Описание

Торговое наименование препарата

Методжект®

Международное непатентованное наименование

Метотрексат

Лекарственная форма

Раствор для подкожного введения

Состав

1мл препарата содержит: Активное вещество: метотрексат динатрия 54,84 мг (эквивалентно 50 мг метотрексата) Приготовлено по прописи: Метотрексат 50 мг Натрия гидроксид 9,6 мг Вспомогательные вещества: натрия хлорид 4 мг, натрия гидроксид QS (до pH 8,5-8,9), вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Прозрачная от желтого до желто-коричневого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - антиметаболит

Код АТХ

L01BA

Фармакодинамика:

Антагонист фолиевой кислоты цитотоксический препарат - антиметаболит. Конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных) и таким образом ингибирует синтез ДНК. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием. Остается невыясненным чем обусловлена эффективность метотрексата в лечении псориаза псориатического артрита и ревматоидного артрита (в том числе ювенильного хронического артрита): его противовоспалительным или иммуносупрессивным действием. Также не установлено в какой степени эффективность терапии объясняется вызванным метотрексатом увеличением экстрацеллюлярной концентрации аденозина в местах воспаления.

Фармакокинетика:

Биодоступность при подкожном внутримышечном и внутривенном введении имеет близкие значения и составляет почти 100 %. Около 50 % метотрексата связывается с белками плазмы. После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени почках и особенно в селезенке в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев. При применении в малых дозах проникает в спинномозговую жидкость в минимальном количестве. Период полувыведения составляет в среднем 6-7 ч и характеризуется высокой вариабельностью (3-17 ч). Время полувыведения у пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота асцита) может увеличиваться до величин в 4 раза превышающих средние значения. Около 10 % введенной дозы метаболизируется в печени основной метаболит - 7-гидроксиметотрексат также обладающий фармакологической активностью. Выводится преимущественно в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Около 5-20 % метотрексата и 1-5 % 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью (с последующей значительной реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек значительно замедлено. Нет данных о замедлении выведения метотрексата при недостаточной функции печени.

Показания:

• Ревматоидный артрит в активной форме у взрослых пациентов;
• Полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме не дающих адекватного ответа на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
• Тяжелые упорные инвалидизирующие формы псориаза у взрослых пациентов не отвечающих на обычную терапию включая фототерапию PUVA-терапию терапию ретиноидами
• Тяжелые формы псориатического артрита у взрослых пациентов.

Противопоказания:

• Гиперчувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата;
• Печеночная недостаточность (см. также раздел "Способ применения и дозы");
• Алкоголизм;
• Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин см. также раздел "Способ применения и дозы");
• Нарушения кроветворения в анамнезе такие как гипоплазия костного мозга лейкопения тромбоцитопения выраженная анемия;
• Тяжелые острые или хронические инфекционные заболевания такие как туберкулез ВИЧ-инфекции;
• Выраженный иммунодефицит;
• Язвы ротовой полости язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;
• Беременность и период кормления грудью;
• Одновременная вакцинация живыми вакцинами.

Беременность и лактация:

Методжект® противопоказан во время беременности и в период кормления грудью. При применении у людей метотрексат проявил тератогенные свойства; сообщалось о вызванных метотрексатом смерти плода врожденных уродствах. Ограниченное применение у беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14) мальформаций (краниальных кардиоваскулярных конечностей). В случаях прерывания терапии метотрексатом перед оплодотворением наблюдалось нормальное течение беременности. Женщинам во время лечения метотрексатом необходимо воздерживаться от беременности. В случае если женщина забеременела во время терапии метотрексатом должна быть проведена оценка риска побочного воздействия лечения на плод. Пациентам детородного возраста обоих полов следует применять надежные меры контрацепции в течение лечения Методжектом® и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания. Перед началом терапии Методжектом у женщин детородного возраста должен быть проведен надежный тест на беременность для исключения возможности проведения лечения у беременных. Поскольку метотрексат может оказывать генотоксическое действие женщинам планирующим беременность рекомендуется пройти консультацию у специалиста-генетика причем по возможности еще до начала терапии; мужчинам должно быть рекомендовано рассмотреть возможность консервации спермы перед началом лечения. Метотрексат выделяется с грудным молоком в количествах опасных для ребенка поэтому следует прекратить грудное вскармливание перед началом лечения метотрексатом и воздерживаться от него в течение всего курса лечения.

Способ применения и дозы:

Методжект® назначают подкожно. Интегрированная в шприц игла предназначена только для подкожного введения Методжекта® Методжект® не следует смешивать с другими лекарственными препаратами. Препарат должен назначаться врачом имеющим опыт применения метотрексата и знакомым со свойствами метотрексата и особенностями его действия. Препарат предназначен только для однократного применения. Методжект® применяют один раз в неделю. Пациент должен быть ясно проинформирован об однократном еженедельном режиме введения. Рекомендуется назначить для введения конкретный день недели. У пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие асцита плеврального выпота) скорость выведения метотретсата из организма снижена. У таких пациентов необходимо особенно тщательно проводить контроль токсичности снизить дозу препарата а в некоторых случаях при необходимости прервать лечение. Взрослые пациенты с ревматоидным артритом: Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю. В зависимости от активности заболевания и переносимости метотрексата больным доза может быть постепенно увеличена (по 25 мг в неделю). Максимальная доза при лечении ревматоидного артрита как правило не должна превышать 25 мг в неделю. При этом повышение дозы метотрексата до величин более 20 мг в неделю может сопровождаться существенным увеличением токсичности в первую очередь - подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4-8 недель после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа следует начинать постепенное снижение дозы до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. Дети до 16 лет с полиартритной формой ювенильного хронического артрита: Рекомендуемая доза составляет 10-15 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю. В случае недостаточной эффективности лечения доза может быть увеличена вплоть до 20 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю. При увеличении вводимой дозы необходимо увеличить частоту проводимых обследований больного. Пациенты с ювенильным ревматоидным артритом должны наблюдаться ревматологом -специалистом по лечению детей и подростков. Использование Методжекта® у детей до 3 лет не рекомендовано из-за недостаточности данных об эффективности и безопасности использования препарата у этой группы пациентов. Пациенты с псориазом и псориатическим артритом: За неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5-10 мг метотрексата для выявления возможных реакций непереносимости. Рекомендуемая начальная доза - 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю. Дозу следует постепенно увеличить при этом максимальная доза не должна превышать 25 мг метотрексата в неделю. Применение доз свыше 20 мг в неделю может сопровождаться значительным увеличением токсичности в первую очередь подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 2-6 недель после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа доза должна быть постепенно снижена до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. В исключительных случаях когда это клинически оправдано могут применяться дозы свыше 25 мг однако при всех случаях не более 30 мг в неделю ввиду резкого увеличения токсичности. Пациенты с почечной недостаточностью: Методжект® должен применяться с осторожностью. Дозу в зависимости от значения клиренса креатинина следует скорректировать в соответствии со следующей таблицей:

Клиренс креатинина мл/мин	Доза метотрексата (% от обычной дозы)
>50	100%
20-50	50%
<20	Применение Методжекта® противопоказано

Пациенты с нарушением функции печени: У пациентов с выраженными заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе особенно связанными с приемом алкоголя Методжект® в случае целесообразности его применения следует применять с большой осторожностью. При концентрации билирубина > 5 мг/дл (855 мкМоль/л) метотрексат противопоказан. Пожилые пациенты: Препарат следует применять с осторожностью должна быть оценена необходимость коррекции дозы в сторону понижения из-за возрастного снижения функции печени и почек а также снижения запаса фолатов в организме. Пациенты с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота асцита): У данной группы возможно увеличение времени полувыведения до четырехкратных значений от нормальных показателей вследствие чего может потребоваться снижение дозы препарата а в некоторых случаев - отмена лечения метотрексатом (см. также разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика") Примечания В каждом конкретном случае продолжительность лечения определяет врач; общая длительность использования препарата может превышать 10 лет. При переходе от применения метотрексата внутрь к парентеральному способу введения может быть целесообразно снижение дозы из-за возможного различия биодоступности препарата при применении внутрь и парентерально. При проведении терапии метотрексатом следует рассмотреть вопрос сопутствующего назначения препаратов фолиевой кислоты в соответствии с существующими стандартами лечения. Применение Методжекта® проводится под контролем врача. По решению врача препарат может применяться больными самостоятельно. В этом случае больной перед применением препарата должен быть обучен врачом технике выполнения подкожных инъекций. В любом случае первое самостоятельное применение препарата больным должно проводиться в присутствии врача. В случае появления первых признаков нежелательных явлений пациент должен без промедления информировать лечащего врача. Методика введения препарата При применении Методжекта® необходимо выполнять стандартные требования по гигиене и асептике. Перед применением препарата необходимо тщательно вымыть руки. 1. Убедитесь что Вы выбрали нужную дозировку. Проверьте срок годности препарата указанный на упаковке. Вскройте упаковку содержащую блистер с наполненным шприцом с препаратом. 2. Откройте блистер содержащий шприц с препаратом удерживая пластиковую часть блистера одной рукой и отделяя бумажное покрытие другой рукой. Перед применением необходимо осмотреть раствор препарата в шприце на предмет отсутствия в нем посторонних частиц. Препарат содержащий посторонние частицы применять нельзя! Положите шприц с препаратом на чистую поверхность. На фланец корпуса шприца прикреплена специальная полимерная цветная насадка ("крылышки") повышающая удобство удерживания шприца пальцами и таким образом облегчающая проведение инъекции. Не следует снимать эти "крылышки" с шприца. 3. Выберите место для инъекции: - на животе на расстоянии не менее 5 см вокруг пупка и не выше уровня нижнего ребра - или на бедре на ширину ладони ниже паховой складки и выше колена. Не следует вводить препарат в место где имеется болезненность уплотнение покраснение нарушение кожного покрова или гематома. 4. Обработайте место инъекции специальной дезинфицирующей салфеткой или тампоном смоченным 70 % раствором этанола. Подождите 30 секунд перед проведением инъекции. 5. Снимите защитный колпачок с иглы стягивая и одновременно поворачивая его. Не дотрагивайтесь до стерильной иглы. 6. Сформируйте складку кожи большим и указательным пальцем. Полностью введите иглу под кожу под углом в 90°. Введение препарата необходимо проводить в положении сидя или лежа но не стоя. 7. Введите весь объем препарата из шприца медленно и равномерно сохраняя складку кожи между пальцами. Когда весь препарат будет введен извлеките иглу под тем же углом что и при введении. 8. Приложите к месту инъекции стерильную марлевую повязку или стерильный тампон. Не трите при этом место инъекции так как это может вызвать раздражение. Если это необходимо наложите лейкопластырь. 9. Поместите использованный шприц и снятый ранее защитный колпачок в контейнер для отходов сделанный из пластика или стекла с крышкой. Утилизируйте использованные материалы следя за тем чтобы исключить случайный контакт с ними детей и других лиц. Во время курса терапии не следует делать инъекции в одно и то же место. Пожалуйста меняйте место инъекции для каждой последующей инъекции (каждую неделю). Меры предосторожности при применении: Пациенты должны быть четко проинформированы о том что препарат должен применяться не ежедневно а один раз в неделю. За проходящими терапию Методжектом® пациентами должно осуществляться надлежащее наблюдение с тем чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались без промедления. Методжект® должен назначаться только врачом-специалистом имеющим достаточные знания и опыт проведения антиметаболической терапии. Ввиду возможного развития тяжелых или даже фатальных побочных реакций пациенты должны быть полностью проинформированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. Применение препарата у детей до 3 лет не рекомендовано ввиду недостаточности данных об эффективности и безопасности лечения этой группы пациентов. Рекомендуемые обследования и меры безопасности Перед началом или возобновлением лечения метотрексатом должен быть выполнен развернутый клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови включая определение числа тромбоцитов; биохимический анализ крови с определением активности ферментов печени концентрации билирубина сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки исследование функции почек. При необходимости - диагностические мероприятия для оценки активности туберкулезной инфекции и вирусного гепатита. Во время лечения (не реже раза в месяц в первые шесть месяцев лечения далее - не реже одного раза в три месяца) необходимо проводить описываемые ниже исследования. В случае повышения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена. 1. Обследование слизистой полости рта и глотки для оценки состояния слизистой (стоматит фарингит). 2. Развернутый клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови включая определение числа тромбоцитов. Подавление гемопоэза вызванное метотрексатом может происходить внезапно в том числе при применении препарата в малых дозах. В любом случае значительного снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прервать лечение метотрексатом и провести адекватную поддерживающую терапию. Пациентам должно быть рекомендовано сообщать о любых признаках и симптомах возможных инфекций. Пациенты одновременно применяющие препараты угнетающие кроветворение (например лефлуномид) должны тщательно наблюдаться с контролем показателей (форменных элементов) крови включая число тромбоцитов. 3. Исследование функции печени: особое внимание должно быть уделено выявлению возможного токсического влияния на печень. Лечение не должно начинаться или должно быть прервано при обнаружении в ходе проведения соответствующих обследований или биопсии печени нарушений функции печени присутствовавших до начала лечения или развившихся в процессе лечения. Обычно нарушения развившиеся в процессе лечения приходят в норму в течение двух недель после прерывания терапии метотрексатом после чего по усмотрению лечащего врача лечение может быть возобновлено. При применении метотрексата по ревматологическим показаниям не существует очевидной необходимости проведения биопсии печени для контроля печеночной токсичности. Целесообразность проведения биопсии печени у больных псориазом связана с решением вопроса об эффективности рутинных химических анализов показателей печени или исследования пропептида коллагена III типа для выявления и оценки гепатотоксичности. Соответствующая оценка должна проводиться индивидуально для каждого случая с дифференциацией пациентов в зависимости от наличия или отсутствия у них факторов риска таких как избыточное употребление алкоголя в анамнезе устойчивое повышение активности ферментов печени заболевания печени в анамнезе наследственная предрасположенность к заболеваниям печени сахарный диабет ожирение применение в анамнезе гепатотоксичных препаратов или препаратов воздействующих на гемопоэз длительное предшествующее применение метотрексата либо применение метотрексата в кумулятивной дозе 15 г и более. Контроль "печеночных" ферментов в сыворотке крови: у 13 - 20 % пациентов сообщалось о транзиторном 2-3-кратном превышении нормальных значений трансаминаз. В случае устойчивого повышения активности "печеночных" ферментов должен быть рассмотрен вопрос снижения дозы или прекращения лечения. Ввиду возможного токсического воздействия препарата на печень пациентам во время лечения метотрексатом за исключением случаев очевидной необходимости следует воздерживаться от одновременного применения других гепатотоксичных препаратов; также следует избегать или по крайней мере существенно сократить употребления алкоголя. У пациентов применяющих другие гепатотоксичные препараты или препараты угнетающие кровотворение (например лефлуномид) следует тщательно контролировать активность "печеночных" ферментов. 4. Необходимо осуществлять контроль функции почек путем проведения функциональных тестов и анализа мочи. Так как метотрексат выводится в основном почками в случае недостаточности функции почек следует ожидать повышения концентрации метотрексата в плазме что способно привести к проявлению тяжелых нежелательных побочных эффектов. В случаях возможного снижения функции почек (например у пожилых пациентов) контрольные обследования следует проводить чаще. Также это относится к случаям одновременного назначения препаратов влияющих на выведение метотрексата препаратов способных привести к поражению почек (например НПВП) или препаратов способных влиять на гемопоэз. Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата. 5. Обследование дыхательной системы: особое внимание необходимо обращать на симптомы ухудшения функции легких в случае надобности должны быть проведены соответствующие тесты. Симптомы поражения органов дыхания (особенно сухой непродуктивный кашель) неспецифический пневмонит возникающие во время терапии метотрексатом могут свидетельствовать о потенциально опасном заболевании и требуют прерывания лечения и немедленного тщательного обследования для постановки диагноза. Возможно развитие острого или хронического интерстициального пневмонита часто сопровождаемого эозинофилией; сообщалось о связанных с ним летальных случаях. Клинические симптомы вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны однако типичными признаками являются лихорадка кашель затрудненное дыхание гипоксемия. Необходимо проведение рентгеновского обследования грудной клетки для исключения наличия инфильтратов или инфекции. В случае заболевания легких необходимы быстрая постановка диагноза и отмена лечения. Развитие заболеваний органов дыхания вызванных применением метотрексата возможно при любых применяемых дозах препарата. В случае увеличения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена! Метотрексат влияет на иммунную систему и вследствие этого может ухудшать ответ на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Особенная осторожность требуется в случаях применения препарата у пациентов с хроническими инфекционными заболеваниями вне периодов обострения (Herpes zoster туберкулез гепатит В или С) из-за возможности обострения заболевания. Необходим отказ от иммунизации. У пациентов применяющих низкие дозы метотрексата могут возникать злокачественные лимфомы; в этих случаях лечение должно быть прекращено. При отсутствии признаков спонтанной регрессии лимфомы необходимо проведение цитотоксической терапии. Сообщалось о редких случаях развития острой мегалобластной панцитопении при совместном применении с метотрексатом антагонистов фолиевой кислоты (таких как триметоприм/сульфаметоксазол). На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного облучения и УФ-облучения. У больных псориазом возможно обострение заболевания в результате УФ-облучения во время лечения метотрексатом (реакция фотосенсибилизации). У пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота асцита) выведение метотрексата замедлено. У таких пациентов требуется проведение особо тщательного контроля токсичности снижение дозы а в некоторых случаях - отмена лечения метотрексатом. Перед началом терапии Методжектом^® следует дренировать выпот из плевральной или брюшной полости. При проявлении диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать так как в таких случаях возможны развитие геморрагического энтерита и смерть в результате интерстициальной перфорации. Витаминные препараты и другие продукты содержащие фолиевую кислоту фолиниевую кислоту или их производные могут снизить эффективность метотрексата. У пациентов с псориазом метотрексат должен применяться только в случаях тяжелых упорных инвалидизирующих форм заболевания плохо поддающихся лечению с применением других схем терапии и только после подтверждения диагноза биопсией и/или после консультации дерматолога. Препарат содержит менее 1 мМоль натрия в одной дозе т.е. практически свободен от натрия что важно для пациентов находящихся на натриевой диете. Перед назначением препарата женщинам необходимо убедиться в отсутствии беременности так как метотрексат эмбриотоксичен и может вызывать аборты и дефекты плода. Метотрексат влияет на сперматогенез и овогенез что может приводить к снижению детородной функции во время лечения. Данные эффекты обратимы после отмены терапии. Пациенты детородного возраста обоих полов должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания. Пациенты детородного возраста и их партнеры должны быть надлежащим образом проинформированы о возможных рисках в отношении детородной функции и беременности связанных с применением метотрексата.

