600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно один раз в сутки в течение двух дней на 2-ой, 13-ой, 26-ой и 42-ой неделях лечения в комбинации с блеомицином, актиномицином Д, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом. Более детальная информация представлена в специализированной медицинской литературе. Нейробластома: В зависимости от стадии заболевания и возраста пациента циклофосфамид используется в различных протоколах химиотерапии. «Протокол ОРЕС», как указано ниже, является примером комбинированной терапии распространенной нейробластомы: 600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели. Более детальная информация представлена в специализированной медицинской литературе. Рабдомиосаркома у детей: Циклофосфамид используется в различных протоколах комплексной полихимиотерапии, в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа опухоли. В типичных случаях доза препарата для пациентов с заболеванием в стадии 111 (остаточная макроскопическая опухоль после операции) и IV (отдаленные метастазы) составляет 10 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в течение 3 последовательных дней, курс многократно повторяется в комбинации с винкристином и актиномицином D («протокол VAC» международного исследования-II рабдомиосаркомы). Более детальная информация представлена в специализированной медицинской литературе. Кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга при остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозе: 60 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно один раз в день в течение 2 последовательных дней в комбинации с тотальным облучением тела или использованием бусульфана. Выбор подходящего средства для комбинированной терапии с циклофосфамидом требует специальных знаний, так как в некоторых случаях результаты лечения могут значительно различаться при использовании различных комбинаций препаратов в зависимости от основного заболевания и его стадии. Кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга при хроническом миелоидном лейкозе: 60 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно один раз в день в течение 2 последовательных дней в комбинации с тотальным облучением тела или использованием бусульфана. При хроническом миелоидном лейкозе использование обеих комбинаций с циклофосфамидом приводит к сходным результатам лечения. Кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга при тяжелой апластической анемии: Представленные ниже инструкции по выбору дозы препарата применимы к случаям кондиционирования без облучения всего организма, которое обычно не выполняется при тяжелой апластической анемии: 50 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно один раз в день в течение 4 последовательных дней в качестве средства монотерапии или в комбинации с антитимоцитарным глобулином. В случае анемии Фанкони суточная доза препарата должна быть снижена с 50 до 35 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно один раз в сутки в течение 4 последовательных дней. Тяжелые, прогрессирующие формы волчаночного нефрита и гранулематоза Вегенера: При внутривенном введении первоначальная доза составляет 500-1000 мг/м2 ППТ внутривенно. Рекомендации по применению Восстановленные и разбавленные растворы следует использовать сразу после разведения. Для приготовления раствора для внутривенного введения препарат растворяют в соответствующем количестве 0,9 % раствора натрия хлорида: Препарат Циклофоцил 200 мг - 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида Препарат Циклофоцил 500 мг - 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида Препарат Циклофоцил 1000 мг - 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Препарат растворяется быстрее, если после добавления растворителя флаконы интенсивно встряхивают. Если препарат сразу и полностью не растворяется, рекомендуется оставить флакон на несколько минут. Раствор предназначен для внутривенного применения, которое желательно осуществлять в виде инфузий. Для кратковременного внутривенного введения приготовленный раствор препарата Циклофоцил добавляют к раствору Рингера, 0,9 % раствора натрия хлорида или раствору декстрозы, доводя общий объем в соответствии с рекомендациями врача, например до 500 мл. Продолжительность введения может варьироваться от 30 минут до 2 часов в зависимости от объема. Применение гемопоэз-стимулирующих агентов (колониестимулирующих факторов и эритропоэз-стимулирующих агентов) может рассматриваться как снижающее риск развития осложнений, связанных с подавлением функции костного мозга, и/или способствующее переходу на планируемую дозу. До начала терапии необходимо исключить закупорку мочевыводящих путей, воспаление и инфекцию мочевого пузыря и электролитный дисбаланс (см. раздел «Особые указания»). Пациенты не должны употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, так как это может снизить эффективность циклофосфамида. Во время терапии препаратом Циклофоцил необходимо проводить анализ крови и мочевого осадка (см. раздел «Особые указания»). Необходимо отслеживать своевременный прием противорвотных препаратов и поддерживать правильную гигиену полости рта. Во время применения или сразу после применения препарата требуется прием или вливание достаточного количества жидкости для форсирования диуреза с целью снижения риска уротоксичности. В силу вышесказанного, циклофосфамид следует применять утром (см. раздел «Особые указания»). Длительность лечения В случае прерывистого режима циклы терапии можно повторять каждые 3-4 недели. Длительность лечения и/или интервалы зависят от показания, схемы комбинированной терапии, общего состояния здоровья пациента, лабораторных показателей, а также восстановления количества клеток крови. Особые рекомендации по дозированию Рекомендации по снижению дозы у пациентов с миелосупрессией
Количество лейкоцитов (мкл) Количество тромбоцитов (мкл) Дозы циклофосфамида
>4000 > 100000 100 % от планируемой дозы
4000 - 2500 100000 - 50000 50 % от планируемой дозы
< 2500 < 50000 Откладывание до нормализации или решение по отдельному случаю