Побочные эффекты:

Наиболее частыми побочными эффектами при применении Методжекта^® являются подавление системы кроветворения и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Для обозначения частоты эффектов далее применяются следующие градации: очень часто (≥ 1/10) часто (≥ 1/100 < 1/10) нечасто (≥ 1/1000 < 1/100). редко (≥ 1/10000 < 1/1000). очень редко (< 1/10000) частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). Со стороны желудочно-кишечного тракта: Очень часто: стоматит диспепсия тошнота потеря аппетита. Часто: язвы в полости рта диарея. Нечасто: фарингит энтерит рвота. Редко: эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта. Очень редко: гематемезнс кровотечение желудочно-кишечного тракта токсический мегаколон. Со стороны кожных покровов и придатков кожи Часто: экзантема эритема кожный зуд. Нечасто: фотосенсибилизация облысение увеличение ревматических узлов Herpes zoster васкулит герпетиформные высыпания на коже крапивница. Редко: повышенная пигментация акне экхимоз. Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона токсический эпидермальный нскролиз (синдром Лайелла). изменения пигментации ноггей острые паропихии. фурункулез телеангиэктазия. Общие реакции и реакции в месте введения Редко: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока; аллергический васкулит лихорадка развитие инфекций сепсис ухудшение заживления ран гипо-гаммаглобулинсмия. Очень редко: локальные реакции в месте введения: повреждения кожных покровов и окружающих тканей (стерильный абсцесс липодистрофия). Нарушения метаболизма Нечасто: прогрессирование сахарного диабега. Со стороны нервной системы Часто: головная боль чувство усталости сонливость. Нечасто: головокружение чувство смятения депрессия. Очень редко: боль мышечная слабость или парестезия конечностей нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус) ухудшение зрения судороги менингизм паралич. Частота неизвестна: лейкоэнцефалопатия. Со стороны органов зрения Редко: конъюнктивит нарушения зрения. Очень редко: ретинопатия. Со стороны гепатобилиарной системы Очень часто: повышение уровня траисаминаз. Нечасто: цирроз фиброз и жировое перерождение печени снижение концентрации сывороточного альбумина. Редко: острый гепатит. Очень редко: печеночная недостаточность. Со стороны сердечно-сосудистой системы Редко: перикардит перикардиальный выпот перикардиальная тампонада снижение артериального давления тромбоэмболические осложнения. Со стороны органов дыхания Часто: пневмония интерстициальный альвеол ит/нневмонит часто сопровождаемые эозинофилией. Симптомы потенциально серьезного интерстициального пневмонита: сухой непродуктивный кашель одышка лихорадка. Редко: легочный фиброз пневмония вызванная Pneumocystis carinii дыхательная недостаточность и бронхиальная астма плевральный выпот. Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: Часто: лейкопения анемия тромбоцитопения. Нечасто: панцитопения. Очень редко: агранулоцитоз тяжелое угнетение функции костного мозга. Со стороны мочевыделительной и репродуктивной систем Нечасто: воспаление и изъязвление мочевого пузыря и/или влагалища нарушение почечной функции нарушение мочеиспускания. Редко: почечная недостаточность олигурия анурия нарушения электролитного баланса. Очень редко: вагинальные выделения утрата полового влечения гинекомастия импотенция олигоспермия. нарушения менструального цикла. Со стороны костно-мышечной системы Нечасто: артралгия миалгия остеопороз. Новообразования Очень редко: сообщалось об отдельных случаях развития лимфом некоторые из которых регрессировали после прекращения терапии метотрексатом. В недавнем исследовании не было установлено что терапия метотрексатом увеличивает риск лимфом. Частота и тяжесть побочных эффектов лечения метотрексатом зависит от дозы и частоты применения препарата. Однако тяжелые побочные эффекты могут возникать и при применении метотрексата в низких дозах. поэтому необходимо чтобы пациенты применяющие метотрексат регулярно с короткими интервалами проходили врачебное обследование. При применении подкожно метотрексат показывает хорошую локальную переносимость: при таком способе введения наблюдались лишь умеренные кожные реакции выраженность которых уменьшалась в процессе проведения терапии.

Передозировка:

Симптомы передозировки Токсическое действие метотрексата в основном проявляется со стороны системы кроветворения. Лечение при передозировке Специфическим антидотом нейтрализующим токсическое действие метотрексата является фолиниевая кислота. При случайной передозировке в течение первого часа после введения метотрексата (по возможности немедленно) должна быть введена внутривенно или внутримышечно доза специфического антидота - препаратов фолиниевой кислоты (кальция фолината) равная или превышающая дозу метотрексата. Далее по мере необходимости введение препаратов фолиниевой кислоты должно быть продолжено до достижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже 10^-7 моль/л. В случае значительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи. Гемодиализ и перитониальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Сообщалось об эффективности прерывистого (периодического) гемодиализа с применением аппарата высокоскоростного диализа.

Взаимодействие:

Алкоголь гепатотоксичные и гематотоксичные лекарственные препараты Регулярное употребление алкоголя и применение одновременно с метотрексатом гепатотоксичных препаратов увеличивают риск проявления гепатотоксичности препарата. За пациентами применяющими другие гепатотоксичные препараты (например лефлуномид) необходимо осуществлять тщательное наблюдение. Это также касается случаев одновременного назначения гематотоксичных препаратов (таких как лефлуномид азатиоприн ретиноиды сульфасалазин) что повышает риск развития гематотоксичности метотрексата. При одновременном назначении лефлуномида и метотрексата возрастает риск панцитопении и гепатотоксичности. При одновременном применении с метотрексатом ретиноидов (таких как ацитретин этретинат) возрастает риск гепатотоксичности. Такие антибиотики как пенициллины гликопептиды сульфонамиды ципрофлоксацин цефалотин в отдельных случаях могут снижать выведение метотрексата почками что приводит к увеличению его концентрации в плазме и таким образом к риску проявления гематологической и желудочно-кишечной токсичности. Антибиотики применяемые внутрь При применении внутрь такие антибиотики как тетрациклины хлорамфеникол не всасывающиеся антибиотики широкого спектра действия могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию метотрексата за счет угнетения кишечной флоры или подавления бактериального метаболизма. Препараты хорошо связывающиеся с белками плазмы Метотрексат связывается с белками плазмы причем связанный метотрексат может замещаться другими препаратами хорошо связывающимися с белками (такими как салицилаты гипогликемические препараты диуретики сульфонамиды дифенилгидантоин (фенитоин дифенин) тетрациклины хлорамфеникол аминобензойная кислота противовоспалительные препараты) что в случае одновременного применения может приводить к усилению токсичности метотрексата. Пробенецид слабые органические кислоты препараты пиразолонового ряда и другие нестероидные противовоспалительные препараты Пробенецид слабые органические кислоты (такие как петлевые диуретики) и препараты пиразолонового ряда (фенилбутазон) могут снижать выведение метотрексата и соответственно увеличивать его концентрацию в плазме что может приводить к увеличению гематологической токсичности. Риск увеличения токсичности возникает при комбинации даже низких доз метотрексата и нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов. Лекарственные средства воздействующие на костный мозг В случае применения препаратов способных воздействовать на костный мозг (в т.ч. как побочное действие) (например сульфонамиды триметоприм сульфаметоксазол хлорамфеникол пириметамин) необходимо учитывать возможность выраженного угнетения кроветворения. Препараты способные вызывать дефицит фолатов Одновременное назначение таких препаратов (например сульфонамидов триметоприма сульфаметоксазола) может приводить к увеличению токсичности метотрексата. Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при дефиците фолиевой кислоты. Фолатсодержащие лекарственные средства Витаминные препараты и другие препараты содержащие фолиевую кислоту фолиниевую кислоту или их производные могут снижать эффективность метотрексата. Противоревматические препараты Как правило при одновременном применении метотрексата с другими противоревматическими препаратами (такими как препараты золота пеницилламин гидроксихлорохин сульфасалазин азатиоприн циклоспорин) усиление токсического действия метотрексата не наблюдается. Сульфасалазин Комбинация метотрексата с сульфасалазином может повышать эффективность метотрексата и как результат усиливать побочные эффекты связанные с подавлением сульфасалазином синтеза фолиевой кислоты. Однако такие побочные эффекты наблюдались лишь в отдельных редких случаях в ходе нескольких исследований. Меркаптопурин Метотрексат повышает концентрацию меркаптопурина в плазме поэтому при одновременном применении метотрексата и меркаптопурина может потребоваться коррекция дозы. Ингибиторы протонного насоса При одновременном назначении ингибиторов протонного насоса (таких как омепразол пантопразол) может изменяться выведение метотрексата. Одновременное применение метотрексата и омепразола приводило к увеличению времени выведения метотрексата. Сообщалось об одном случае снижения выведения метаболита метотрексата - 7-гидроксиметотрексата что сопровождалось миалгией и тремором при одновременном применении метотрексата и пантопразола. Теофиллин Метотрексат способен снижать клиренс теофиллина. При одновременном назначении метотрексата и теофиллина необходимо контролировать уровень теофиллина в плазме. Кофеин- и теофиллинсодержащие напитки Во время лечения метотрексатом следует избегать употребления в больших количествах напитков содержащих кофеин и теофиллин (в т.ч. кофе чай содержащие кофеин безалкогольные напитки).

Особые указания:

Применение Методжекта® у детей Использование Методжекта® у детей до 3 лет не рекомендовано из-за недостаточности данных об эффективности и безопасности использования препарата у этой группы пациентов. Особенности применения препарата у детей до 16 лет приведены в разделе "Способ применения и дозы". Пациенты с ювенильным ревматоидным артритом должны наблюдаться ревматологом -специалистом по лечению детей и подростков. Особенности применения у пациентов имеющих хронические заболевания описаны в разделе "Способ применения и дозы". Специальные меры предосторожности при обращении с Методжектом® и уничтожении неиспользованного препарата Метотрексат цитотоксичен поэтому при обращении с Методжектом® необходимо соблюдать осторожность и следовать правилам обращения с цитотоксическими препаратами. Следует избегать контакта препарата с кожными покровами и слизистыми оболочками за исключением момента проведения инъекции. В случае контакта соответствующие участки кожи и слизистых должны быть немедленно промыты большим количеством воды участки кожи после этого - водой с мылом. При случайном проливании препарата необходимо собрать пролившийся раствор одноразовой впитывающей салфеткой затем обработать контактировавшую с ним поверхность моющим средством и протереть одноразовой влажной тряпкой после чего следует тщательно вымыть руки с мылом. Препарат предназначен только для однократного использования. Неиспользованный препарат и использованные материалы должны быть утилизированы в соответствии с правилами обращения с цитотоксическими препаратами.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (вызывая такие симптомы как ощущение усталости сонливость головокружение) и таким образом отрицательно влиять на способность управлять автомобилем использовать механизмы и выполнять другие действия требующие быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для подкожного введения 50 мг/мл.

Упаковка:

По 7,5 мг/015 мл или 10 мг/0,2 мл или 12,5 мг/0,25 мл или 15 мг/0,3 мл или 17.5 мг/0,35 мл или 20 мг/0,4 мл или 22,5 мг/0.45 мл или 25 мг/0,5 мл или 27.5 мг/0,55 мл или 30 мг/0,6 мл в шприце вместимостью 1 мл из нейтрального бесцветного стекла (тип I Е.Ф.) с интегрированной иглой для подкожного введения закрытой резиновой пробкой с полимерным покрытием или без полимерного покрытия с полимерной насадкой на фланец. На шприц наклеивают этикетку с отклеивающимся краем предназначенным для разворачивания этикетки. Один шприц с препаратом в блистере ПВХ/бумага. Один блистер с наполненным шприцом с препаратом вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года. Не использовать по истечении срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Онкотек Фарма Продакшн ГмбХ, Am Pharmapark, 06861 Dessau-Rosslau,Germany, Германия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

медак ГмбХ

Описание

Торговое название: Лейкеран

Международное непатентованное название:

Хлорамбуцил (Chlorambucil)

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые оболочкой Состав препарата Каждая таблетка содержит Активное вещество: хлорамбуцил 2 мг. Вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кремний коллоидный безводный, кислота стеариновая; оболочка: опадрай коричневый YS-1-16655A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол, железа оксид желтый, железа оксид красный). Описание Коричневые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, на одной стороне которых выгравирована надпись "L", а на другой стороне "GX EG3"

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, алкилирующее соединение. Код ATX: L01AA02 Фармакологические свойства Фармакодинамика Хлорамбуцил относится к ароматическим производным азотистого иприта и действует как бифункциональный алкилирующий препарат. Алкилирование происходит посредством образования высокоактивных радикалов этиленимониума. Вероятно, происходит перекрестное связывание радикалов этиленимониума со спиралью ДНК и последующее нарушение процесса репликации ДНК. Фармакокинетика Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальные плазменные концентрации (492 + 160 нг/мл) достигаются через 0.25 -2ч после приема. Период полувыведения составляет в среднем 1.3 + 0.5 ч. Связь с белками плазмы - 99%. После приема внутрь хлорамбуцила, меченого 14С, максимальная радиоактивность плазмы отмечается через 40 - 70 мин. Хлорамбуцил выводится из плазмы крови в среднем через 1,5 ч. Быстро и полностью метаболизируется в печени (метаболизм связан с S-окислением боковой цепи масляной кислоты) до фармакологически активного метаболита фенилуксусного иприта (бис-2-хлорэтил-2(4-аминофенил)-ацетиловой кислоты). Выводится почками - 1560%. Период полувыведения составляет в среднем 1.8 ± 0.4 ч. Площадь под фармакокинетической кривой бис-2-хлорэтил-2(4-аминофенил)-ацетиловой кислоты приблизительно в 1.33 раза превышает площадь под фармакокинетической кривой хлорамбуцила, что подтверждает алкилирующую активность метаболита. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проходит через плацентарный барьер. Показания к применению

• Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)
• злокачественные лимфомы (в т.ч. лимфосаркома)
• хронический лимфолейкоз
• макроглобулинемии Вальденстрема

Противопоказания Повышенная чувствительность к любому компоненту данного препарата; беременность и период кормления грудью. С осторожностью (необходимо сопоставить риск и пользу) - угнетение функции костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения и анемия); ветряная оспа (в настоящее время или недавно перенесенная), опоясывающий герпес, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, подагра (в анамнезе), нефроуролитиаз уратный, травма головы (в анамнезе), эпилепсия (в анамнезе), тяжелые заболевания печени и почек. Способ применения и дозы Лейкеран обычно является одним из компонентов комбинированной терапии, в связи с чем при выборе доз и режима введения препарата следует обращаться к специальной литературе. Лейкеран принимается внутрь. Таблетки не следует делить на части. Болезнь Ходжкина В виде монотерапии Лейкеран применяют обычно в дозе 0.2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель. Неходжкинские лимфомы В виде монотерапии Лейкеран обычно применяют первоначально в дозе 0.1 - 0.2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель; затем проводят поддерживающую терапию или в меньшей суточной дозе, или прерывистыми курсами. Хронический лимфолейкоз Начальная доза Лейкерана составляет 0.15 мг/кг массы тела в сутки до тех пор, пока общее число лейкоцитов крови не снизится до 10000/мкл. Через 4 недели после окончания первого курса терапии лечение можно возобновить в поддерживающей дозе 0.1 мг/кг массы тела в сутки. Макроглобулинемия Вальденстрема Лейкеран является препаратом выбора. Начальная доза составляет 6-12 мг/сутки ежедневно, а после развития лейкопении рекомендуется перейти на поддерживающую терапию в дозе 2 -8 мг/сутки ежедневно в течение неопределенного периода времени. Дети: Лейкеран можно применять для лечения болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом у детей, используя те же схемы, что и у взрослых. При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза Лейкерана не должна превышать 0.1 мг/кг массы тела. Побочное действие Определение частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до ≤1/10), иногда (от ≥1/1000 до ≤1/100) редко (от ≥1/10000 до ≤1 /1000), крайне редко (≤1/10000). Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения (обратима, если прием препарата прекращен своевременно), тромбоцитопения, лимфопения, нейтропения, снижение содержания гемоглобина; крайне редко - необратимое угнетение функции костного мозга. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диарея, изъязвления слизистой оболочки полости рта; редко - гепатотоксическое действие токсико-аллергического генеза (гепатонекроз или цирроз, холестаз, желтуха). Со стороны дыхательной системы: крайне редко - интерстициальный фиброз легких (при длительном приеме хлорамбуцила), интерстициальная пневмония. Аллергические реакции: иногда - кожная сыпь; редко - уртикароподобная сыпь, ангионевротический отек; крайне редко - мультиформная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Со стороны нервной системы: часто - судороги у детей с нефротическим синдромом; редко - локальные и/или генерализованные судороги у детей и взрослых, получающих хлорамбуцил в терапевтических дозах ежедневно или курсы высокодозной пульс-терапии; крайне редко - неуверенность при ходьбе, тремор, мышечные подергивания, периферическая нейропатия, парезы, возбуждение, спутанность сознания, выраженная слабость, тревожность, галлюцинации. Со стороны мочевыделительной системы: крайне редко - асептический цистит. Прочие: лекарственная гипертермия, гиперурикемия или нефропатия, обусловленная повышенным образованием мочевой кислоты (результат быстрого распада клеток), нарушение менструального цикла, вторичная аменорея, азооспермия, вторичная малигнизация. Передозировка Симптомы: обратимая панцитопения, повышенная возбудимость, атаксия, повторные эпилептоидные припадки типа grand mal. Специфический антидот не известен. Лечебные мероприятия: немедленное промывание желудка, мониторинг и поддержание жизненно важных функций организма, тщательный контроль анализов крови и общие поддерживающие мероприятия, в том числе переливание крови или ее компонентов по показаниям. Диализ не эффективен. Взаимодействие с другими лекарственными средствами При одновременном применении с лекарственными средствами, угнетающими кроветворения, возможно усиление миелотоксичности. При одновременном применении с противоподагрическими средствами требуется корректировка доз последних (хлорамбуцил может повышать концентрацию мочевой кислоты в крови). Трициклические антидепрессанты, а так же галоперидол, мапротилин, ингибиторы моноаминооксидазы, фенотиазины, тиоксантены могут снижать порог судорожной активности и повышать риск возникновения судорожных припадков. Препараты, интенсивно связывающиеся с белками плазмы, повышают токсичность хлорамбуцила (конкуренция на уровне связи с белком). С инактивированными вирусными вакцинами - снижение выработки антител в ответ на введение вакцины; с живыми вирусными вакцинами - интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител. Лейкеран является цитотоксическим средством, которое следует применять только под контролем врача, имеющего опыт применения подобных препаратов. При неповрежденной наружной оболочке соприкосновение таблеток Лейкерана с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено. При использовании таблеток Лейкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов. Поскольку Лейкеран может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически (не менее 2-3 раз в неделю) производить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови. При применении в терапевтических дозах Лейкеран угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина. Нет необходимости прекращать прием Лейкерана при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приема последней дозы. Пациентам, ранее лечившимся цитостатаческими препаратами или подвергавшимся лучевой терапии, Лейкеран назначают не ранее, чем через 1,5-2 месяца после окончания предыдущего лечения, при условии отсутствия выраженной лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Дети с нефротическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию Лейкераном, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения Лейкераном, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог. Больные с нарушениями выделительной функции почек должны находится под тщательным наблюдением, т.к. у них может развиться более выраженная миелосупрессия, связанная с азотемией. При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови рекомендуется применение средств, защелачивающих мочу. Развитие нефропатии можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости или назначением аллопуринола при необходимости. Больным с тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать меньшие дозы. Так как использование алкилирукнцих средств ассоциировано со значительным повышением частоты развития острого лейкоза, при назначении хлорамбуцила необходимо сопоставлять риск возникновения острого лейкоза с потенциальным терапевтическим эффектом данного препарата. Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции. Особые указания Лейкеран является цитотоксическим средством, которое следует применять только под контролем врача, имеющего опыт применения подобных препаратов. При неповрежденной наружной оболочке соприкосновение таблеток Лейкерана с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено. При использовании таблеток Лейкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов. Поскольку Лейкеран может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически (не менее 2-3 раз в неделю) производить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови. При применении в терапевтических дозах Лейкеран угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина. Нет необходимости прекращать прием Лейкерана при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приема последней дозы. Пациентам, ранее лечившимся цитостатаческими препаратами или подвергавшимся лучевой терапии, Лейкеран назначают не ранее, чем через 1,5-2 месяца после окончания предыдущего лечения, при условии отсутствия выраженной лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Дети с нефротическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию Лейкераном, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения Лейкераном, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог. Больные с нарушениями выделительной функции почек должны находится под тщательным наблюдением, т.к. у них может развиться более выраженная миелосупрессия, связанная с азотемией. При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови рекомендуется применение средств, защелачивающих мочу. Развитие нефропатии можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости или назначением аллопуринола при необходимости. Больным с тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать меньшие дозы. Так как использование алкилирукнцих средств ассоциировано со значительным повышением частоты развития острого лейкоза, при назначении хлорамбуцила необходимо сопоставлять риск возникновения острого лейкоза с потенциальным терапевтическим эффектом данного препарата. Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции. Условия хранения Список А. При температуре 2 - 8° С в недоступном для детей месте. Срок годности 3 года. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке. Форма выпуска Таблетки покрытые оболочкой по 2 мг. По 25 таблеток во флаконах темного стекла, запаянных мембраной и укупоренных навинчивающейся крышкой с устройством против вскрытия детьми. По одному флакону с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия отпуска из аптек:

По рецепту. Производитель Экселла Гмбх, Германия / Excella GmbH Germany Нюрнбергер Штрассе 12 90537 Фехт Германия /Nurnberger Strasse 12 90537 Feucht Germany Дополнительную информацию о препарате можно получить по адресу: 121614, г.Москва, ул. Крылатская, д. 17, Бизнес-центр «Крылатские Холмы», корп.З, 5 эт.

Описание

Торговое название препарата: Алкеран.

Международное непатентованное название:

мелфалан (melphalan).

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Состав Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Действующее вещество: мелфалан 2 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, Опадрай^® белый YS-1-18097-A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол). Описание Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, на одной стороне которых методом выдавливания нанесены надписи: «GX ЕЮ» и на другой стороне: «А». Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, алкилирующее соединение. Код ATX: L01AA03. Фармакологические свойства Фармакодинамика Мелфалан является бифункциональным алкилирующим средством, относящимся к группе хлорэтиламинов. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связьшании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с гуанином в 7 позиции в ДНК и перекрестном связывании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток. Активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток. Фармакокинетика Всасывание препарата при приеме внутрь неполное и вариабельное: время обнаружения препарата в плазме колеблется от 0 до 336 минут (связано с изменчивой всасываемостью в ЖКТ, быстрым гидролизом и наличием эффекта «первого прохождения» через печень), а величина пиковой концентрации — от 70 до 630 нг/мл. Биодоступность колеблется от 25% до 89%, составляет в среднем 61%. После приема мелфалана внутрь в дозе 0,2-0,25 мг/кг массы тела максимальная плазменная концентрация (87-350 нг/мл) отмечается через 0.5-2,0 ч. Связь с белками плазмы — 60-90%, около 30% связывается необратимо. Объем распределения — 0,5 л/кг. Метаболизируется с образованием неактивных метаболитов в жидкостях и тканях организма. Средний период полувыведения - 1,12±0,15 ч. При приеме таблеток Алкерана непосредственно после приема пищи время достижения максимальных концентраций увеличивается, а площадь под фармакокинетической кривой («Концентрация в плазме — время») уменьшается на 39-45%. Выводится почками — 50% (10-15% в неизмененном виде), с фекалиями — 20-50%. Не удаляется при гемодиализе. Показания к применению

• Множественная миелома
• Прогрессирующий рак яичников
• Истинная полицитемия

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к мелфалану и другим составным частям таблеток.
• Беременность и период кормления грудью

С осторожностью: состояние после лучевой терапии, предшествовавшая терапия цитостатиками, анемия, лейкопения (число лейкоцитов ниже 2000/мкл), тромбоцитопения (ниже 50000/мкл), ветряная оспа, опоясывающий герпес и др. инфекции, терминальная стадия болезни; тяжелые сопутствующие заболевания: паренхиматозный гепатит, подагрический артрит, уратная нефропатия, нефрит и заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации. Способ применения и дозы Внутрь. При приеме таблетки не следует делить на части. Абсорбция мелфалана после приема внутрь вариабельна. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до появления признаков миелосупрессии с тем, чтобы обеспечить терапевтические концентрации препарата. Множественная миелома Обычно доза составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки (принимается в несколько приемов) в течение 4 дней с интервалами в 6 недель. Для получения более подробной информации по использованию других схем терапии рекомендуется обратиться к специальной литературе. В некоторые схемы лечения дополнительно включается преднизолон, что повышает эффективность лечения по сравнению с монотерапией Алкераном, комбинированная терапия обычно проводится интермиттирующими курсами. Длительная терапия свыше одного года не улучшает результаты. Прогрессирующий рак яичников Обычно доза составляет 0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 5 дней. Курсы повторяют через каждые 4—8 недель или по мере восстановления функции костного мозга. Истинная полицитемия Для индукции ремиссии препарат, как правило, назначают в дозе 6-10 мг/сут. в течение 5-7 дней, затем дозу снижают до 2—4 мг/сут. до достижения терапевтического эффекта. Для поддерживающей терапии препарат назначают в дозе 2-6 мг один раз в неделю. Применение у детей Алкеран в обычном диапазоне доз применяется у детей лишь в редких случаях, поэтому конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют. Применение у пациентов пожилого возраста Алкеран часто используется у лиц пожилого возраста в обычном диапазоне доз, при этом следует соблюдать осторожность из-за возможного снижения функции почек, печени, сердца и проводимой одновременно терапии сопутствующих заболеваний. Специальной информации по применению препарата у пациентов этой возрастной группы нет. Применение у пациентов с почечной недостаточностью Клиренс Алкерана при почечной недостаточности может быть снижен. Существующие данные по фармакокинетике не подтверждают абсолютную необходимость снижения дозы Алкерана у пациентов с почечной недостаточностью, однако целесообразно на начальных этапах лечения до установления его переносимости проводить терапию в сниженных дозах. Пациенты при этом должны находиться под тщательным наблюдением. Начальную дозу устанавливают в зависимости от клиренса креатинина; последующие дозы определяют в соответствии с реакцией со стороны периферической крови. Побочное действие Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, редко — анемия. Со стороны печени и системы пищеварения: тошнота, рвота (у 30%), диарея, стоматит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (риск развития этих побочных действий значительно усиливается при проведении комбинированной цйтостатической терапии), редко — нарушение функции печени, клинически проявляющиеся гепатитом или желтухой. Аллергические реакции: крапивница, отек, кожная сыпь, анафилактический шок. Со стороны дыхательной системы: редко — интерстициальный пневмонит и фиброз легких. Прочие: гиперурикемия, редко — алопеция, очень редко — гемолитическая анемия. Возможно развитие аменореи и азооспермии. У больных с изначальными признаками почечной недостаточности на фоне приема мелфалана на ранних этапах лечения отмечалось выраженное преходящее повышение уровня мочевины в сыворотке крови. На фоне лейкопении/нейтропении возможно развитие вторичных инфекций. Мелфапан (как и другие алкилирующие противоопухолевые препараты) при длительном применении может вызвать развитие острого лейкоза. Передозировка Наиболее вероятными ранними проявлениями острой передозировки Алкерана при приеме внутрь являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. Основное токсическое действие мелфалана заключается в подавлении функции костного мозга с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Лечение - симптоматическое. Специфического антидота не существует. Необходим тщательный контроль показателей периферической крови на протяжении как минимум 4-х недель после передозировки, пока не будет отмечено признаков их нормализации. Взаимодействием другими препаратами и другие формы взаимодействия Одновременное назначение с налидиксовой кислотой у детей может привести к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита. Хлорпромазин, хлорамфеникол и метамизол натрия усиливают выраженность миелодепрессивного действия. Цисплатин индуцирует нарушение функции почек и снижает клиренс мелфалана. Циклоспорин и большие дозы мелфалана являются потенциально опасной комбинацией из-за возможного развития нарушений функции почек (сам по себе препарат нефротоксичностью не обладает). При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины. Особые указания Алкеран следует использовать только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Поскольку Алкеран является сильнодействующим миелосупрессивным средством, необходимо проводить регулярный контроль клеточного состава крови во избежание возможного развития чрезмерной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. Количество клеток крови может продолжать снижаться и после прекращения приема препарата, поэтому при первых признаках слишком резкого снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов лечение должно быть временно прекращено. Алкеран следует использовать с осторожностью у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического влияния на костный мозг. При назначении больным с множественной миеломой и сопутствующей ХПН возможно временное увеличение содержания мочевины в плазме. Для профилактики гиперурикемии рекомендуется обильное питье, подщелачивающие мочу препараты, аллопуринол. Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом в интервале от 3 мес. до 1 года после приема препарата); другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). При использовании Алкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов. Женщинам и мужчинам во время лечения Алкераном и как минимум в течение 3 мес. после его окончания следует использовать надежные способы контрацепции. Форма выпуска Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2 мг. По 25 таблеток во флакон из желтого стекла типа III. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную Условия хранения При температуре от 2 до 8°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности 2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке. Условия отпуска из аптек. По рецепту. Производитель Экселла Пмбх, Германия / Excella GmbH Germany Нюрнбергер Штрассе 12 90537 Фехт Германия /Nurnberger Strasse 12 90537 Feucht Germany Дополнительную информацию о препарате можно получить по адресу: 121614, г.Москва, ул. Крылатская, д. 17, Бизнес-центр «Крылатские Холмы», корп.З, 5 эт

Описание

Описание

Торговое название

Эндоксан

Международное непатентованное название

Циклофосфамид

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 200 мг, 500 мг или 1000 мг

Состав

активное вещество – циклофосфамида моногидрат (эквивалентно циклофосфамиду безводному) 200 мг, 500 мг или 1000 мг

Описание

Белый кристаллический порошок

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Алкилирующие препараты. Азотистого иприта производные. Циклофосфамид Код АТХ L01AA01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика Метаболизируется в основном в печени под действием микросомальной оксидазной системы, образуя активные алкилирующие метаболиты (4-ОН циклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращаются в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. Через гематоэнцефалический барьер проникает в ограниченной степени. Концентрация метаболитов достигает максимума в плазме через 2-3 часа после внутривенного введения, концентрация препарата быстро уменьшается в первые 24 ч (в крови определяется в течение 72 ч). Биодоступность – 90%. Объем распределения – 0.6 л/кг. Связь неизмененного препарата с белками плазмы крови незначительна (12-14%), но некоторые метаболиты связываются более чем на 60%. Циклофосфамид выводится из организма почками в основном в форме метаболитов- 60%, в неизмененном виде – 5-25% с мочой и с желчью. Период полувыведения составляет 7 часов для взрослых и 4 часа для детей. Фармакодинамика Антибластомное средство класса оксазафосфоринов, по химическому составу относится к азотистому иприту, оказывает также иммунодепрессивное действие. Является неактивной транспортной формой, распадающейся под действием фосфатаз с образованием активного компонента непосредственно в клетках опухоли, “атакует” нуклеофильные центры белковых молекул, нарушает синтез ДНК и РНК, включая образование поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибируя синтез белка, блокирует митотическое деление.