Комбинированное применение с другими миелосупрессивными средствами может потребовать коррекции дозы. Особо рекомендуется изменение доз цитотоксических средств до адекватного минимального значения. В случаях одновременно назначаемых цитотоксических препаратов, пожалуйста, используйте таблицу, в которой представлена коррекция доз в зависимости от соответствующих количеств клеток крови в начале цикла. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью Тяжелая печеночная недостаточность требует снижения дозы. При сывороточной концентрации билирубина от 3,1 до 5 мг/100 мл (0,053 - 0,086 ммоль/л или 53 - 86 мкмоль/л) рекомендуется снижение дозы на 25 %. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции почек, в частности, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, пониженное выведение циклофосфамида с мочой может привести к увеличению уровня циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может привести к повышению токсичности и должно учитываться при подборе дозы для таких пациентов. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл в минуту) рекомендуется снижение дозы на 50 %. Циклофосфамид и его метаболиты выводятся при диализе, несмотря на возможные различия в клиренсе в зависимости от используемой диализной системы. У пациентов, которым необходим диализ, следует предусмотреть соответствующий интервал между применением циклофосфамида и проведением диализа. Дети и подростки Исходя из общепринятых планов лечения, у детей и подростков следует применять дозы, аналогичные тем, которые рекомендованы для взрослых. Пожилые и ослабленные пациенты Как правило, выбор доз для пожилых пациентов следует осуществлять с осторожностью, принимая во внимание более частое снижение функции печени, почек или сердца, а также сопутствующее заболевание и применение других лекарственных препаратов. Вследствие этого необходимо более тщательное наблюдение за токсическим действием препарата и коррекция дозы в случае необходимости. Побочное действие Следующие нежелательные лекарственные реакции основаны на постмаркетинговых данных и перечислены в таблице согласно классификации органов и систем MedDRA и в соответствии с частотой возникновения.   Частота побочных эффектов определена в соответствии со следующими категориями:
Очень часто: (> 1/10) Часто: (>1/100 до <1/10)
Нечасто: (> 1/1 ООО до <1/100) Редко: (>1/10 000 до <1/1 000)
Очень редко: (<1 /10 ООО)
Неизвестно: Неизвестно (невозможно оценить частоту на основании имеющихся
данных)  
Классы органов и систем Побочный эффект Частота  
Инфекции и инвазии Инфекции1 Пневмонии2 Сепсис1 Септический шок Часто Нечасто Нечасто Очень редко  
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) Вторичные опухоли4 Острая лейкемия Миелодисплатический синдром Рак мочевого пузыря Рак уретры Синдром лизиса опухоли Лимфомы Редко Редко Редко Редко Редко Очень редко Неизвестно  
 
  Прогрессирование основных злокачественных заболеваний Саркомы Почечно-клеточный рак Переходно-клеточный рак почечной лоханки Рак щитовидной железы Канцерогенные эффекты у потомства Неизвестно   Неизвестно Неизвестно Неизвестно   Неизвестно Неизвестно
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Миелосупрессия Очень часто
Лейкопения Очень часто
Нейтропения Очень часто
Тромбоцитопения Очень часто
Агранулоцитоз Очень часто
Анемия Очень часто
Панцитопения Очень часто
Снижение гемоглобина Очень часто
Фебрильная нейтропения Часто
  Нейтропеническая лихорадка Часто
  Диссеминированное внутрисосудистое свертывание Очень редко
  Гемолитико-уремический синдром Очень редко
  Г ранулоцитопения Неизвестно
  Лимфопения Неизвестно
Нарушения со стороны Иммуносупрессия Очень часто
иммунной системы Реакции гиперчувствительности Нечасто
  Анафилактический шок Очень редко
  Анафилактические/ анафилактоидные реакции2 Очень редко
Эндокринные нарушения Синдром неадекватной секреции АДГ (НСАДГ) Очень редко
  Водная интоксикация Неизвестно
Нарушения со стороны обмена веществ и питания Анорексия Дегидратация Г ипонатриемия Задержка жидкости Изменения уровня глюкозы в крови (повышение или понижение) Часто Редко Очень редко Очень редко Неизвестно
Психические нарушения Нарушения сознания Очень редко
Нарушения со стороны нервной системы Периферическая нефропатия Нечасто
Полинейропатия Нечасто
Невралгия Нечасто
Головокружение Редко
Судороги Очень редко
Энцефалопатия Очень редко
Парестезия Очень редко
Изменения вкусовой чувствительности Очень редко
Нейротоксичность Неизвестно
Дисгевзия Неизвестно
Г ипогевзия Неизвестно
Почечная энцефалопатия Неизвестно
Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии Неизвестно
Миелопатия Неизвестно
Дизестезия Неизвестно
Гипестезия Неизвестно
Тремор Неизвестно
Паросмия Неизвестно
Нарушения со стороны органа зрения Расплывчатость зрения Редко
Зрительные нарушения Очень редко
Конъюнктивит Очень редко
Отек вен Очень редко
Усиление слезоотделения Неизвестно
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта Глухота Нечасто
Шум в ушах Неизвестно
Ослабление слуха Неизвестно
Нарушения со стороны сердца Кардиомиопатия Нечасто
Миокардит Нечасто
Сердечная недостаточность (включая отдельные случаи с летальным исходом) Нечасто
Тахикардия Нечасто
Аритмия Редко
Желудочковая аритмия (в том числе желудочковая тахикардия и желудочковая фибрилляция) Редко
Наджелудочковая аритмия Редко
Фибрилляция предсердий Очень редко
Остановка сердца Очень редко
Инфаркт миокарда Очень редко
Перикардит Очень редко
Кардиогенный шок Неизвестно
Перикардиальный выпот/тампонада сердца Неизвестно
Кровоизлияние в миокард Неизвестно
Левожелудочковая недостаточность Неизвестно
Брадикардия Неизвестно
Сердечная аритмия Неизвестно
Удлинение интервала QT на ЭКГ Неизвестно
Уменьшение сердечного выброса Неизвестно
Кардит Неизвестно
Учащенное сердцебиение Неизвестно
Нарушения со стороны сосудов Ощущение тепла Нечасто
Снижение артериального давления Нечасто
Тромбоэмболия Очень редко
Гипертензия Очень редко
Гипотензия Очень редко
Легочная эмболия Неизвестно
Венозный тромбоз Неизвестно
Васкулит Периферическая ишемия Гиперемия Неизвестно Неизвестно Неизвестно
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Пневмонит4 Редко
Острый респираторный синдром Неизвестно
Хронический интерстициальный Неизвестно
легочный фиброз  
Отек легких Неизвестно
Легочная гипертензия Неизвестно
Бронхоспазм Неизвестно
Одышка Неизвестно
Гипоксия Неизвестно
Кашель Неизвестно
Неустановленные нарушения функции легких Неизвестно
Заложенность носа Неизвестно
Дискомфорт в носовой полости Неизвестно