Показания к применению

Эндоксан представляет собой химиотерапевтическое вещество, предназначенное для применения в сочетании с прочими антибластомными веществами в химиотерапевтическом лечении следующих типов рака:

• индукция ремиссионной и консолидационной терапии при острой лимфобластической лейкемии
• хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) после неэффективности стандартного лечения (хлорамбуцил/преднизон)
• Неходжкинская лимфома (также в качестве монотерапии в зависимости от гистологического типа и степени заболевания)
• индукция ремиссии при лимфосаркоме
• индукция ремиссии при плазмоцитоме (также в сочетании с преднизоном)
• вспомогательная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии; паллиативное лечение прогрессирующего рака молочной железы
• прогрессирующий рак яичников
• мелкоклеточный рак легкого
• саркома Юинга
• нейробластома
• рабдомиосаркома у детей
• остеогенная саркома

Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при:

• тяжелой гипопластической анемии в качестве монотерапии или в сочетании с антиагрегантным глобулином
• острой миелоидной и острой лимфобластной лейкемии в сочетании с общим облучением или бусульфаном
• хронической миелоидной лейкемии в сочетании с общим облучением или бусульфаном
•  Примечания касательно нормализации физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга:Показание для трансплантации костного мозга и, следовательно, для предшествующей терапевтического обусловливания с применением Эндоксана зависит от комплексной констелляции факторов и должно определяться на индивидуальной основе. Достаточные факторы включают в себя степень заболевания, прогноз (группа риска), характер и успех предыдущего лечения исходного заболевания, возраст пациентов и общее состояние, а также наличие подходящего донора костного мозга. В качестве иммуносупрессивного средства Эндоксан применяется при:
  • «аутоиммунных заболеваниях» с опасным прогрессированием, таким как тяжелые, прогрессирующие формы волчаночного нефрита и синдром Вегенера. Лечение волчаночного нефрита и синдрома Вегенера с помощью Эндоксана должно проводиться только врачами, имеющими специальный опыт лечения таких заболеваний Эндоксаном
  • для подавления реакции отторжения трансплантата.

  Способ применения и дозы

  Эндоксан применяется внутривенно в качестве болюсной инъекции или короткой инфузии. Внутривенное применение предпочтительно выполнять в качестве инфузии. Вводить препарат в утреннее время. Требуется индивидуальное дозирование. Доза и продолжительность лечения, а также интервалы лечения основываются на соответствующем терапевтическом показании и режиме комбинированного лечения, зависят от общего состояния здоровья пациента и функций органов, а также лабораторных показателей (количество клеток крови, в частности). Эндоксан входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе конкретного пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Для детей и взрослых применяются следующие рекомендации по дозированию: Индукция ремиссионной и консолидационной терапии при острой лимфобластической лейкемии (ОЛЛ): Эндоксан применяется у детей и взрослых в зависимости от групп риска с учетом различных комплексов полихимиотерапии. Типичная доза для индукции ремиссионной и консолидационной терапии у взрослых – 650 мг/м2 Эндоксана внутривенно (в/в) на площадь поверхности тела (ППТ), например в сочетании с цитарабином и меркаптопурином (протокол немецкого комплексного исследования по ОЛЛ терапии у взрослых 1978-1983 гг.). Хронический лимфоцитарный лейкоз: 600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 6-й день в сочетании с винкристином и преднизоном или 400 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-5 дни также в сочетании с винкристином и преднизоном. Повторять каждые 3 недели. Лимфосаркома: 650 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й и 8-й дни в сочетании с винкристином, прокарбазином и преднизоном («СОРР протокол»).
  Неходжкинская лимфома: Эндоксан может применяться при неходжскинской лимфоме (НХЛ) в зависимости от гистологического типа и степени заболевания в качестве монотерапии или в сочетании с прочими антибластомными лекарственными препаратами. Следующее является стандартными терапиями для НХЛ низких и промежуточных/высоких степеней развития злокачественных опухолей: НХЛ низкой степени развития злокачественной опухоли: 600-900 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в качестве монотерапии или в сочетании с кортикостероидами; повторять каждые 3-4 недели. НХЛ промежуточной или высокой степени развития злокачественной опухоли: 750 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с доксорубицином, винкристином и преднизоном («CHOP протокол»); повторять каждые 3-4 недели. Плазмацитома: 1000 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с преднизоном; повторять каждые 3 недели. Так называемый «VBMCP протокол», как указано ниже, представляет собой пример полихимиотерапии, которая доказала эффективность в лечении плазмоцитомы: 400 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с мелфаланом, кармустином, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недель. Рак молочной железы: Эндоксан применяется в сочетании с прочими антибластомными средствами при вспомогательном и паллиативном лечении рака молочной железы. Следующее является примером терапевтических протоколов, которые подтвердили свою эффективность: «CMF протокол»: 600 мг/м2 ППТ Эндоксана а в/в на 1-й и 8-й дни в сочетании с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели. «CАF протокол»: 500 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели. Прогрессирующий рак яичников: 750 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с цисплатином; повторять каждые 3 недели. 500-600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с карбоплатином; повторять каждые 4 недели. Мелкоклеточный рак легкого: Эндоксан применяется в сочетании с прочими антибластомными препаратами. Так называемый «CAV протокол», как указано ниже, является примером эффективной полихимиотерапии: 1000 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недели. Саркома Юинга «VACA протокол» Межгруппового исследования, как указано ниже, является примером полихимиотерапии, которая доказала эффективность лечения саркомы Юинга: 500 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в один раз в неделю в сочетании с винкристином доксорубицином и актиномицином D. Остеогенная саркома: Эндоксан применяется для неоадъювантной (дооперационной) и вспомогательной (послеоперационной) терапии с учетом комплексной полихимиотерапии. Следующий протокол Многоинституционального исследования остеогенной саркомы (МИИОС) является примером вспомогательной терапии: 600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в ежедневно на 2-й день на 2, 13, 26, 39 и 42 неделю терапии в сочетании с блеомецином, актиномицином D, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом.
  Нейробластома: В зависимости от степени заболевания и возраста пациента, Эндоксан применяется при различных химиотерапевтических протоколах. «OPEC протокол», как указано ниже, является примером комбинированного лечения прогрессирующей нейробластомы: 600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на1-й день в сочетании с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели. Рабдомиосаркома у детей: Эндоксан применяется при различных комплексных полихимиотерапевтических протоколах в зависимости от степени заболевания и гистологического типа. Типичная дозировка для пациентов с III степенью (послеоперационная макроскопическая резидуальная опухоль) и IV степенью (отдаленные метастазы) – 10 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела 3 дня подряд, повторять несколько раз в сочетании с винкристином и актиномицином D («VAC протокол» межгруппового исследования-II рабдомиосаркомы). Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при острой миелоидной и острой лимфобластной лейкемии: 60 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 2 дня подряд в сочетании с общим облучением или бусульфаном. Выбор подходящего средства для комбинированной терапии с Эндоксаном требует специальных знаний, так как в некоторых случаях результаты лечения могут значительно различаться при использовании различных комбинаций препаратов в зависимости от основного заболевания и его стадии.Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при хронической миелоидной лейкемии: 60 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 2 дня подряд в сочетании с общим облучением или бусульфаном. При хронической миелоидной лейкемии возможны обе схемы комбинации Эндоксана, приводящие к одинаковым терапевтическим результатам. Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при тяжелой гипопластической анемии: Следующие инструкции по дозированию применяются для нормализации физического состояния без общего облучения, которое обычно не проводится при тяжелой гипопластической анемии: 50 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 4 дня подряд в качестве монотерапии или в сочетании с антитимоцитарным глобулином. При наличии анемии Фанкони, ежедневную дозу необходимо снизить с 50 до 35 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 4 дня подряд. Тяжелые, прогрессирующие формы волчаночного нефрита и синдрома Вегенера Дозирование для внутривенного введения – первично 500-1000 мг/м2 ППТ внутривенно. Пациенты с печёночной недостаточностью Тяжелая печеночная недостаточность может быть связана со сниженной активацией циклофосфамида. Это может изменить эффективность лечения Эндоксаном. Также это следует учитывать при выборе дозы и интерпретации реакции на выбранную дозу. При наличии печеночной недостаточности обычно рекомендуется снизить дозу на 25% для уровней сывороточного билирубина от 3.1 до 5 мг/100 мл.
  Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с почечной недостаточностью, в особенности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, сниженная почечная экскреция может привести к повышенным уровням плазмы Эндоксана и метаболитов. Это может привести к повышенной токсичности и должно учитываться при определении дозировки у таких пациентов. При наличии почечной недостаточности обычно рекомендуется снизить дозу на 50% для скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл в минуту. Эндоксан и его метаболиты поддаются диализу, хотя могут возникнуть различия в клиренсе в зависимости от используемой системы диализа. У пациентов, которым необходим диализ , необходимо соблюдать постоянный интервал времени между введением Эндоксана и проведением диализа. Рекомендации по снижению дозы при наличии миелосупрессии

  Количество лейкоцитов [µл]	Количество тромбоцитов [µл]
  > 4000	> 100000	100% от предлагаемой дозы
  4000-2500	100000 до 50000	50% от предлагаемой дозы
  < 2500	< 50000	Отсрочка до нормализации или отдельного решения

  Гериатрическая популяция Пациентам пожилого возраста Эндоксан следует назначать с особой осторожностью в связи с более высокой в данной популяции частотой снижения печеночной, почечной, сердечной функции и прочих функций органов, а также сопутствующих заболеваний или прочей медикаментозной терапии у данной популяции. Необходим повышенный контроль токсичности. Может потребоваться регулировка доз. Продолжительность инфузии должна также соответствовать объему и типу вводимой жидкости-носителя. Продолжительность инфузии может составлять от 30 минут до 2 часов. Для парентерального введения путем прямой болюсной инъекции, Эндоксан следует восстановить с помощью 0.9% раствора хлорида натрия. Эндоксан, восстановленный в воде, является гипотоническим и не должен вводиться. Для введения в качестве инфузии, следует восстановить Эндоксан с помощью стерилизованной воды или 0.9% раствора натрия хлорида. Добавить к рекомендуемому раствору для инфузии. Перед применением, насколько позволяет раствор и контейнер, проверить медицинский препарат на наличие видимых твердых частиц и изменение цвета. Перед внутривенным введением, порошок необходимо полностью растворить. Примечания по подготовке и обработке раствора Подготовить 2% изотонический раствор. Добавить соответствующее количество 0.9% раствора натрия хлорида в сухое вещество (10 мл в Эндоксан 200 мг, 25 мл в Эндоксан 500 мг и 50 мл в Эндоксан 1 г). Эндоксан легко растворяется во время энергичного встряхивания флакона после введения растворителя. Оставить раствор настаиваться в течение нескольких минут, при необходимости. Для внутривенной короткой инфузии, добавить, например, раствор Рингера, 0.9% раствор натрия хлорида или раствора глюкозы в раствор Эндоксана для получения объема 500 мл.

  Побочные действия

  Следующие побочные реакции на препарат приведены на основе данных постмаркетинговых исследований. Они представлены в виде таблицы по классификации системно-органных классов MedDRA и по частоте.
  Частота побочных действий основана на следующих категориях:

  Очень часто:  (≥ 1/10)	Часто:  (≥ 1/100 до < 1/10)
  Нечасто:  (≥ 1/1000 до < 1/100)	Редко:  (≥ 1/10000 до < 1/1,000)
  Очень редко:  (< 1/10000)
  Неизвестно:  Неизвестно (Частоту невозможно оценить на основе доступных данных)

  Побочные реакции на препарат
  Системно-органный класс	Побочный эффект	Частота
  Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекции  Пневмония Сепсис Септический шок	Часто  Нечасто Нечасто Очень редко
  Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования, включая кисты и полипы	Вторичные опухоли  Острый лейкоз Миелодиспластический синдром Рак мочевого пузыря Рак мочеточника Синдром лизиса опухоли Лимфомы Прогрессирование основной опухоли Саркомы Карцинома почек Переходный рак почечной лоханки Рак щитовидной железы Канцерогенность для потомства	Редко  Редко Редко Редко Редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Заболевания крови и лимфатической системы	Миелосуппрессия  Лейкопения Нейтропения Тромбоцитопения Агранулоцитоз Анемия Панцитопения Снижение гемоглобина Фебрильная нейтропения Нейтропеническая лихорадка ДВС синдром Гемолитический уремический синдром Гранулоцитопения Лимфопения	Очень часто  Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Часто Часто Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно
  Заболевания иммунной системы	Подавление иммунитета  Реакция гиперчувствительности Анафилактический шок Анафилактическая/Анафилактоидная реакция	Очень часто  Нечасто Очень редко Очень редко
  Эндокринные нарушения	СНСАГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона)  Водная интоксикация	Очень редко      Неизвестно
  Заболевания обмена веществ и питания	Анорексия  Обезвоживание Гипонатриемия Задержка жидкостей Изменение (увеличение или снижение) уровня сахара в крови	Часто  Редко Очень редко Очень редко Неизвестно
  Психиатрические расстройства	Спутанность сознания	Очень редко
  Нарушения нервной системы	Периферическая нейропатия  Полинейропатия Невралгия Головокружение Судороги Энцефалопатия Парестезия Изменения чувства вкуса Нейротоксичность Извращение вкусовых ощущений Подавление вкусовых ощущений Гепатоэнцефалопатия Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии Миелопатия Снижение чувствительности Тремор Паросмия	Нечасто  Нечасто Нечасто Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Нарушение зрения	Размытое зрение  Нарушение зрения Конъюнктивит Отек глаз Увеличение слезоотделения	Редко  Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно
  Нарушения органов слуха и равновесия	Глухота  Воспаление среднего уха	Нечасто  Неизвестно
  Заболевания сердца	Кардиомиопатия  Миокардит Сердечная недостаточность (в том числе со смертельным исходом) Тахикардия Аритмия Желудочковая аритмия (в том числе желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков) Суправентрикулярная аритмия Мерцательная аритмия Остановка сердца Инфаркт миокарда Перикардит Кардиогенный шок Перикардит / тампонада сердца Миокардиальное кровотечение Сердечная недостаточность левых отделов Брадикардия Нарушения сердечного ритма Удлинение интервала QT на ЭКГ Снижение фракции выброса	Нечасто  Нечасто Нечасто Нечасто Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Сосудистые нарушения	Ощущение тепла  Низкое кровяное давление Тромбоэмболия Гипертония Гипотония Легочная эмболия Тромбофлебит Васкулит Ишемия периферийных сосудов	Нечасто  Нечасто Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Нарушения дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Пневмонит  Острый респираторный синдром Хронический интерстициальный легочный фиброз Отек легких Легочная гипертония Бронхоспазм Одышка Гипоксия Кашель Неустановленные нарушения функции легких Заложенность носа Неприятные ощущения в носу Боль в носоглотке Ринорея Чихание Окклюзионное поражение лёгочных вен Облитерирующий бронхиолит Пневмония Аллергический альвеолит Плевральной выпот	Редко  Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Нарушения ЖКТ	Стоматит  Диарея Рвота Запор Тошнота Геморрагический энтероколит Острый панкреатит Асцит Изъязвление слизистой Желудочно-кишечные кровотечения Боль в животе Околоушной железы воспаление Колит Энтерит Аппендицит	Часто  Часто Часто Часто Часто Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Болезни печени и желчевыводящих путей	Печеночная недостаточность  Первичный тромбоз печеночных вен Увеличение билирубина в крови Увеличение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы) Активация вирусного гепатита Гепатомегалия Желтуха Гепатит Холестатический гепатит Цитолитический гепатит Холестаз Печеночная энцефалопатия Гепатотоксичность с печеночной недостаточностью	Часто  Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Болезни кожи и кожных покровов	Алопеция  Экзантема Дерматит Изменение цвета ладоней, ногтей и ступней ног Синдром Стивенса-Джонсона Токсический эпидермальный некролиз Эритема Радиационное поражение кожи Радиационный ожог Зуд (в том числе воспалительный зуд) Покраснение кожи Токсичная сыпь Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Крапивница Образование пузырей Покраснение кожи Отек лица Гипергидроз	Очень часто  Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Нарушения костной, скелетной и соединительных тканей	Рабдомиолиз  Склеродерма Мышечные судороги Миалгия Артралгия	Неизвестно  Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Нарушения мочевыделительной системы и почек	Цистит  Микрогематурия Геморрагический цистит (в том числе со смертельным исходом) Макрогематурия Субуротелиальное кровотечение Отек стенки мочевого пузыря Интерстициальное воспаление с фиброзом и склерозом мочевого пузыря Почечная недостаточность Увеличение креатинина в крови Тубулярный некроз Тубулярное расстройство Токсическая нефропатия Геморрагический уретрит Язвенный цистит Контрактура мочевого пузыря Нефрогенный несахарный диабет Атипичные клетки эпителия мочевого пузыря Увеличение мочевины в крови	Очень часто  Очень часто Часто Часто Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Беременность, послеродовые и перинатальные состояния	Преждевременные роды	Неизвестно
  Болезни половых органов и молочной железы	Нарушение сперматогенеза  Нарушение овуляции Аменорея Азооспермия Олигоспермия Бесплодие Угасание функции яичников Дискомфорт при овуляции Олигоменорея Атрофия яичников Снижение уровня эстрогена в крови Повышение тестостерона в крови	Часто  Нечасто Редко Редко Редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Врождённые, семейные и наследственные нарушения	Внутриутробная гибель плода  Эмбриональные пороки развития Отставание в росте плода Токсичность для плода (включая миелосуппрессию и гастроэнтерит)	Неизвестно  Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Общие расстройства и нарушения в месте введения	Лихорадка  Озноб Астения Усталость Дискомфорт Воспаление слизистой Боль в груди Головная боль Боль Полиорганная недостаточность Флебит Реакции в месте инъекции / инфузии (тромбоз, некроз, воспаление, боль, отек, покраснение кожи) Отек Гриппоподобные заболевания Общая физическая нестабильность Нарушение заживления ран	Очень часто  Часто Часто Часто Часто Часто Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Обследования	Гиперурикемия из-за синдрома распада опухоли  Повышенный уровень лактатдегидрогеназы крови Повышенный C-реактивный белок	Очень редко  Неизвестно Неизвестно

  Противопоказания

  • повышенная чувствительность к циклофосфамиду, его метаболитам или любым вспомогательным веществам препарата
  • тяжелая недостаточность функции костного мозга (миелосупрессия, в частности, у пациентов, предварительно получавших лечение антибластомными средствами и/или лучевой терапией)
  • цистит
  • обструкция мочевых путей
  • флоридные инфекции
  Общие противопоказания для проведения аллогенной трансплантации костного мозга, такие как верхний возрастной предел – 50-60 лет, заражение костного мозга метастазами злокачественных (эпителиальных) опухолей и отсутствие идентичности НХЛ с предполагаемым донором при хронической миелоидной лейкемии, должны тщательно уточняться перед началом терапевтического обусловливания с применением Эндоксана.

  Лекарственные взаимодействия

  Планируемое одновременное или последовательное применение других препаратов или методов лечения, которые могут увеличить вероятность или серьезность токсичных побочных эффектов (посредством влияния на фармакодинамику или фармакокинетику) требует внимательного индивидуального подбора препаратов по ожидаемым рискам и положительным воздействиям. Больные, получающие такое комбинированное лечение, должны находиться под особо тщательным наблюдением, чтобы своевременно обнаруживать побочные эффекты и проводить лечение. Больных, получающих лечение Эндоксаном и препаратами, снижающими его активность, необходимо наблюдать на предмет возможного снижения эффективности терапии и необходимости корректировки дозы. В общем, необходимо осуществлять наблюдение за больными на предмет увеличения или уменьшения эффективности терапии, увеличения частоты и серьезности побочных реакций взаимодействующего вещества. Может потребоваться корректировка дозы. Взаимодействие с отрицательными последствиями на фармакокинетические свойства Эндоксана и его метаболитов. Снижение активации Эндоксана может снизить эффективность терапии Эндоксаном. Препараты, снижающие активацию Эндоксана и, следовательно, эффективность терапии Эндоксаном: апрепитант, бупропион, бусульфан (есть сообщения, что кроме снижения активации Эндоксана у больных, получающих высокодозную терапию Эндоксаном менее чем через 24 часа после приема бусульфана в высокой дозировке, снижен клиренс Эндоксана и повышен период его полураспада), хлорамфеникол, ципрофлоксацин (есть сообщения, что кроме снижения активации циклофосфамида (применялся для подготовки к пересадке костного мозга) происходили вспышки сопутствующих заболеваний при применении ципрофлоксацина до лечения Эндоксаном), флуконазол, итраконазол, прасугрель, сульфонамид, тиотепа (сообщается о значительном снижении биоактивации Эндоксана тиотепой при высокодозовой концентрации химиотерапии и введении тиотепы за один час до введения Эндоксана). В сочетании со следующими препаратами, могут наблюдаться повышенные концентрации цитотоксичных метаболитов, что приводит к повышению частоты и серьезности побочных эффектов: аллопуринол, хлорагидрат, циметидин, дисульфирам, глицеральдегид, индукторы микросомальных энзимов печени человека (например, энзимы цитохрома P450) могут увеличить концентрацию цитотоксичных метаболитов: необходимо оценить способности усиления активности микросомальных энзимов печени человека в случае с предыдущем или одновременном лечении препаратами, которые, как известно, индуцируют повышенную активность таких энзимов, например, рифампин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, трава зверобоя и кортикостероиды, ингибиторы протеазы: сочетанное применение ингибиторов протеазы может увеличить концентрацию метаболитов циклофосфамида. Было показано, что применение химиотерапии на основе ингибиторов протеазы ассоциируется с повышенным риском инфекционных заболеваний и нейтропении у больных, получающих Эндоксан, доксорубицин и этопозид, в сравнении с больными, получающими терапию на основе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Ондансетрон. Имеются сообщения о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и Эндоксаном в высоких дозах, что приводит к снижению средней концентрации Эндоксана в моче. Взаимодействие фармакодинамики и взаимодействия неизвестной природы, отрицательно влияющие на применение Эндоксана. Совместное или последовательное применение Эндоксана и других веществ с таким же действием может вызвать комбинированную (повышенную) токсичность. – Повышение токсичности для крови и (или) подавление иммунитета может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: ингибиторы АПФ: ингибиторы АПФ могут вызвать лейкопению, натализумаб, паклитаксел (есть сообщения об увеличении печеночной токсичности при применении Эндоксана после инфузионного введения паклитаксела), тиазидные диуретики, зидовудин. – Повышение кардиотоксичности может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: антрациклинами, цитарабином, пентостатином, при лучевой терапии в области сердца, трастузумабом. – Повышение легочной токсичности может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: амиодароном, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ) – имеются данные по увеличению риска легочной токсичности у больных, получающих цитотоксичную химиотерапию циклофосфамидом и Г-КСФ или ГМ-КСФ. – Повышение токсичности для почек может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: амфотерицином B, индометацином: острое отравление водой было отмечено при сочетанном лечении индометацином. Увеличение токсичности для других органов при совместном применении с азатиоприном: увеличение риска гепатотоксичности (некроз печени), бусульфаном: увеличение частоты первичного тромбоза печеночных вен и воспалений слизистой оболочки полости рта, ингибиторами протеазы: увеличение частоты воспалений слизистой оболочки полости рта, аллопуринолом и гидрохлоротиазидом: увеличение миелосуппрессивного эффекта. У некоторых больных алкоголь может также усилить тошноту и рвоту, вызванных Эндоксаном. У больных с синдромом Вегенера при добавлении этанерцепта к стандартному лечению Эндоксаном отмечалось увеличение частоты внекожных твердых опухолей. У одного больного, получавшего Эндоксан и метронидазол, была отмечена острая энцефалопатия. Причинно-следственные связи неясны. Одновременное применение тамоксифена и Эндоксана может увеличить риск осложнений в виде тромбоэмболии. Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и (или) действие других препаратов: – бупропион: Метаболизм Эндоксана посредством CYP2B6 может ингибировать метаболизм бупропиона. Активация бупропиона может снизиться, что снизит эффективность лечения,
  – кумарин – у больных, получающих варфарин и Эндоксан, отмечались как увеличение (увеличение риска кровотечений) и снижение (снижение антикоагуляции) эффективности варфарина, циклоспорины – у больных, получающих комбинацию из Эндоксана и циклоспорина, концентрация циклоспорина в сыворотке была ниже его концентрации у больных, принимающих только циклоспорин. Это взаимодействие может привести к увеличению риска атаки трансплант-против-хозяина. – деполяризующие мышечные релаксанты – Эндоксан вызывает выраженное и длительное ингибирование действия холинэстеразы, что может продлить блокировку передачи между нейронами и мышцами, создаваемую сукцинилхолином. При одновременном применении деполяризующих мышечных релаксантов (например, сукцинилхолина) может возникнуть длительная остановка дыхания. Если больной получал Эндоксан за 10 дней до плановой общей анестезии, необходимо предупредить анестезиолога. – дигоксин, бета-ацетилдигоксин – цитотоксичная терапия нарушает абсорбцию кишечником дигоксина и бета-ацетилдигоксина в таблетках, что приводит к снижению лечебного эффекта дигоксина и бета-ацетилдигоксина. – вакцины, можно ожидать, что иммуноподавляющее воздействие циклофосфамидов снизит ответ на вакцинацию. Применение живых вакцин может привести к возникновению инфекции, связанной с вакциной. – сульфомочевина, сахароснижающее действие сульфомочевины на сахар крови может быть увеличено при одновременном применении. – верапамил, цитотоксичная терапия нарушает абсорбцию кишечником верапрамила, принимаемого перорально, что может снизить лечебный эффект верапрамила.