Боль в ротоглотке Неизвестно
Выделения из носа Неизвестно
Чиханье Неизвестно
Веноокклюзионная болезнь легких Неизвестно
Облитерирующий бронхиолит Неизвестно
Внутрибольничная пневмония Неизвестно
Аллергический альвеолит Неизвестно
Плевральный выпот Неизвестно
Остановка дыхания Неизвестно
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Стоматит Часто
Диарея Часто
Рвота Часто
Запор Часто
Тошнота Часто
Геморрагический энтероколит Очень редко
Острый панкреатит Очень редко
Асцит Очень редко
Изъявление слизистой оболочки   Желудочно-кишечное кровотечение   Боли в животе   Воспаление околоушных желез   Колит   Энтерит   Аппендицит   Тифлит Очень редко   Очень редко     Неизвестно   Неизвестно   Неизвестно   Неизвестно   Неизвестно   Неизвестно
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нарушение функции печени Часто
Веноокклюзионная болезнь печени4 Редко
Повышение содержания билирубина в крови Редко
Повышение активности печеночных ферментов (ACT, AJ1T, ГГТ, щелочная фосфатаза) Редко
Активизация вирусного гепатита Очень редко
Увеличение печени Очень редко
Желтуха Очень редко
Гепатит Неизвестно
Холестатический гепатит Неизвестно
Цитолитический гепатит Неизвестно
Холестаз Неизвестно
Почечная энцефалопатия Неизвестно
Гепатотоксичность с печеночной недостаточностью Неизвестно
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Алопеция Очень часто
Экзантема Редко
Дерматит Редко
Изменение цвета кожи ладоней, ступней и ногтей Редко
Синдром Стивенса-Джонсона Очень редко
Токсический эпидермальный некролиз Очень редко
Многоформная эритема Очень редко
Лучевое поражение кожи Неизвестно
Лучевой ожог Неизвестно
Зуд (включая зудящее воспаление) Неизвестно
Покраснение кожи Неизвестно
Токсическая сыпь Неизвестно
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Неизвестно
Крапивница Неизвестно
Образование волдырей Неизвестно
Покраснение кожи Неизвестно
Отек лица Неизвестно
Гипергидроз Неизвестно
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Рабдомиолиз Неизвестно
Склеродермия Неизвестно
Мышечные судороги Неизвестно
Миалгия Неизвестно
Артралгия Неизвестно
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы Цистит Очень часто
Микрогематурия Очень часто
Геморрагический цистит (в том числе отдельные случаи с летальным исходом) Часто
Макрогематурия Часто
Субуротелиальное кровотечение Очень редко
Отек стенки мочевого пузыря Очень редко
Интерстициальное воспаление с фиброзом и склерозом мочевого пузыря   Почечная недостаточность   Повышение уровня креатинина   Канальцевый некроз   Заболевание почечных канальцев   Токсическая нефропатия   Геморрагический уретрит   Язвенный цистит   Контрактура мочевого пузыря   Нефрогенный несахарный диабет   Атипичные клетки эпителия мочевого пузыря   Увеличение крови в моче   Нарушение функции почек Очень редко       Очень редко   Очень редко   Очень редко   Неизвестно   Неизвестно   Неизвестно   Неизвестно   Неизвестно   Неизвестно   Неизвестно     Неизвестно   Неизвестно
Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние Преждевременные роды Неизвестно
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы Нарушение сперматогенеза Часто
Нарушение овуляции Нечасто
Аменорея5 Редко
Азооспермия5 Редко
Олигоспермия5 Редко
Нарушение функции яичников Неизвестно
Бесплодие Неизвестно
Недостаточность функции яичников Неизвестно
Дискомфорт при овуляции Неизвестно
Олигоменорея Неизвестно
Атрофия яичек Неизвестно
Уменьшение содержания эстрогена в крови Неизвестно
Повышение содержания гонадотропина в крови Неизвестно
Наследственные, семейные и генетические нарушения Внутриутробная гибель плода   Деформации плода   Задержка роста плода   Фетотоксичность (в том числе миелосупрессия/ гастроэнтерит) Неизвестно   Неизвестно   Неизвестно   Неизвестно
Общие реакции и нарушения в месте введения Лихорадка Очень часто
Озноб Часто
Астения Часто
Усталость Часто
Дискомфорт Часто
Воспаление слизистых оболочек Часто
Боль в грудной клетке Редко
Головная боль Очень редко
Боли Очень редко
Полиорганная недостаточность Очень редко
Флебит Очень редко
Отек Неизвестно
Гриппоподобные реакции Неизвестно
Общая психическая лабильность Неизвестно
  Медленное заживление ран Неизвестно
  Реакции в месте введения (тромбоз, некроз, воспаление, боль, опухоль, покраснение кожи) Неизвестно
Результаты исследований Гиперурикемия,обусловленная синдромом лизиса опухоли Очень редко
  Повышение содержания ЛДГ в крови Неизвестно
  Повышение содержания С-реактивного белка Неизвестно
1 включая реактивацию других латентных бактериальных, грибковых, вирусных,
протозойных, и паразитарных инфекций; включая вирусный гепатит, туберкулез, JC вирус с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (в том числе с летальными исходами), Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloides, сепсис и септический шок (в том числе с летальными исходами). 2 включая летальные исходы включая острую миелоидную лейкемию и острую промиелоцитарную лейкемию
  • при высокодозной терапии: очень часто
  • стойкое проявление
Передозировка
  • К серьезным проявлениям передозировки включают проявления дозозависимой токсичности, такие как миелосупрессия, уротоксичность, кардиотоксичность(включая сердечную недостаточность), вено-окклюзионная болезнь печени, стоматит;
  • Пациенты с передозировкой препарата должны быть тщательно обследованы на развитие токсичности, особенно гематотоксичности;
  • Специфический антидот для циклофосфамида неизвестен;
  • Циклофосфамид и его метаболиты поддаются диализу. В этой связи для лечения суицидальной или случайной передозировки или интоксикации показан быстрый гемодиализ;
  • В случае передозировки прием препарата Циклофоцил следует прекратить и принять поддерживающие меры, включая соответствующее лечение любой сопутствующей инфекции, миелосупрессии или других токсических явлений, известных научному сообществу;
  • Профилактика цистита с применением лекарственных препаратов, содержащих месну в качестве активного вещества, может быть оправдано с целью предотвращения или ограничения развития уротоксических эффектов при передозировке циклофосфамидом. Месна должна быть введена сразу после явления передозировки циклофосфамидом. Для профилактики геморрагического цистита, месна может быть введена внутривенно в течение 24-48 часов.