  Особые указания

  Факторы риска токсичности Эндоксана и их отдаленные последствия, описанные здесь и в других разделах, могут представлять собой противопоказания, если Эндоксан не применяется для лечения состояния, угрожающего жизни. В таких ситуациях необходима индивидуальная оценка риска по сравнению с ожидаемым преимуществом. Применение Эндоксана возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Следует строго соблюдать режим дозирования, в т.ч. в определенное время суток (особенно при комбинированной терапии) и не удваивать последующую дозу, если предыдущая пропущена. При использовании в сочетании с прочими цитотоксическими препаратами со схожими уровнями токсичности, может потребоваться снижение дозы или продление перерывов в применении препаратов. Применение веществ, стимулирующих кроветворение (факторы, стимулирующие колониеобразование и вещества, стимулирующие образование эритроцитов), может рассматриваться в качестве снижения риска осложнений, направленных на подавление функции костного мозга и/или облегчение применения требуемых доз. Необходимо до начала проведения терапии исключить и/или скорректировать любую обтурацию мочевых путей, воспаление мочевого пузыря, инфекции, а также электролитный дисбаланс. Во время или незамедлительно после применения Эндоксана, пациентам следует пройти инфузию с достаточным количеством жидкости для индуцирования диуреза и таким образом снижения риска токсичности мочевых путей. Таким образом, данный препарат следует принимать утром.
  Пациенты не должны употреблять грейпфруты или пить грейпфрутовый сок во время лечения, так как это может снизить эффективность циклофосфамида. Необходимо регулярно проверять и контролировать количество клеток крови и мочевой осадок во время лечения Эндоксаном. Важно убедиться, что противорвотные средства принимаются своевременно, и соблюдается гигиена полости рта. Для снижения риска побочных реакций, которые появляются во время применения препарата (например, отек лица, головная боль, заложенность носа, жжение кожи головы), Эндоксан следует вводить очень медленно. Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции. Лечение Эндоксаном может вызвать миелосупрессию и значительное угнетение иммунной реакции. Миелосупрессия, вызванная Эндоксаном, может вызвать лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению (связанную с более высоким риском кровотечения) и анемию. Острая иммуносупрессия приводит к серьезным, иногда смертельным инфекциям. Также отмечались сепсис и септический шок. Инфекции, отмеченные с применением Эндоксана, включают в себя пневмонию, а также прочие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции. Скрытые инфекции могут возобновляться. Возобновление было отмечено в отношении различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций, которые должны лечиться соответственно. Противомикробная профилактика может назначаться в некоторых случаях нейтропении по усмотрению лечащего врача. В случае нейтропенической лихорадки, назначаются антибиотики и/или противогрибковые препараты. В основном количество периферических клеток крови и тромбоцитов может снижаться намного быстрее, а время на восстановление может увеличиваться вместе с увеличивающимися дозами Эндоксана. Низшие уровни снижения лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов обычно достигаются на 1 и 2 недели лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, а концентрации периферических клеток крови нормализуются, как правило, приблизительно через 20 дней. Острую миелосупрессию следует ожидать, в частности, у пациентов, прошедших предварительное лечение и/или получающих сопутствующую химиотерапию и/или лучевую терапию. Тщательный гематологический контроль требуется для всех пациентов во время лечения: – необходимо получить лейкоцитарные формулы до введения каждой дозы и систематически во время лечения (в интервалах от 5 до 7 дней после начала лечения и каждые 2 дня в случае, если количества опустятся ниже 3000 клеток/мл (клетки/мм3)). Для длительного лечения, контроль через каждые приблизительно 14 дней будет достаточен. – необходимо получить количество тромбоцитов и значение гемоглобина до введения каждой дозы и с соответствующими интервалами после дозирования. Мочевые пути и почечная токсичность. Геморрагический цистит, пиелит, уретрит и гематурия отмечались во время терапии Эндоксаном. Может развиться некроз/образование язв мочевого пузыря, фиброз/контрактурные и второстепенные злокачественные новообразования. Токсичность мочи может потребовать прерывание лечения. Может потребоваться цистэктомия из-за фиброза, кровотечения или вторичного злокачественного новообразования. Отмечались случаи токсичности мочи со смертельными исходами. Токсичность мочи может возникнуть при краткосрочном и долгосрочном применении Эндоксана. Отмечался геморрагический цистит после одноразовых доз Эндоксана. Прошедшее или сопутствующее излучение, либо лечение бусульфаном может увеличить риск геморрагического цистита, вызванного Эндоксаном. Цистит является, главным образом, асептическим. Может последовать вторичная бактериальная колонизация. Перед началом лечения необходимо исключить или скорректировать любую обструкцию мочевых путей. Необходимо регулярно проверять мочевой осадок на наличие эритроцитов и прочих признаков уро/нефротоксичности. Правильное лечение с применением лекарственного препарата месна и/или резкой гидрации для ускорения диуреза может заметно снизить частоту и тяжесть реакций токсичности мочевого пузыря. Важно убедиться, что пациенты опорожняют мочевой пузырь через равные промежутки времени. Гематурия обычно устраняется в течение нескольких дней после прекращения лечения Эндоксаном, однако она может сохраниться. В случае развития цистита с микро- или макрогематурией во время лечения, необходимо прекратить лечение до нормализации состояния. Эндоксан также был связан с нефротоксичностью, включая тубулярный некроз. Гипонатриемия, связанная с повышенным общим количеством воды в организме, острой водной интоксикацией, а также симптоматической схожестью СНСАГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона), отмечалась совместно с применением Эндоксана. Отмечались смертельные исходы. Кардиотоксичность: применение у пациентов с заболеванием сердца. Миокардит и миоперикардит, которые могут сопровождаться перикардиальным выпотом и тампонадой сердца, отмечались при лечении с применением Эндоксана и приводили к тяжелой, иногда смертельной ишемической болезни сердца. Патологогистологическое исследование первоначально показало геморрагический миокардит. Гемоперикард образовался вторым до геморрагического миокардита и некроза миокарда. Острая кардиотоксичность отмечалась при разовой дозе менее 20 мг/кг Эндоксана. Следующее воздействие на режимы лечения, включающие Эндоксан, наджелудочковые аритмии (включая фибрилляцию предсердий и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (включая тяжелую QT пролонгацию, связанную с желудочковой тахиаритмией), отмечались у пациентов с и без прочих признаков кардиотоксичности. Риск кардиотоксичности Эндоксана может повышаться, к примеру, высокими дозами Эндоксана у пациентов пожилого возраста и у пациентов с предварительной лучевой терапией кардиальной области и/или с предварительным или сопутствующим лечением прочими кардиотоксичными веществами. Особая осторожность необходима пациентам с факторами риска кардиотоксичности и пациентам с доклинической стадией болезни сердца. Лёгочная токсичность. Пневмонит и легочный фиброз отмечались во время и после лечения Эндоксаном. Также отмечался первичный тромбоз легочных вен и прочие формы легочной токсичности. Отмечалась легочная токсичность, приводящая к нарушению дыхания. Хотя случаи легочной токсичности, связанной с Эндоксаном, редки, прогноз у таких больных неблагоприятен. Позднее начало пневмонии (более полугода с момента начала терапии), очевидно, связано с особенно высокой смертностью. Пневмония может начаться даже годы спустя лечения Эндоксаном. Имеются сообщения об острой легочной токсичности после одной дозы Эндоксана. Вторичные злокачественные опухоли. Как и с другими цитотоксинами, в отдаленный период после терапии Эндоксаном есть риск развития вторичных опухолей и их предшественников. Существует повышенный риск развития рака мочевого тракта и миелодисплазий, которые в некоторых случаях развиваются до острой лейкемии. Также после использования Эндоксана или комплексной терапии, включающей Эндоксан, отмечались случаи следующих опухолей: лимфомы, рак щитовидной железы, саркомы. В некоторых случаях вторичные опухоли развиваются несколько лет спустя прекращения терапии Эндоксаном. Также отмечались случаи развития опухолей у плода при введении препарата матери. Риск развития рака мочевого пузыря может быть значительно снижен посредством профилактики геморрагического цистита. Первичный тромбоз печеночных вен. У больных, получающих Эндоксан, отмечались случаи первичного тромбоза печеночных вен (болезнь Киари). Циторедуктивная терапия при подготовке к трансплантации костного мозга, состоящая из Эндоксана в сочетании с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, является основным фактором риска развития болезни Киари. После циторедуктивной терапии клинические симптомы развиваются обычно в течение 1-2 недель после пересадки и, как правило, включают в себя: внезапный набор массы тела, болезненную гепатомегалию, асцит и желтуху или гипербилирубинемию. В то же время, такое состояние медленно развивается и у больных, получающих длительную низкодозовую иммуноподавлющую терапию Эндоксаном. В число осложнений болезни Киари входят гепатонефрит и полиорганная недостаточность. Имеются сообщения о болезни Киари, вызванной приемом Эндоксана, со смертельным исходом. К факторам, связанным с повышенным риском развития болезни Киари в связи с высокодозовой терапией Эндоксаном, относятся: – уже существующие нарушения функции печени; – предыдущее лечение радиацией органов брюшной полости и – низкая эффективность. Генная токсичность. Эндоксан обладает мутагенными свойствами для соматических и половых клеток, как у мужчин, так и у женщин. Таким образом, женщины не должны беременеть, а мужчины не должны зачинать ребенка в течение всего лечения Эндоксаном. Кроме того, мужчины ни при каких обстоятельствах не должны зачинать ребенка в течение первых шести месяцев после окончания терапии Эндоксаном. Данные исследований на животных показали, что воздействие Эндоксана да на ооциты во время развития фолликулов может привести к понижению процента успешных имплантаций эмбрионов и жизнеспособных эмбрионов и к увеличению риска развития отклонений у плода. Этот риск необходимо принимать во внимание при планировании беременности и искусственного оплодотворения после окончания лечения Эндоксаном. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может быть более 12 месяцев. Мужчины и женщины, ведущие половую жизнь, должны в это время использовать эффективный метод контрацепции. Воздействие на фертильность. Эндоксан влияет на оогенез и сперматогенез. Он может вызывать стерильность у обоих полов. Развитие стерильности, очевидно, зависит от дозы Эндоксана, продолжительности лечения и состояния функции гонад на момент начала лечения. Стерильность, вызванная приемом Эндоксана, у некоторых больных может быть необратимой. Больные женского пола. Преходящая или постоянная аменорея, которая связана с уменьшением секреции эстрогена и увеличением секреции гонадотропина, развивается у значительной части женщин, получающих лечение Эндоксаном. В частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной. Также отмечались случаи олигоменореи, связанной с лечением Эндоксаном. У девочек, которые прошли курс лечения Эндоксаном во время препубертата, вторичные половые признаки развиваются нормально, а также месячные проходят нормально. Девочки, которые прошли курс лечения Эндоксаном во время препубертата, в последующем нормально беременели. У девочек, которые прошли курс лечения Эндоксаном и которые сохранили функции яичников после лечения, риск развития преждевременной менопаузы (прекращение месячных до 40-летнего возраста) повышен. Больные мужского пола. Мужчинам, которым предстоит лечение Эндоксаном м, рекомендуется законсервировать сперму до начала терапии. У мужчин, которые прошли лечение Эндоксаном, может развиться олигоспермия или азооспермия, которая, как правило, связана с увеличением выработки гонадотропина и нормальным уровнем тестостерона. У таких больных потенция и либидо не нарушаются. У мальчиков, которые прошли курс лечения Эндоксаном во время препубертата, вторичные половые признаки развиваются нормально, но может развиться олигоспермия или азооспермия. Может произойти атрофия гонад различной степени выраженности. Азооспермия, вызванная приемом Эндоксана, обратима у некоторых больных, хотя она может обратиться лишь спустя несколько лет после окончания терапии. Мужчины, у которых Эндоксан вызвал временную стерильность, в последующем могли иметь детей.
  Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность к другим алкилирующим препаратам. В отношении Эндоксана отмечались анафилактические реакции, включая реакции со смертельным исходом. Также отмечалась возможная перекрестная чувствительность к другим алкилирующим препаратам. Нарушение заживления ран. Эндоксан может влиять на заживление ран. Выпадение волос. Отмечалось выпадение волос, которое может усилиться при увеличении дозы. Выпадение волос может перерасти в облысение. Можно ожидать, что волосы отрастут снова после завершения лечения препаратом или даже в процессе лечения, но могут быть другими по цвету или по текстуре. Тошнота и рвота. Прием Эндоксана может вызывать тошноту и рвоту. Необходимо применять существующие руководства по применению противорвотных препаратов для предотвращения и снижения тошноты и рвоты. Прием алкоголя может увеличить тошноту и рвоту, вызванную Эндоксаном. Стоматиты. Прием Эндоксана может вызывать стоматит (воспаление слизистой оболочки рта). Необходимо применять существующие руководства по мерам для предотвращения и снижения стоматита. Околовенозная инъекция. Цитотоксическое действия Эндоксана происходит только после его активации, которая, в основном происходит в печени. Таким образом, риск повреждения тканей вследствие случайной околовенозной инъекции низок. Если больному была случайно произведена околовенозная инъекция Эндоксана, инъекцию необходимо немедленно прекратить, и собрать иглой раствор Эндоксана, находящийся не в вене. В случае необходимости могут потребоваться другие меры. Применение у больных с адреноэктомией. Больным с надпочечниковой недостаточностью может потребоваться увеличение дозы кортикоидно-заместительной терапии при стрессе из-за токсичности Эндоксана или другого цитотоксичного препарата. У больных с нарушением функций печени или почек доза Эндоксана должна быть уменьшена. Эндоксан при подготовке к пересадке костного мозга необходимо применять исключительно в условиях специализированных онкогематологических стационаров, в которых имеется необходимый для выполнения аллогенной трансплантации костного мозга персонал и оборудование. Пожилые пациенты, ослабленные пациенты. Как и все антибластомные средства, как правило, Эндоксан следует осторожно применять пациентам преклонного возраста и пациентам с ослабленным состоянием здоровья, которые прошли лучевую терапию. Пациенты с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени и почек, а также предсуществующим заболеванием сердца также должны быть тщательно обследованы. При диабетических признаках, следует тщательно проверить метаболизм глюкозы во время лечения Эндоксаном. Необходимо проявлять осторожность во время лечения пациентов с острой порфирией из-за порфиринового влияния Эндоксана. Беременность и лактация Лечение Эндоксаном может повредить генетический материал у женщин. Таким образом, препарат не должен применяться во время беременности.
  Если лечение показано в течение первого триместра беременности для сохранения жизни больной, обязательна медицинская консультация по потенциальной опасности для плода и прерыванию беременности. После первого триместра беременности, в случае если лечение является неотложным и его нельзя перенести, а больная не хочет прерывать беременность, химиотерапия должна быть проведена после информирования больной о небольшом риске возникновения уродства у ребенка. Женщины не должны беременеть во время лечения Эндоксаном и в течение 6 месяцев после его завершения. Если больная беременеет во время лечения, необходимо получить консультацию у генетика. Поскольку Эндоксан проникает в грудное молоко, кормление грудью во время химиотерапии запрещено. Половозрелые мужчины и женщины, ведущие половую жизнь, должны во время лечения и в течение, по крайней мере, 6 месяцев после его окончания использовать эффективный метод контрацепции. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Из-за возможных побочных эффектов, например, тошноты, рвоты и ослабления кровообращения, решение о том, могут ли больные, принимающие Эндоксан, управлять автотранспортом или другими механизмами, принимает лечащий врач на индивидуальной основе.

  Передозировка

  Симптомы: серьезные последствия передозировки включают в себя проявления токсичности, зависимой от дозы, таких как миелосупрессия, токсичность мочи, кардиотоксичность (включая сердечную недостаточность), первичный тромбоз печёночных вен и стоматит. Необходимо тщательно контролировать пациентов с передозировкой на наличие у них развития токсичностей, в частности гематоксичности. Лечение: передозировка контролируется с помощью прерывания применения Эндоксана и поддерживающих мер, включая соответствующее, современное лечение любых смешанных инфекций, миелосупрессии или прочих токсичностей. Профилактика цистита с помощью препарата месна может помочь в предотвращении или ограничении воздействий токсичности мочи от передозировки циклофосфамидом. Месна принимается сразу же после передозировки Эндоксаном. Для предотвращения геморрагического цистита, месну в/в можно применять в течение 24-28 часов. Специфический антидот при передозировке препарата неизвестен.

  Форма выпуска и упаковка

  По 200 мг препарата помещают во флаконы из прозрачного бесцветного стекла вместимостью 20 мл, укупоренные резиновыми пробками серого цвета и комбинированными колпачками алюминиевыми, в верхней части которых имеется пластиковый диск синего цвета. По 500 мг препарата помещают во флаконы из прозрачного бесцветного стекла вместимостью 50 мл, укупоренные резиновыми пробками серого цвета и комбинированными колпачками алюминиевыми, в верхней части которых имеется пластиковый диск красного цвета. По 1000 мг препарата помещают во флаконы из прозрачного бесцветного стекла вместимостью 75 мл, укупоренные резиновыми пробками серого цвета и комбинированными колпачками алюминиевыми, в верхней части которых имеется пластиковый диск серого цвета.
  1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

  Условия хранения

  При температуре не выше 25°С. Не замораживать! Восстановленный раствор хранить при температуре не выше 8°С в течение 24 часов. Хранить в недоступном для детей месте!

  Срок хранения

  3 года Не применять по истечении срока годности.

  Условия отпуска из аптек

  По рецепту

  Производитель

  Бакстер Онкология ГмбХ, Германия Кантштрассе, 2, 33790 Халле/Вестфален, Германия

  Владелец регистрационного удостоверения

  Бакстер Онкология ГмбХ, Германия Кантштрассе, 2, 33790 Халле/Вестфален, Германия

Описание

(AVASTIN^®) Регистрационный номер: ЛС-000533 Торговое название препарата: Авастин^® Международное непатентованное название (МНН): Бевацизумаб Лекарственная форма: Концентрат для приготовления раствора для инфузий Состав: 1 флакон содержит: Активное вещество: бевацизумаб – 100 мг (концентрация во флаконе 100 мг/4 мл)/ 400 мг (концентрация во флаконе 400 мг/16 мл); Вспомогательные вещества: α,α-трегалозы дигидрат – 240.0/960.0 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат – 23.2/92.8 мг, натрия гидрофосфат безводный – 4.8/19.2 мг, полисорбат 20 – 1.6/6.4 мг, вода для инъекций до 4.0/16.0 мл. Описание: Прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета. Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, антитела моноклональные. Код ATX L01XC07 Фармакологические свойства Фармакодинамика Авастин^® (бевацизумаб) - рекомбинантное гиперхимерное (гуманизированное, приближенное к человеческому) моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF) и нейтрализует его. Авастин^® ингибирует связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами (Flt-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли. Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149 000 дальтон. Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы. Доклинические данные по безопасности Канцерогенный и мутагенный потенциал препарата Авастин^® не изучался. При введении животным препарата Авастин^® наблюдалось эмбриотоксическое и тератогенное действие. У активно растущих животных с открытыми зонами роста применение препарата Авастин^® ассоциировалось с дисплазией хрящевой пластины. В экспериментах на животных обнаружено, что препарат Авастин^® замедляет реэпитализацию ран. Фармакокинетика Изучалась фармакокинетика препарата Авастин^® после внутривенного введения (в/в) в различных дозах (0,1-10 мг/кг каждую неделю; 3-20 мг/кг каждые 2 или 3 недели; 5 мг/кг каждые 2 недели или 15 мг/кг каждые 3 недели) у пациентов с различными солидными опухолями. Фармакокинетика бевацизумаба, как и других антител, описывается двухкамерной моделью. Распределение препарата Авастин^® характеризуется низким клиренсом, низким объемом распределения в центральной камере (Vс) и длительным периодом полувыведения, что позволяет добиться поддержания необходимой терапевтической концентрации препарата в плазме при введении 1 раз в 2-3 недели. Клиренс бевацизумаба не зависит от возраста пациента. Клиренс бевацизумаба на 30% выше у пациентов с низким уровнем альбумина и на 7% выше у пациентов с большой опухолевой массой по сравнению с пациентами со средними значениями альбумина и опухолевой массы. Распределение Vс составляет 2.73 л и 3.28 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует объему распределения IgG и других моноклональных антител. Объем распределения в периферической камере (Vр) составляет 1.69 л и 2.35 л у женщин и мужчин, соответственно, при назначении бевацизумаба с другими противоопухолевыми препаратами. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин Vс на 20% больше, чем у женщин. Метаболизм После однократного в/в введения ¹²⁵I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, которая не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизму и выведению эндогенного IgG, т.е. в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не через почки и печень. Связывание IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения. Выведение Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1.5 до 10 мг/кг в неделю имеет линейный характер. Клиренс бевацизумаба составляет 0.188 л/сутки у женщин и 0.220 л/сутки у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин клиренс бевацизумаба на 17% больше, чем у женщин. Согласно двухкамерной модели период полувыведения для женщин составляет 18 дней, а для мужчин – 20 дней. Фармакокинетика у особых групп пациентов Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста. Дети и подростки Имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями. Пациенты с почечной недостаточностью Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, т.к. почки не являются основными органами метаболизма и выведения бевацизумаба. Пациенты с печеночной недостаточностью Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, т.к. печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба. Показания к применению Метастатический колоректальный рак:

• в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы:

• в качестве первой линии терапии в комбинации с паклитакселом.

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого:

• в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак:

• в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2a.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ):

• в монотерапии или в комбинации с иринотеканом у больных при рецидиве глиобластомы или прогрессировании заболевания.

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины:

• в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом при распространенном (IIIB, IIIC и IV стадии по классификации FIGO) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины.