Примечание: При случайной околовенозной инъекции должным образом приготовленного раствора циклофосфамида, как правило, отсутствует риск цитотоксически связанных повреждений тканей, поскольку наибольшая цитотоксическая активность происходит после биоактивации циклофосфамида, которая главным образом происходит в печени. Однако если происходит экстравазация, инфузию следует немедленно прекратить, раствор циклофосфамида, попавший во внесосудистое пространство, отсасывается с помощью аспиратора, конечность пациента иммобилизуется и промывается солевым раствором. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Планируемое совместное или последовательное применение других веществ или лекарственных средств, которые могут повышать вероятность или тяжесть токсических эффектов (вследствие фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий) требует тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков. У пациентов, получающих такие комбинации, должен проводиться тщательный мониторинг признаков токсичности с тем, чтобы обеспечить своевременное принятие необходимых мер. У пациентов, получающих циклофосфамид и средства, которые снижают его активацию, следует контролировать возможное снижение терапевтической эффективности и необходимость коррекции дозы. Взаимодействие с отрицательным влиянием на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов Пониженная активация циклофосфамида может повлиять на эффективность лечения циклофосфамидом. К веществам, которые задерживают активацию циклофосфамида, относятся:
  • апрепитант;
  • бупропион;
  • бусульфан: сообщалось о пониженном клиренсе циклофосфамида и увеличении периода полувыведения у пациентов, получающих высокие дозы циклофосфамида менее чем через 24 часа после высокой дозы бусульфана;
  • ципрофлоксацин: помимо сниженной активации циклофосфамида также сообщалось о рецидивах основного заболевания при применении ципрофлоксацина до начала лечения циклофосфамидом (кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга);
  • хлорамфеникол;
  • флуконазол;
  • итраконазол;
  • прасугрель;
  • сульфаниламиды;
  • тиотепа: сообщалось о случаях сильного подавления биоактивации циклофосфамида тиотепой в схемах химиотерапии с высокими дозами при применении тиотепы за один час до циклофосфамида;
  • ингибиторы CYP2B6 и CYP3A4 (невирапин, ритонавир): совместное применение может снизить эффективность циклофосфамида;
  • ондансетрон: сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии ондансетрона с высокими дозами циклофосфамида, приводящем к снижению AUC циклофосфамида;
  • грейпфрут (фрукты или сок), рифампицин, Зверобой продырявленный - совместное применение с ингибиторами или индукторами CYP3A4 может снизить эффективность или повысить токсичность циклофосфамида.
Увеличение концентрации цитотоксических метаболитов, приводящее к учащению и усугублению нежелательных реакций, может иметь место при применении:
  • аллопуринола;
  • хлоральгидрата;
  • циметидина;
  • дисульфирама;
  • глицеринового альдегида;
  • индукторов микросомальных ферментов печени человека (например, ферменты семейства цитохрома Р450): потенциал для индукции микросомальных ферментов печени и внепеченочных ферментов должен учитываться в случае предыдущего или сопутствующего лечения веществами, которые индуцируют повышенную активность таких ферментов, например рифампином, фенобарбиталом, карбамазепином, дифенином, зверобоем и кортикостероидами;
  • ингибиторов протеазы: сопутствующее применение ингибиторов протеазы может привести к увеличению концентрации цитотоксических метаболитов. Было установлено, что использование ингибиторов протеазы связано с более высокой частотой развития инфекций и нейтропении у пациентов, получающих циклофосфамид, доксорубицин и этопозид (CDE), по сравнению с режимами терапии, включающими применение ННИОТ (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы).
Фармакодинамические взаимодействия и действие неизвестного механизма, негативным образом влияющее на применение циклофосфамида Комбинированное или последующее применение циклофосфамида и других средств с аналогичной токсичностью может оказать совокупное (повышенное) токсическое действие. Повышенная гематоксичность и/или иммуносупресия может стать результатом совместного действия циклофосфамида и, например:
  • ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ): ингибиторы АПФ могут вызывать лейкопению;
натализумаба;
  • паклитаксела: сообщалось о случаях повышенной гематоксичности в тех случаях, когда циклофосфамид применялся после инфузий паклитаксела;
  • тиазидных диуретиков;
  • зидовудина;
  • клозапина.
  • Повышенная кардиотоксичность может стать результатом совместного действия циклофосфамида и, например:
  • антрациклинов;
  • цитарабина;
  • пентостатина;
  • лучевой терапии в области сердца;
  • трастузумаба;
  • миомицина.
  • Повышенная легочная токсичность может стать результатом совместного действия циклофосфамида и, например:
  • амиодарона;
  • Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), ГМ-КСФ (гранулоцитарно- макрофагальный колониестимулирующий фактор): в сообщениях говорится о повышенном риске легочной токсичности у пациентов, проходивших цитотоксическую химиотерапию, включающую циклофосфамид и Г-КСФ или ГМ-КСФ.
  • Повышенная нефротоксичность может стать результатом совместного действия циклофосфамида и, например:
  • амфотерицина В;
  • индометацина: сообщалось о случаях острой гипергидратации при сопутствующем применении индометацина.
  • Повышение других типов токсичности:
  • азатиоприн: повышенный риск гепатоксичности (некроз печени);
бусульфан: сообщалось об увеличении частоты возникновения облитерирующего эндофлебита печеночных вен и мукозита;
  • ингибиторы протеазы: повышенная частота возникновения мукозита;
  • аллопуринол и гидрохлортиазид: усиление миелосупрессивного действия.
Прочие виды взаимодействия Алкоголь Пониженная антиопухолевая активность наблюдалась у животных-опухоленосителей во время употребления этанола (алкоголя) и сопутствующего орального применения циклофосфамида в невысоких дозах. У некоторых пациентов алкоголь может усиливать рвоту и тошноту, индуцированную приемом циклофосфамида.
  • Этанерцепт
У пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта в стандартную схему лечения, включающую циклофосфамид, ассоциировалось с ростом количества случаев некожных солидных злокачественных опухолей.
  • Метронидазол
Сообщалось об острой энцефалопатии у пациента, получавшего циклофосфамид и метронидазол. Причинная связь не ясна. В исследовании на животных комбинация циклофосфамида с метронидазолом связывалась с увеличением токсичности циклофосфамида.
  • Тамоксифен
Совместное применение тамоксифена и проведение химиотерапии может увеличить риск развития тромбоэмболических осложнений. Взаимодействие с другими препаратами, влияющее на фармакокинетику и/или действие других препаратов
  • Бупропион
Метаболизм циклофосфамида ферментом CYP2B6 может подавлять метаболизм бупропиона. Эффективность бупропиона падает из-за подавления его активации.
  • Кумарины
У пациентов, получавших варфарин и циклофосфамид, сообщалось о случаях как усиления (увеличение риска кровотечения), так и снижения (антикоагулятивных свойств) действия варфарина.
  • Циклоспорин
У пациентов, получавших циклофосфамид в сочетании с циклоспорином, наблюдались более низкие концентрации циклоспорина в сыворотке крови по сравнению с пациентами, получавшими только циклоспорин. Взаимодействие данных препаратов может привести к увеличению случаев возникновения реакции «трансплантант против хозяина».
  • Деполяризующие миорелаксанты
Лечение циклофосфамидом вызывает выраженное и стойкое угнетение активности холинэстеразы. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов (например, сукцинилхолина) может наблюдаться пролонгирование апноэ. Если пациент получал лечение циклофосфамидом в течение 10 дней до общей анестезии, об этом следует предупредить анестезиолога.
  • Дигоксин, бета-ацетилдигоксин
Согласно полученным сообщениям, лечение с применением цитотоксических средств ухудшает абсорбцию дигоксина и таблеток бета-ацетилдигоксина в кишечнике, что уменьшает терапевтический эффект дигоксина и бета-ацетилдигоксина.
  • Вакцины
Иммуносупресивное действие циклофосфамида может приводить к ослаблению эффективности иммунизации. При использовании вакцин, содержащих живые вирусы, циклофосфамид усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации.
  • Производные сульфонилмочевины
При параллельном введении понижение концентрации глюкозы в крови может быть более интенсивным.
  • Верапамил
Сообщалось, что применение цитотоксических средств ухудшает всасывание в кишечнике верапамила перорального введения, что может ухудшать терапевтическую эффективность верапамила.   Особые указания Факторы риска для проявлений токсичности циклофосфамида и их отдаленных последствий, описанные здесь и в других разделах, могут являться противопоказаниями, если препарат Циклофоцил не применяется для лечения состояний, угрожающих жизни. В таких ситуациях в каждом конкретном случае необходима оценка соотношения риска и ожидаемой пользы. Как и все противоопухолевые средства, препарат Циклофоцил, как правило, следует применять с осторожностью у ослабленных и пожилых пациентов, которые ранее получали лучевую терапию. Кроме того, следует тщательно контролировать состояние больных с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени или почек, с предшествующим заболеванием сердца. У пациентов с сахарным диабетом в период лечения циклофосфамидом следует также тщательно контролировать метаболизм глюкозы. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией, так как циклофосфамид обладает порфирогенным эффектом.   Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции
  • Лечение препаратом Циклофоцил может вызывать миелосупрессию и значительное подавление иммунного ответа.
  • Миелосупрессия, индуцированная циклофосфамидом, может вызывать лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению (что связано с более высоким риском кровотечения)и анемию.
  • Тяжелая иммуносупрессия приводила к серьезным инфекциям, иногда с летальным исходом. Сообщалось также о сепсисе и септическом шоке. Инфекции, которые были зарегистрированы в связи с применением циклофосфамида, включали пневмонию, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.
  • Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивации различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.
  • При инфекциях следует проводить соответствующую терапию.
  • В некоторых случаях при нейтропении может быть показана противомикробная профилактика, которая проводится по решению лечащего врача.
  • При развитии нейтропенической лихорадки следует назначать антибиотики и/или противогрибковые средства.
  • Следует с осторожностью применять циклофосфамид (или совсем не применять) у пациентов с тяжелым нарушением функции костного мозга и у пациентов с тяжелой иммуносупрессией.
  • У пациентов с тяжелой имевшейся или развившейся инфекцией лечение циклофосфамидом не следует назначать, либо следует прервать, либо снизить дозу препарата.
  • В принципе, при повышении дозы циклофосфамида количество клеток в периферической крови и тромбоцитов может уменьшаться быстрее, а время, которое требуется для восстановления, может увеличиваться.
  • При уменьшении количества лейкоцитов и количества тромбоцитов надиры обычно достигаются на 1 и 2 неделях лечения. Костномозговое кроветворение восстанавливается относительно быстро, и количество клеток периферической крови нормализуется, как правило, приблизительно через 20 дней.
  • Следует ожидать развитие тяжелой миелосупрессии, особенно у пациентов, ранее получавших и/или получающих одновременную химиотерапию и/или радиотерапию.
В процессе лечения всем пациентам требуется тщательный гематологический мониторинг.
  • Количество лейкоцитов следует определять перед каждым введением дозы и регулярно во время лечения (с интервалом от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, если количество клеток упало ниже 3000 клеток/микролитр (клеток/мм3)). При длительной терапии, как правило, достаточным является мониторинг с интервалом 14 дней.
  • Количество тромбоцитов и содержание гемоглобина следует определять перед каждым введением дозы и в соответствующие интервалы после введения.
  Мочевыводящие пути и нефротоксичность
  • В связи с терапией циклофосфамидом были зарегистрированы геморрагический цистит, пиелит, уретрит и гематурия. Возможно развитие язвенного поражения мочевого пузыря/некроза, фиброза/контрактуры, вторичной малигнизации.
  • При уротоксичности может потребоваться обязательное прерывание лечения.
  • Вследствие развития фиброза, кровотечения или вторичной малигнизации может потребоваться цистэктомия.
  • Сообщалось о случаях уротоксичности с летальным исходом.
  • Уротоксичность может наблюдаться при кратковременном и при длительном применении препарата Циклофоцил. Сообщалось о развитии геморрагического цистита после однократного введения циклофосфамида.
  • Предшествующее или сопутствующее облучение или терапия бусульфаном могут повышать риск циклофосфамид-индуцированного геморрагического цистита.
  • В начальной стадии цистит, как правило, является асептическим. Может последовать вторичная бактериальная колонизация.
  • Перед началом лечения необходимо исключить или скорректировать любую обструкцию мочевого тракта (см. раздел «Противопоказания»).
  • Следует регулярно проводить анализ осадка мочи на присутствие эритроцитов или других признаков уро/нефротоксичности.
  • Циклофосфамид следует применять с осторожностью (либо вообще не следует применять) у пациентов с активными инфекциями мочевыводящих путей.
Адекватная терапия препаратом месна и/или интенсивная гидратация для обеспечения форсированного диуреза могут существенно уменьшить частоту и тяжесть токсических реакций со стороны мочевого пузыря. Важно удостовериться, что пациенты регулярно опустошают мочевой пузырь во время терапии.
  • Гематурия обычно разрешается в течение нескольких дней после прекращения лечения циклофосфамидом, но может и сохраняться. При возникновении цистита с микро- или макрогематурией во время терапии, терапию следует прекратить до нормализации состояния.
  • Обычно при тяжелых формах геморрагического цистита необходимо прекратить лечение препаратом.
  • Применение циклофосфамида также было связано с нефротоксичностью, включая тубулярный некроз.
  • Гипонатриемия, связанная с повышением содержания общей воды в организме, острой водной интоксикацией и с синдромом, сходным с СНСАДГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона), была зарегистрирована в связи с применением циклофосфамида. Имеются сообщения о летальных исходах.
  Кардиотоксичность: применение у пациентов с заболеваниями сердца
  • Миокардит и миоперикардит, которые могут сопровождаться перикардиальным выпотом и тампонадой сердца, были зарегистрированы на фоне терапии циклофосфамидом и приводили к тяжелой застойной сердечной недостаточности, иногда с летальным исходом.
  • Гистопатологическое исследование в основном продемонстрировало геморрагический миокардит. Гемоперикард возникал вторично по отношению к геморрагическому миокардиту и миокардиальному некрозу.