Противопоказания Повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам. Беременность и период кормления грудью. Детский возраст, почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены). С осторожностью При артериальной тромбоэмболии в анамнезе; возрасте старше 65 лет; врожденном геморрагическом диатезе и приобретенной коагулопатии; при приеме полных доз антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до инициации терапии препаратом Авастин^®; клинически значимом сердечно-сосудистом заболевании (ишемическая болезнь сердца или застойная сердечная недостаточность в анамнезе); артериальной гипертензии; венозной тромбоэмболии; заживлении ран; кровотечении/кровохарканьи; желудочно-кишечной перфорации в анамнезе; синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии; нейтропении; протеинурии. Способ применения и дозы Авастин^® вводят только внутривенно капельно; вводить препарат внутривенно струйно нельзя! Авастин^® не предназначен для интравитреального введения. Авастин^® фармацевтически несовместим с растворами декстрозы. Необходимое количество препарата Авастин^® разводят до требуемого объема 0.9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1,4-16,5 мг/мл. Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии после химиотерапии, последующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут. Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных явлений. В случае необходимости, лечение препаратом Авастин^® следует полностью или временно прекратить. Стандартный режим дозирования Метастатический колоректальный рак В качестве первой линии терапии: 5 мг/кг один раз в 2 недели или 7.5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. В качестве второй линии терапии: 10 мг/кг один раз в 2 недели или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин^® следует прекратить. Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы (РМЖ) 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин^® следует прекратить. Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого Авастин^® назначается дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Авастин^® продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин^® следует прекратить. Рекомендуемые дозы: - 7.5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к химиотерапии на основе цисплатина; - 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к химиотерапии на основе карбоплатина. Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин^® следует прекратить. Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ) 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин^® следует прекратить. Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Авастин^® назначается дополнительно к карбоплатину и паклитакселу (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Авастин^® продолжается в виде монотерапии. Общая продолжительность терапии препаратом Авастин^® - 15 месяцев или до появления признаков прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что произойдет раньше). Режим дозирования у особых групп пациентов Дети и подростки Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не установлена. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) Коррекции дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Пациенты с печеночной недостаточностью Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Инструкции по применению, обращению и уничтожению Перед применением раствор необходимо осмотреть на предмет механических включений и изменения цвета. Авастин^® не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя. Хранить приготовленный раствор можно не более 24 часов при температуре от +2°С до +8°С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняются в течение 48 часов при температуре от +2°С до +30°С в 0.9% растворе натрия хлорида. Неиспользованный препарат, оставшийся во флаконе, уничтожают, так как он не содержит консервантов. Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов. Передозировка При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг каждые 2 недели внутривенно у нескольких пациентов отмечена головная боль (мигрень) тяжелой степени тяжести. При передозировке возможно усиление нижеперечисленных побочных явлений. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое. Побочное действие Наиболее серьезные побочные действия: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияния, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия. У пациентов, получавших Авастин^®, наиболее часто наблюдались: повышение артериального давления, слабость или астения, диарея и боль в животе. Повышение артериального давления и развитие протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер. Ниже представлены побочные реакции всех степеней тяжести по классификации Национального института рака (NCI-CTC), встречавшиеся у пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с различными химиотерапевтическими режимами по всем показаниям. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (>10%), часто (>1%-<10%). Нежелательные реакции отнесены к определенной категории в соответствии с наибольшей частотой возникновения. В рамках одной категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности. Некоторые из перечисленных нежелательных реакций часто наблюдаются при химиотерапии (например, ладонно-подошвенный синдром при терапии капецитабином и периферическая сенсорная нейропатия при терапии паклитакселом или оксалиплатином); однако нельзя исключить утяжеление состояния при терапии препаратом Авастин^®. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – сепсис, абсцесс, инфекции. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; часто – анемия. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – анорексия; часто – дегидратация. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль, дизартрия; часто – инсульт, синкопе, сонливость. Нарушения со стороны органа зрения: очень часто – заболевание глаз, повышенное слезотечение. Нарушения со стороны сердца: часто – застойная сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия. Нарушения со стороны сосудов: очень часто – повышение артериального давления; часто – артериальная тромбоэмболия; тромбоз глубоких вен; кровотечение. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – одышка, носовое кровотечение, ринит; часто – легочная тромбоэмболия, гипоксия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит, ректальное кровотечение; часто – перфорация желудочно-кишечного тракта, непроходимость кишечника, кишечная непроходимость обтурационная, боль в животе, гастроинтестинальные расстройства. Нарушения со стороны эндокринной системы: очень часто – недостаточность функции яичников. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи; часто – ладонно-подошвенный синдром. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – артралгия; часто – мышечная слабость, миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – протеинурия; часто – инфекция мочевыводящих путей. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – астения, повышенная усталость, пирексия, боли, воспаление слизистой оболочки; часто – летаргия. Нарушения со стороны лабораторных показателей С терапией препаратом Авастин^® могут быть ассоциированы снижение числа нейтрофилов, снижение числа лейкоцитов и присутствие белка в моче. Следующие нарушения в лабораторных показателях 3 и 4 степени тяжести по классификации NCI-CTC наблюдались у пациентов, получавших Авастин^®, чаще, чем в группе сравнения (>2%): гипергликемия, снижение гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, снижение числа лейкоцитов, увеличение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Постмаркетинговое наблюдение Нарушения со стороны нервной системы: гипертензивная энцефалопатия (очень редко); синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (редко). Нарушения со стороны сосудов: почечная тромботическая микроангиопатия, клинически проявляющаяся протеинурией (частота возникновения неизвестна). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: перфорация носовой перегородки (частота возникновения неизвестна), легочная гипертензия (частота возникновения неизвестна), дисфония (часто). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: гастроинтестинальная язва (частота возникновения неизвестна). Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: перфорация желчного пузыря (частота возникновения неизвестна). Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (частота возникновения неизвестна); со следующими возможными одновременными проявлениями: одышка/затруднение дыхания, приливы/покраснение/сыпь, снижение или повышение артериального давления, снижение насыщения кислородом, боль в груди, озноб и тошнота/рвота. Нарушения со стороны органа зрения (сообщалось после интравитреального введения, которое не зарегистрировано): инфекционный эндофтальмит (частота возникновения неизвестна), в некоторых случаях приведший к стойкой слепоте. В одном случае сообщалось об экстарокулярном распространении инфекции с развитием менингоэнцефалита; интраокулярные воспалительные заболевания (в некоторых случаях приведшие к стойкой слепоте), такие как асептический эндофтальмит, увеит и витреит(частота возникновения неизвестна); отслойка сетчатки (частота возникновения неизвестна); отслойка пигментного эпителия сетчатки (частота возникновения неизвестна); повышение внутриглазного давления (частота возникновения неизвестна); интраокулярные кровоизлияния, такие как кровоизлияния в стекловидное тело или кровоизлияния в сетчатку (частота возникновения неизвестна); субконъюнктивальные кровоизлияния (частота возникновения неизвестна). После незарегистрированного интравитреального введения препарата Авастин^® пациентам с влажной формой возрастной макулярной дегенерации сетчатки по сравнению с зарегистрированным лечением наблюдался повышенный риск интраокулярного воспаления (частота новых случаев 0,46 на 100 пациенто-лет; препарат сравнения 0.26 на 100 пациенто-лет); повышенный риск необходимости проведения хирургического лечения катаракты (частота новых случаев 6.33 на 100 пациенто-лет; препарат сравнения 5.64 на 100 пациенто-лет). Получены сообщения о многочисленных случаях развития серьезных нежелательных явлений со стороны органа зрения, включая инфекционный эндофтальмит и другие воспалительные заболевания глаз после применения различных невалидированных методов приготовления, хранения и обращения с препаратом Авастин^®. В ряде случаев имело место серьезное воспаление глаза, приведшее к слепоте, возникавшее при интравитреальном введении другого противоопухолевого химиотерапевтического препарата, предназначенного для внутривенного введения. Системные нарушения (сообщалось после интравитреального введения, которое не зарегистрировано): после незарегистрированного интравитреального введения препарата Авастин^® пациентам с влажной формой возрастной макулярной дегенерации сетчатки по сравнению с зарегистрированным лечением наблюдался повышенный риск геморрагического инсульта (частота новых случаев 0.41 на 100 пациенто-лет; препарат сравнения 0.26 случаев на 100 пациенто-лет); повышенный риск общей смертности (частота новых случаев 6.03 на 100 пациенто-лет; препарат сравнения 5.51 на 100 пациенто-лет). Дополнительно, после незарегистрированного интравитреального введения препарата Авастин^® пациентам с влажной формой возрастной макулярной дегенерации сетчатки по сравнению с зарегистрированным лечением наблюдался повышенный риск серьезных системных нежелательных явлений, большинство из которых привели к госпитализации (частота новых случаев 24.1%; препарат сравнения 19.0%). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: остеонекроз челюсти (в основном у пациентов, получавших сопутствующую терапию бисфосфонатами или получавших терапию бисфосфонатами ранее). Взаимодействие с другими лекарственными средствами Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику препарата Авастин^® Не было зарегистрировано клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата Авастин^® при совместном с химиотерапией применении. Не обнаружено статистически или клинически значимых различий клиренса препарата Авастин^® у пациентов, получавших монотерапию, и у пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с интерфероном альфа-2а или другими химиотерапевтическими препаратами (ИФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин/гемцитабин). Влияние препарата Авастин^® на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов Авастин^® не оказывает значительного влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита (SN38); капецитабина и его метаболитов, а также оксалиплатина (определялось по свободному и общему уровню платины); интерферона альфа-2а; цисплатина. Достоверных данных о влиянии препарата Авастин^® на фармакокинетику гемцитабина нет. Комбинация препарата Авастин^® и сунитиниба При применении препарата Авастин^® (10 мг/кг один раз в 2 недели) в комбинации с сунитинибом (50 мг ежедневно) у 7 из 19 пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА). МАГА относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторых пациентов дополнительно отмечаются неврологические нарушения, повышенный уровень креатинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом. Лучевая терапия Безопасность и эффективность препарата Авастин^® в комбинации с лучевой терапией не установлена. Авастин^® фармацевтически несовместим с растворами декстрозы. Особые указания Лечение препаратом Авастин^® можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. У пациентов, получающих Авастин^®, существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ (у менее 1% пациентов с метастатическим раком молочной железы или неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого и у 2% пациентов с метастатическим колоректальным, метастатическим почечно-клеточным раком или у пациенток с раком яичников, получавших Авастин^® в первой линии терапии), в том числе и фатальные (у 0.2%-1% всех пациентов, получавших Авастин^®, что составляет 1/3 всех тяжелых случаев). Также наблюдались случаи перфорации ЖКТ и у пациентов с рецидивирующей глиобластомой. Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и варьировала от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфораций с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях имело место исходное внутрибрюшинное воспаление в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией. Связь между развитием внутрибрюшинного воспаления и перфораций ЖКТ и терапией препаратом Авастин^® не установлена. При развитии перфорации ЖКТ лечение препаратом Авастин^® следует прекратить. У пациентов, получающих Авастин^®, существует повышенный риск образования свищей. При терапии препаратом Авастин^® зарегистрированы серьезные случаи образования свищей, включая случаи с летальным исходом. Свищи ЖКТ чаще всего возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком (до 2% пациентов), реже при других локализациях опухоли. Нечасто (>0.1%-<1%) регистрировались случаи образования свищей других локализаций (бронхоплевральные, урогенитальные, билиарные) при применении препарата Авастин^® по различным показаниям. Случаи образования свищей регистрировались и при постмаркетинговых наблюдениях. Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 месяцев терапии препаратом Авастин^®, но может возникать как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала терапии. При возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию препаратом Авастин^® следует отменить. Существуют ограниченные сведения о продолжении использования препарата Авастин^® у пациентов со свищами других локализаций. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Авастин^®. У пациентов, получающих Авастин^®, повышен риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью. Авастин^® следует отменить при возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести по классификации NCI-CTC. Общая частота возникновения кровотечений 3-5 степени тяжести при применении препарата Авастин^® по всем показаниям составляет 0.4%-5.0% по сравнению с 0-2.9% при химиотерапии. Чаще всего кровотечения были связаны с опухолью (см. ниже) или были небольшими слизисто-кожными (например, носовое кровотечение). Слизисто-кожные кровотечения наблюдались у 50% пациентов, получавших Авастин^®. Чаще всего наблюдались носовые кровотечения 1 степени тяжести по классификации NCI-CTC, длившиеся менее 5 минут, разрешившиеся без медицинского вмешательства и не требовавшие изменения режима дозирования препарата Авастин^®. Частота небольших слизисто-кожных кровотечений (например, носового кровотечения) зависит от дозы препарата. Реже возникали небольшая кровоточивость десен или вагинальные кровотечения. Кровотечения, связанные с опухолью: обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье наблюдались в основном при немелкоклеточном раке легкого. Прием противоревматических/противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья, при этом только для плоскоклеточного рака легкого установлена статистически достоверная связь с развитием кровотечений. Риск развития легочных кровотечений/кровохарканья у пациентов с определенно установленным плоскоклеточным гистологическим типом опухоли или преимущественно плоскоклеточным гистологическим типом опухоли неизвестен. У 9% пациентов с немелкоклеточным раком легкого, кроме преимущественно плоскоклеточного гистологического типа опухоли, и получавших Авастин^® в комбинации с химио-терапией, наблюдались геморрагические явления любой степени тяжести по сравнению с 5% пациентов, получавших только химиотерапию. Явления 3-5 степени тяжести наблюдались у 2.3% пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с химиотерапией, и у менее 1% пациентов, получавших только химиотерапию. Обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье могут возникать внезапно, а 2/3 серьезных случаев заканчиваются летальным исходом. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получающих препарат Авастин^®, существует повышенный риск образования серьезных легочных кровотечений/кровохарканья, в некоторых случаях с фатальным исходом. Пациенты, недавно имевшие кровотечение/кровохарканье (более 2.5 мл крови), не должны получать Авастин^®. У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения ЖКТ, связанные с опухолью, в том числе ректальное кровотечение и мелена. Редко наблюдались кровотечения при других типах опухолей и включали случаи кровотечения в ЦНС у пациентов с метастатическим поражением ЦНС и у пациентов с глиобластомой. Частота возникновения кровотечений в ЦНС у пациентов с нелеченными метастазами в ЦНС, получавшими Авастин^®, подробно не изучалась. В настоящее время имеются сведения о том, что у 3 из 91 (3.3%) пациентов с опухолями различной локализации и метастазами в ЦНС возникли кровотечения в ЦНС 4 степени тяжести при терапии бевацизумабом. У 1 из 96 (1%) пациентов, не получавших бевацизумаб, развилось кровотечение в ЦНС 5 степени тяжести. При анализе данных, полученных от 83 пациентов с лечеными метастазами в ЦНС, зарегистрирован 1 случай кровотечения в ЦНС 2 степени тяжести (1.2%). У пациентов с рецидивирующей глиобластомой могут возникать внутричерепные кровотечения. Кровотечения в ЦНС 1 степени тяжести зарегистрированы у 2.4% (2/84) пациентов, получавших монотерапию препаратом Авастин^®. Кровотечения в ЦНС 1, 2 и 4 степени тяжести зарегистрированы у 3.8% (3/79) пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с иринотеканом. Необходимо проводить мониторинг симптомов кровотечений в ЦНС и отменить терапию препаратом Авастин^® в случае возникновения внутричерепного кровотечения. У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением препарата Авастин^® следует соблюдать осторожность ввиду отсутствия информации о профиле безопасности препарата у таких пациентов. Не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше у пациентов, получавших Авастин^® и варфарин в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза. Тяжелые глазные инфекции после приготовления раствора для незарегистрированного интравитреального введения: сообщались отдельные случаи, а также серии случаев серьезных нежелательных явлений со стороны органа зрения (включая инфекционный эндофтальмит и другие воспалительные заболевания) после незарегистрированного интра-витреального введения препарата Авастин^®, раствор которого был приготовлен из флаконов, предназначенных для внутривенного введения онкологическим пациентам. Некоторые из этих явлений привели к потере остроты зрения различной степени тяжести, включая стойкую слепоту. У пациентов, получавших Авастин^®, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии всех степеней тяжести (до 34%) по сравнению с 14% у пациентов из групп контроля. По всем показаниям частота артериальной гипертензии 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTC составила 0.4%-17.9% в группе препарата Авастин^®; 4 степени тяжести (гипертонический криз) наблюдалась у 1% пациентов из группы препарата Авастин^® и у 0.2% из группы химиотерапии. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев повышения артериального давления (АД), вероятно, зависит от дозы бевацизумаба. Авастин^® может быть назначен только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией с дальнейшим контролем АД. Информация о влиянии препарата Авастин^® у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией на момент начала терапии отсутствует. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию препаратом Авастин^® до достижения нормализации АД. В большинстве случаев нормализация АД достигается с помощью стандартных антигипертензивных средств (ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторов кальциевых каналов), подобранных индивидуально для каждого больного. Отмена терапии препаратом Авастин^® или госпитализация требовались редко. Очень редко наблюдались случаи гипертензивной энцефалопатии, некоторые с летальным исходом. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с терапией препаратом Авастин^®, не коррелирует с исходными характеристиками больного, сопутствующим заболеванием или сопутствующей терапией. Терапию препаратом Авастин^® необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии. При терапии препаратом Авастин^® зарегистрированы единичные случаи синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (редкое неврологическое заболевание, проявляющееся эпилептическим припадком, головной болью, психическими нарушениями, нарушением зрения, поражением зрительных центров коры головного мозга, с или без артериальной гипертензии и другими симптомами). Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга. В случае развития синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать АД и отменить Авастин^®. Безопасность повторного назначения препарата Авастин^® у таких пациентов не установлена. При терапии препаратом Авастин^® в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда и другие явления артериальной тромбоэмболии была выше, чем при назначении только химиотерапии. Общая частота возникновения случаев артериальной тромбоэмболии составила 3.8% по сравнению с 1.7% в группе контроля. У 0.8% пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с химиотерапией, и у 0.5% пациентов, получавших только химиотерапию, имелся летальный исход. Случаи нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку) сообщались у 2.3% пациентов, получавших Авастин^®, и 0.5% пациентов из контрольной группы; случаи инфаркта миокарда – у 1.4% и 0.7%, соответственно. При этом явления артериальной тромбоэмболии наблюдались у 11% (11/100) пациентов, получавших терапию препаратом Авастин^®, и у 5.8% (6/104) пациентов, получавших химиотерапию в связи с метастатическим колоректальным раком. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию препаратом Авастин^® необходимо прекратить. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Авастин^®. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. Во время лечения препаратом Авастин^® имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит). Общая частота возникновения венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) варьирует от 2.8% до 17.3% по сравнению с 3.2%-15.6% при химиотерапии. Явления венозной тромбоэмболии 3-5 степени тяжести наблюдались у 7.8% пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 4.9% пациентов, получавших только химиотерапию. У пациентов, перенесших явление венозной тромбоэмболии и получающих терапию препаратом Авастин^® и химиотерапию, имеется повышенный риск рецидива явления венозной тромбоэмболии, по сравнению с пациентами, получающими только химиотерапию. Терапию препаратом Авастин^® необходимо прекратить при возникновении жизнеугрожающей легочной тромбоэмболии (4 степень тяжести), а при степени тяжести <3 следует проводить тщательный мониторинг за состоянием пациента. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) возникала при применении препарата Авастин^® по всем показаниям, но в основном при метастатическом раке молочной железы. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и ЗСН, потребовавшая терапии или госпитализации. При метастатическом раке молочной железы ЗСН 3 степени тяжести и выше наблюдалась у 3.5% пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0.9% пациентов, получавших только химиотерапию. У пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с препаратами антрациклинового ряда, частота ЗСН 3 степени тяжести и выше не отличалась от имеющихся данных при терапии метастатического рака молочной железы: 2.9% в группе антрациклины + бевацизумаб и 0% в группе антрациклины + плацебо. При этом частота ЗСН любой степени тяжести не отличалась между двумя исследуемыми группами: 6.2% в группе антрациклины + бевацизумаб и 6.0% в группе антрациклины + плацебо. У большинства пациентов наблюдалось улучшение симптомов и/или фракции выброса левого желудочка при соответствующем лечении. Данные о риске развития ЗСН у пациентов с ЗСН II-IV класса по NYHA в анамнезе отсутствуют. В большинстве случаев ЗСН возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами, лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе или с другими факторами риска развития ЗСН. Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Авастин^® пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, таким как ишемическая болезнь сердца или ЗСН. У пациентов, которые не получали терапию препаратами антрациклинового ряда ранее, при применении препарата Авастин^® и препаратов антрациклинового ряда не наблюдалось увеличения частоты ЗСН любой степени тяжести по сравнению с монотерапией препаратами антрациклинового ряда. ЗСН 3 степени тяжести и выше возникала несколько чаще в группе терапии препаратом Авастин^® в комбинации с химиотерапией по сравнению с только химиотерапией, что соответствует и другим данным, полученным у пациентов с метастатическим раком молочной железы и не получающих сопутствующую терапию антрациклинами. У пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой при терапии бевацизумабом и доксорубицином в кумулятивной дозе более 300 мг/м² наблюдалось повышение числа новых случаев ЗСН. При сравнении терапии ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/винкристин/преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP число новых случаев не отличалось, но было выше, чем наблюдавшееся ранее при терапии доксорубицином. Частота ЗСН была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб. Авастин^® может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом следует начинать не менее чем через 28 дней после обширного хирургического вмешательства или при полном заживлении хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, Авастин^® необходимо временно отменить до полного заживления раны. Введение препарата Авастин^® также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства. У пациентов с метастатическим колоректальным раком, перенесших обширные хирургические вмешательства за 28-60 дней до начала терапии препаратом Авастин^®, повышенного риска послеоперационных кровотечений или осложнений, связанных с заживлением ран, не наблюдалось. Повышение риска послеоперационных кровотечений или осложнений, связанных с заживлением ран, в течение 60 дней после обширных хирургических вмешательств наблюдалось только у пациентов, которые получали Авастин^® во время операции. Частота возникновения варьировала от 10% (4/40) до 20% (3/15). Осложнения, связанные с заживлением ран 3-5 степени тяжести наблюдались у 1.1% пациентов с местно рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы, получавших Авастин^®, по сравнению с 0.9% в группе контроля. При терапии рецидивной глиобластомы частота послеоперационных осложнений, связанных с заживлением ран (расхождение краев раны после краниотомии и подтекание цереброспинальной жидкости), составила 3.6% у пациентов, получавших монотерапию препаратом Авастин^®, и 1.3% у пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с иринотеканом. Протеинурия наблюдалась у 0.7%-38% пациентов, получавших Авастин^®. По степени тяжести протеинурия варьировала от транзиторного бессимптомного выявления следов белка в моче и нечасто (у 1.4% пациентов) до нефротического синдрома (протеинурия 4 степени тяжести). Протеинурия 3 степени тяжести зарегистрирована у 3.1% пациентов, получавших Авастин^® по различным показаниям. Однако протеинурия 3 степени тяжести наблюдалась у 7% пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком. Протеинурия не ассоциировалась с нарушением функции почек и редко требовала отмены терапии препаратом Авастин^®. Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, протеинурия 1 степени зависит от дозы препарата Авастин^®. При развитии протеинурии 4 степени Авастин^® необходимо отменить. До начала и во время терапии препаратом Авастин^® рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. В большинстве случаев при протеинурии >2 г в сутки терапия препаратом Авастин^® временно приостанавливалась до снижения протеинурии <2 г в сутки. При терапии препаратом Авастин^® в комбинации с миелотоксичными режимами химиотерапии наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом) по сравнению с химиотерапией. Пациенты старше 65 лет: при назначении препарата Авастин^® пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и утомляемости по сравнению с пациентами <65 лет. Повышения частоты развития других побочных реакций, связанных с применением препарата Авастин^® (перфорации ЖКТ, осложнения, связанные с заживлением ран, артериальная гипертензия, протеинурия, застойная сердечная недостаточность и кровотечения), у пациентов старше 65 лет по сравнению с пациентами <65 лет не отмечено. У пациентов может наблюдаться повышенный риск развития инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности. Существуют данные о более частом развитии анафилактических реакций и реакций анафилактоидного типа у пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В некоторых случаях частота данных реакций соответствует категории «часто» (до 5% у пациентов, получавших бевацизумаб). Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом во время и после введения препарата Авастин^®, что является общим правилом во время введения любого препарата, представляющего собой гуманизированное моноклональное антитело. При возникновении реакции необходимо прервать инфузию и провести соответствующие медицинские мероприятия. Систематическая премедикация не может являться гарантией отсутствия инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Авастин^® и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Авастин^® может нарушать фертильность у женщин. Новые случаи недостаточности функции яичников (аменорея продолжительностью 3 мес. и более, уровень ФСГ>30мМЕ/мл, отрицательный тест на беременность c определением ß-ХГЧ в сыворотке) регистрировались чаще у пациенток, получавших бевацизумаб. У большинства пациенток фертильность восстанавливалась после прекращения терапии препаратом Авастин^®. Отдаленные эффекты терапии препаратом Авастин^® на фертильность неизвестны. Перед назначением препарата Авастин^® необходимо обсудить методы сохранения фертильности с женщинами детородного возраста. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения препаратом Авастин^® и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом Авастин^®. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как синкопе, сонливость или заболевание глаз, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами. Форма выпуска и упаковка Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/4 мл и 400 мг/16 мл По 100 мг/4 мл или 400 мг/16 мл препарата в стеклянный флакон (стекло гидролитического класса I ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой. 1 флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. Срок годности 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке. Условия хранения Хранить при температуре 2-8°С в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Условия отпуска из аптек По рецепту. Владелец Регистрационного удостоверения Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland Производитель Дженентек Инк., США Genentech Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080-4990, USA Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland Рош Диагностикс ГмбХ, Германия Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim, Germany Претензии потребителей направлять по адресу Представительства Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.: 107031, Россия, г. Москва, Трубная площадь, д. 2 В случае упаковки на ЗАО «ОРТАТ» претензии потребителей направлять по адресу: 157092, Россия, Костромская обл., Сусанинский р-н, с. Северное, мкр-н Харитоново