  • Зарегистрирована острая кардиотоксичность при применении циклофосфамида в однократной дозе менее 20 мг/кг.
  • После применения схем лечения, которые включали циклофосфамид, были зарегистрированы суправентрикулярные аритмии (в том числе фибрилляция и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (в том числе выраженное удлинение интервала QT, связанное с желудочковыми тахиаритмиями) у пациентов с и без других признаков кардиотоксичности.
  • Возможно повышение риска кардиотоксичности циклофосфамида, например, после применения циклофосфамида в высоких дозах у пациентов пожилого возраста и у пациентов с предшествующей лучевой терапией в области сердца и/или с предшествующей или одновременной терапией другими
кардиотоксическими средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»),
  • Особая осторожность необходима у пациентов с факторами риска развития кардиотоксичности и у пациентов с уже существующим заболеванием сердца.
  Легочная токсичность
  • Во время и после лечения циклофосфамидом были зарегистрированы пневмонит и легочный фиброз. Также сообщалось о веноокклюзионной болезни легких и других формах легочной токсичности. Зарегистрирована легочная токсичность, приводящая к дыхательной недостаточности.
  • Хотя частота случаев легочной токсичности, обусловленных применением циклофосфамида, низкая, прогноз для пациентов с этим состоянием неблагоприятный.
  • Позднее возникновение пневмонита (более 6 месяцев после начала лечения циклофосфамидом), вероятно, связано с особенно высоким уровнем смертности. Пневмонит может развиваться даже через несколько лет после лечения циклофосфамидом.
  • Острая легочная токсичность была зарегистрирована после однократной дозы циклофосфамида.
Вторичная малигнизация
  • Как и при любой цитотоксической терапии, лечение циклофосфамидом сопряжено с риском образования вторичных опухолей и предопухолевых состояний, как отдаленного последствия.
  • Существует повышенный риск рака мочевого тракта и миелодиспластических состояний, в некоторых случаях прогрессирующих до острой лейкемии. Другими злокачественными новообразованиями, о которых сообщалось после применения циклофосфамида или схем лечения, включающих циклофосфамид, были лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы.
  • В некоторых случаях вторичные злокачественные новообразования развивались через несколько лет после отмены лечения циклофосфамидом. Также сообщалось о развитии злокачественной опухоли после внутриутробного воздействия.
  • Риск рака мочевого пузыря может быть значительно уменьшен, если проводить профилактику геморрагического цистита.
Веноокклюзионная болезнь печени
  • У пациентов, получающих циклофосфамид, сообщалось о веноокклюзионной болезни печени (ВОБП).
  • Циторедуктивная терапия в рамках подготовки к трансплантации костного мозга, состоящая из циклофосфамида в сочетании с общим облучением тела, бусульфаном или другими препаратами, как оказалось, является основным фактором риска возникновения ВОБП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При циторедуктивной терапии клинический синдром обычно развивается через 1-2 недели после трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела, болезненной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.
  • Также сообщалось, что у пациентов, получающих длительную низкодозовую иммуносупрессивную терапию циклофосфамидом, ВОБП, однако, развивается постепенно.
  • Как осложнение ВОБП, возможно развитие гепаторенального синдрома и полиорганной недостаточности. Сообщалось о летальном исходе ВОБП.
  • Факторы повышения риска развития ВОБП в связи с высокодозовой циторедуктивной терапией включают:
- уже существующее нарушение функции печени; предшествующая лучевая терапия в области живота и; низкие показатели эффективности. Генотоксичность
  • Циклофосфамид проявляет генотоксичность и мутагенность в отношении и соматических и половых мужских и женских клеток. Вследствие этого, женщинам следует избегать беременности, а мужчинам — зачатия детей во время терапии циклофосфамидом.
  • Кроме того, мужчины должны избегать зачатия в течение первых 6 месяцев после окончания терапии.
  • Данные, полученные в исследованиях на животных, показывают, что воздействие на яйцеклетки в течение фолликулярной фазы развития может привести к уменьшению степени имплантации и вынашивания беременности и повышению риска мальформаций. Этот эффект следует учитывать при вспомогательной репродукции или планируемой беременности после отмены терапии циклофосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может составлять более 12 месяцев.
  • Сексуально активные женщины и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение этого периода времени (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Влияние на фертильность
  • Циклофосфамид нарушает оогенез и сперматогенез. Он может вызвать бесплодие у пациентов обоего пола.
  • По-видимому, развитие бесплодия, зависит от дозы циклофосфамида, продолжительности лечения и состояния половой функции во время терапии.
  • Бесплодие, обусловленное циклофосфамидом, у некоторых пациентов может быть необратимым.
Пациенты женского пола
  • Аменорея преходящая или постоянная, связанная с уменьшением продукции эстрогенов и повышением секреции гонадотропинов, развивается у значительной части женщин, получавших лечение циклофосфамидом.
  • В частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной.
  • В связи с лечением циклофосфамидом также сообщалось об олигоменорее.
  • У девочек, получавших циклофосфамид во время препубертатного периода, вторичные половые признаки развивались, как правило, нормально, и устанавливалась регулярная менструация.
  • У девочек, которые получали лечение циклофосфамидом в течение препубертатного периода, впоследствии наступала беременность.
  • Девочки, получавшие лечение циклофосфамидом, у которых была сохранена функция яичников после завершения лечения, имели повышенный риск развития преждевременной менопаузы (прекращение менструаций до 40 лет).
Пациенты мужского пола
  • Мужчинам перед началом лечения циклофосфамидом рекомендуется принять решение о консервации спермы.
  • У мужчин, получавших лечение циклофосфамидом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, которая в норме связана с повышением секреции гонадотропина, при этом секреция тестостерона находится на нормальном уровне.
  • У этих пациентов, как правило, не нарушаются потенция и либидо.
  • У мальчиков, получавших лечение циклофосфамидом в течение препубертатного периода, развитие вторичных половых признаков может происходить нормально, но возможна олигоспермия или азооспермия.
  • Возможна некоторая степень атрофии яичек.
  • У некоторых пациентов циклофосфамид-индуцированная азооспермия является обратимой, хотя и может сохраняться в течение нескольких лет после окончания терапии.
  • Мужчины с временно возникшим бесплодием вследствие лечения циклофосфамидом впоследствии восстанавливали способность к зачатию.
Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими средствами В связи с применением циклофосфамида сообщалось о развитии анафилактических реакций, в том числе с летальным исходом. Сообщалось о возможной перекрестной чувствительности с другими алкилирующими средствами. Ухудшение заживления ран Циклофосфамид способен нарушать заживление ран. Алопеция
  • Сообщалось, что при увеличении дозы алопеция становилась более выраженной.
  • Алопеция может прогрессировать до полной потери волос.
  • Волосы, как ожидается, вырастают после лечения препаратом или даже при продолжении лечения, но могут отличаться по текстуре и цвету.
Тошнота и рвота
  • Применение циклофосфамида может вызывать тошноту и рвоту.
  • Для профилактики и лечения тошноты и рвоты следует принимать во внимание имеющиеся в настоящее время рекомендации по использованию антиэметических средств.
  • Употребление алкоголя может усиливать тошноту и рвоту, индуцированную циклофосфамидом.
Стоматит
  • Применение циклофосфамида может вызывать стоматит (оральный мукозит).
  • Следует принимать во внимание имеющиеся в настоящее время рекомендации по мерам профилактики и лечения стоматита.
Околовенозные инъекции
  • Цитотоксический эффект циклофосфамида проявляется только после его активации, которая происходит главным образом в печени. Поэтому риск повреждения тканей при случайной околовенозной инъекции является низким.
  • При случайной околовенозной инъекции циклофосфамида инфузию следует немедленно прекратить, а раствор циклофосфамида, который попал в окружающие ткани (экстраваскулярно), аспирировать с помощью иглы. При необходимости можно принимать и другие меры.
Применение у пациентов с адреналэктомией Пациентам с надпочечниковой недостаточностью может потребоваться увеличение дозы заместительной кортикостероидной терапии в условиях стресса, сопровождающего токсичность циклофосфамида или других цитотоксических препаратов. У пациентов с нарушением функции печени или почек дозу циклофосфамида следует уменьшать (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение циклофосфамида у пациентов перед трансплантацией костного мозга должно проводиться только в отделениях онкологии и гематологии, в которых имеется персонал с соответствующим опытом и возможности для проведения аллогенной трансплантации костного мозга. Особые указания по хранению Даже кратковременное хранение при температуре выше 25 °С приводит к расплавлению циклофосфамида. В этом случае порошок переходит в жидкую фазу, выглядит как прозрачная или желтая вязкая жидкость, может быть в виде капель. Использование флаконов с расплавленным содержимым не допускается.   Влияние на способность управления автомобилем и механизмами. Учитывая возможность возникновения побочных эффектов при применении препарата Циклофоцил, например, головокружения, спутанности сознания, тошноты, рвоты, которые могут приводить к недостаточности кровообращения, врачу следует принять решение о способности пациента управлять транспортными средствами и выполнять другие потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.   Форма выпуска Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 200 мг, 500 мг, 1000 мг. По 200 мг, 500 мг или 1000 мг циклофосфамида во флакон бесцветного нейтрального стекла типа I, герметично укупоренные резиновыми пробками и закрытые алюминиевыми колпачками типа «flip-off». На каждый флакон наклеивают этикетки из бумаги этикеточной, или писчей, или из полимерных материалов самоклеящиеся. Вторичная упаковка лекарственного препарата По 1 флакону с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона. Пачки помещают в групповую упаковку. По 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 флаконов с препаратом и с равным количеством инструкций помещают в пачку из картона (для стационаров). Пачки помещают в групповую упаковку. По 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 флаконов с препаратом и с равным количеством инструкций помещают в коробку из картона (для стационаров). На коробку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся. Коробки помещают в групповую упаковку.   Условия хранения В защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.   Срок годности 3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.   Условия отпуска Отпускают по рецепту.   Производитель АО «Фармасинтез-Норд»  

Пури-нетол таб. 50 мг № 25, фл. №1 (Экселла ГмбХ и Ко. КГ, Германия)

Пури-нетол таб. 50 мг № 25, фл. №1 (Экселла ГмбХ и Ко. КГ, Германия)

1,00 

Описание

Торговое название препарата: Пури-Нетол Международное непатентованное название: Меркаптопурин Лекарственная форма: таблетки Состав препарата: 1 таблетка содержит: действующее вещество: меркаптопурин 50 мг вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксиэтил крахмал, магния стеарат, стеариновая кислота. Описание: Круглые двояковыпуклые таблетки, светло-желтого цвета, с линией разлома с одной стороны таблетки. Над линией разлома выдавлена надпись "GX", под линией разлома выдавлена надпись «ЕХ2» Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство - антиметаболит. Код ATX - L01BB02 Фармакологические свойства Фармакодинамика Пури-Нетол оказывает противоопухолевое и иммунодепрессивное действие. Является конкурентным антагонистом пуриновых оснований. Конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу. Трансформируется в меркаптопуринфосфорибозил, который под влиянием тиопуринметилтрансферазы превращается в метилмеркаптопурин. Оба они угнетают глутамин-5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу - первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов; в результате нарушается митотический цикл (S-фаза), особенно в быстро пролиферирующих клетках костного мозга и опухолей, тормозится рост злокачественных новообразований и проявляется цитотоксический эффект. Фармакокинетика Всасывание после приема внутрь вариабельно, в среднем составляет около 50 %, что связано с метаболизмом первого прохождения через печень значительной части поступившего меркаптопурина. Максимальная концентрация меркаптопурина в плазме отмечается в среднем через 2,2 ч (0,5 - 4,0 ч). Слабо проникает через гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в спинномозговой жидкости в незначительных количествах. Связь с белками плазмы - около 20 %. Время полувыведения меркаптопурина составляет приблизительно 90 - 130 мин. Фармакологический эффект в большей степени обусловлен метаболитами, выведение которых происходит через почки путем канальцевой секреции и гломерулярной фильтрации. В моче метаболиты обнаруживаются уже через 2 ч после приема, 46 % препарата выводится за первые сутки. Метаболиты продолжают определяться в моче на протяжении нескольких недель после прекращения лечения; метаболиты фармакологически активны и имеют больший период полувыведения, чем сам меркаптопурин. В моче после перорального приема определяются: неизмененный препарат, 6-тиомочевая кислота (образуется в результате прямого окисления с участием ксантиноксидазы) и несколько метилированных тиопуринов. Увеличение токсичности при совместном назначении с аллопуринолом связано с блокадой последним ксантиноксидазы и, соответственно, с накоплением фармакологически активных веществ. Показания к применению Острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз, и хронический миелолейкоз (индукция ремиссии и поддерживающая терапия). Противопоказания Повышенная чувствительность к меркаптопурину или другим компонентам, входящим в состав препарата. Беременность и период кормления грудью. С осторожностью - угнетение функции костно-мозгового кроветворения, острые вирусные (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай) грибковые и бактериальные заболевания, почечная и/или печеночная недостаточность, гиперурикемия, подагра или уратный нефролитиаз, возраст до 2-х лет. Способ применения и дозы Внутрь. Пури-Нетол может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы. Обычно для взрослых и детей доза составляет 50 - 75 мг/м или 2,5 мг/кг в сутки; в дальнейшем суточная доза Пури-Нетола корректируется в зависимости от эффекта и состояния костномозгового кроветворения. При первых признаках выраженной лейкопении прием рекомендуется прервать на 2 - 3 дня. Если за это время лейкопения не усугубляется, лечение возобновляют. У пациентов пожилого возраста рекомендуется контролировать функцию печени и почек. В случае выявления признаков почечной или печеночной недостаточности, дозу следует снизить. Больным с печеночной и/или почечной недостаточностью дозу необходимо снизить. При совместном применении с аллопуринолом дозу меркаптопурина уменьшают до 25% от стандартной дозы, так как аллопуринол снижает скорость метаболизма меркаптопурина. Побочное действие По частоте побочные эффекты были разделены на следующие категории: очень частые ≥1/10; частые ≥1/100 и <1/10; нечастые ≥1/1000 и <1/100; редкие ≥1/10 000 и <1/1000; очень редкие <1/10 000. Со стороны органов кроветворения: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности: редко - артралгия, кожная сыпь, лекарственная лихорадка; очень редко - отек лица. Со стороны системы пищеварения: часто - тошнота, рвота, анорексия, внутрипеченочный холестаз, гепатотоксичность (гепатотоксичность имеет токсико-аллергический генез и чаще возникает при превышении рекомендуемой дозы в 2,5 мг/кг/сутки или 75 мг/м /сутки); редко - изъязвление слизистой оболочки полости рта, диарея, панкреатит, гепатонекроз; очень редко - изъязвление слизистой оболочки кишечника. Со стороны кожи и кожных придатков: редко - алопеция. Со стороны репродуктивной системы: очень редко - преходящая олигоспермия. Прочие: снижение иммунитета, присоединение вторичных инфекций, гиперпигментация кожи; гиперурикемия и нефропатия вследствие лизиса опухоли; очень редко развитие вторичных лейкозов, миелодисплазии и гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при применении комбинации с антагонистами фактора некроза опухоли (анти-ФНО терапия). Передозировка Симптомы: немедленные - тошнота, рвота, анорексия, диарея; отсроченные - миелосупрессия, нарушение функции печени, гастроэнтерит. Риск передозировки повышается при одновременном приеме аллопуринола. Лечение: симптоматическое (эффективного антагониста нет, гемодиализ практически неэффективен). В первые 60 мин после передозировки можно применять внутрь активированный уголь. Лечение должно основываться на клинической картине или согласно рекомендациям национального токсикологического центра. Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия При совместном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию (особенно с урикозурическими противоподагрическими препаратами - пробенецид, сульфинпиразон, колхицин) повышается риск развития нефропатии. Винкристин и метотрексат повышают (взаимно) активность и токсичность. Аллопуринол и азатиоприн снижают интенсивность метаболизма меркаптопурина за счет блокады ксантиноксидазы. Усиливает действия непрямых антикоагулянтов, повышая тем самым риск развития кровотечений. Препараты, подавляющие костномозговое кроветворение (в т.ч. ко-тримоксазол), цитостатики, а также лучевая терапия усиливают выраженность лейкопении и тромбоцитопении. При одновременном применении с глюкокортикостероидами, азатиоприном, хлорамбуцилом, кортикотропином, циклофосфамидом и циклоспорином повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей (усиление иммунодепрессивного действия). Одновременный прием с доксорубицином значительно увеличивает риск развития гепатотоксичности. Отмечается перекрестная устойчивость клеток к меркаптопурину и к производным тиогуанина. При одновременном назначении препаратов, ингибирующих тиопуринметилтрансферазу (например, олсалазин, месалазин, сульфасалазин) - более быстрое развитие миелосупрессии. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса. Возможно усиление побочного действия вакцины и снижения выработки антител в ответ на введение, как живых, так и инактивированных вакцин. Особые указания Пури-Нетил должен применяться только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитостатиков. Лечение должно проводиться под тщательным контролем развернутого общего анализа крови (во время индукции ремиссии рекомендуется ежедневный контроль), а также «печеночных» тестов (каждую неделю в начале терапии, каждый месяц в период поддерживающей терапии) и содержания мочевой кислоты в сыворотке крови. При применении препарата может наблюдаться отсроченное миелотоксическое действие. При снижении числа лейкоцитов и тромбоцитов ниже допустимого уровня, склонности к кровотечениям, появлении желтухи или других признаков гепатотоксичности Пури-Нетол следует отменить. При своевременной отмене Пури-Нетола миелосупрессия и гепатотоксичность обратимы. Во время индукции ремиссии острого миелобластного лейкоза у пациентов часто отмечается период относительной аплазии костного мозга, что требует проведения соответствующей поддерживающей терапии. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости аллопуринол и подщелачивание мочи. Препарат может повышать риск возникновения вторичных злокачественных новообразований, а также нефропатии, обусловленной повышением образования мочевой кислоты. В редких случаях у некоторых людей отмечается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). Пациенты с дефицитом ТПМТ могут быть в большей степени подвержены быстрому развитию миелосупрессии после назначения Пури-Нетола. Также сообщалось о возможной связи между пониженной активностью тиопуринметилтрансферазы и вторичной лейкемии и миелодисплазии у лиц, получающих Пури-Нетол в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. В период лечения любого из половых партеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции. Необходимо соблюдать осторожность при манипуляциях с таблетками Пури-Нетола во избежание загрязнения рук или вдыхания препарата. Во время лечения и как минимум в течение 3-х месяцев после следует отказаться от вакцинации живыми вакцинами и избегать контактов с людьми, иммунизированными живыми вакцинами. Форма выпуска Таблетки по 50 мг. По 25 таблеток во флаконах темного стекла, укупоренных защелкивающейся крышкой из полиэтилена низкой плотности с контролем первого вскрытия или крышкой из полиэтилена высокой плотности/полипропилена с устройством против вскрытия детьми. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. Срок годности 5 лет. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке. Условия хранения Список А. При температуре не выше 25 °С в сухом защищенном от света и недоступном для детей месте. Условия отпуска из аптек По рецепту. Производитель: Экселла Гмбх, Германия / Excella GmbH, Germany