Описание

Регистрационный номер

ЛП-004070

Торговое наименование препарата

Капецитабин

Международное непатентованное наименование

Капецитабин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит: активное вещество: капецитабин 150 мг/500 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная 113 мг / 172 мг, микрокристаллическая целлюлоза 60 мг/-, кроскармеллоза натрия 45 мг / 65 мг, крахмал кукурузный 15 мг/15 мг, тальк 9,70 мг/14,50 мг, кремния диоксид коллоидный 5 мг/8 мг, магния стеарат 4 мг/8 мг; оболочка таблетки: гипромеллоза 25,4 мг/33,30 мг, титана диоксид 0,35 мг/0,50 мг, краситель железа оксид красный 0,35 мг/0,50 мг, макрогол 6000 2,20 мг/3,20 мг

Описание

Дозировка 150 мг Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого с розовым оттенком цвета. Дозировка 500 мг Капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого с розовым оттенком цвета. На поперечном разрезе таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - антиметаболит

Код АТХ

L01BC06

Фармакодинамика:

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в - 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы) что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чём в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли также в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки, метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилат синтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая “ошибка” нарушает процессинг РНК и синтез белка.   Эффективность при раке толстой кишки Капецитабин эффективен в режиме адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии (С по Dukes). Выживаемость без признаков заболевания сопоставима с режимом клиники Мэйо. Статистически значимое преимущество получено для Капецитабина в отношении выживаемости без рецидива заболевания при наблюдении без лечения 3,8 лет. Капецитабин эффективен в качестве препарата первой линии при метастазирующем колоректальном раке. Суммарная частота объективной ремиссии составляет 25,7% при назначении Капецитабина и 16,7% при лечении по схеме Мэйо (лейковорин в дозе 20 мг/м² внутривенно с последующим внутривенным струйным введением 5-ФУ в дозе 425 мг/м², в 1-5 дни, через каждые 28 дней). Медиана времени до прогрессирования заболевания и медиана выживаемости сравнимы для двух режимов. Эффективность при раке молочной железы Капецитабин в комбинации с доцетакселом превосходит монотерапию доцетакселом и улучшает выживаемость, увеличивает частоту общей объективной ремиссии (41,6% по сравнению с 29,7%), время до объективной ремиссии (41,6% по сравнению с 29,7%), время до прогрессирования заболевания или летального исхода у больных с местнораспространенным или метастазирующим раком молочной железы при неэффективности цитотоксической химиотерапии, включающей антрациклины. Монотерапия Капецитабином эффективна у больных местнораспространенным или метастазирующим раком молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей таксаны или антрациклины, или при наличии противопоказаний к продолжению терапии антрациклинами. Частота общей объективной ремиссии составила 20-25%.

Фармакокинетика:

После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, после чего происходит его трансформация в метаболиты, 5'-дезокси-5- фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину AUC 5'-ДФУР и следующего метаболита - 5-ФУ - влияет незначительно. При назначении препарата в дозе 1250 мг/м² после приема пищи С_mах капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и неактивного метаболита альфа-фтор-бета аланина (ФБАЛ) на 14-й день составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения С_mах составляло 1,5; 2,0; 2,0; 2,0 и 3,34 ч, a AUC- 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг/ч/мл соответственно. Капецитабин первоначально гидролизуется с помощью карбоксилэстеразы печени в 5'-ДФЦТ, который превращается в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы печени и опухолевых тканей, и далее метаболизируется до 5-ФУ под действием тимидинфосфорилазы. 5-ФУ метаболизируется в активные метаболиты ФдУМФ и ФУТФ и менее токсичный 5-фтор-5,6-дигидрофторурацил (под действием дигидропиримидиндегидрогеназы). Последний метаболизируется (в результате расщепления пиримидинового кольца) до неактивных метаболитов - 5-фторуреидопропионовой кислоты и ФБАЛ. Связывание с белками (главным образом с альбумином) капецитабина, 5'- ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ составляет соответственно 54, 10, 62 и 10%. Т_1/2 капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч соответственно. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й дни не отличаются, в диапазоне терапевтических доз носят дозозависимый характер, за исключением 5-ФУ. AUC 5-ФУ увеличивается к 14 дню на 30-35% и далее не возрастает. Выводится главным образом с мочой - 95,5%; с фекалиями - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ (57% принятой дозы), около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. У больных с легким и умеренным нарушением функции печени, обусловленным метастатическим поражением, у пациентов пожилого возраста фармакокинетические параметры и процессы биоактивации капецитабина клинически значимо не изменяются. AUC ФБАЛ увеличивалась у больных в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек. Результаты фармакокинетического исследования, проведенного у онкологических больных с различной степенью (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности, показали, что фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35%- при снижении Сl креатинина на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% - при снижении Сl креатинина на 50%). При тяжелой почечной недостаточности (Сl креатинина менее 30 мл/мин) изменения фармакокинетических свойств не изучались.

Показания:

Рак молочной железы  

• Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда.
• Монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак  

• Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения.
• Терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

• Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Противопоказания:

- Гиперчувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата; - установленный полный дефицит активности ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы); - одновременный прием соривудина или его структурных аналогов, типа бривудина; - тяжелая печеночная недостаточность, лейкопения; - тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин); - исходное содержание нейтрофилов <1,5 х 10⁹/л и/или тромбоцитов < 100 х 10⁹ /л; - беременность и период кормления грудью. - возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью:

При ИБС, почечной или печеночной недостаточности, при аритмии и стенокардии в анамнезе, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, при одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, дефиците лактазы, непереносимости лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Способ применения и дозы:

Внутрь, запивая водой, не позже чем через 30 мин после еды. Стандартный режим дозирования Монотерапия Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы 1250 мг/м² 2 раза в сутки, утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м²), в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом. Комбинированная терапия Рак молочной железы 1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению. Колоректальный рак и рак желудка В составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза капецитабина составляет 800-1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или до 625 мг/м² в сутки при непрерывном режиме. В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XEL1RI) рекомендованная доза капецитабина составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу капецитабина. Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с капецитабином. В адьювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии капецитабином составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов. В комбинации с цисплатином По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза капецитабина назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день. В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза капецитабина назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м², в/в инфузия в течение 2 ч. В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины По 625 мг/м² 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м² или оксалиплатин в дозе 130 мг/м²) должен быть введен в первый день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели. В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом Рекомендованная доза капецитабина составляет 800 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом. Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м²1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. Расчет суммарной суточной дозы капецитабина проводят в зависимости от площади поверхности тела (Таблица 1). Таблица 1. Стандартная и сниженная доза капецитабина для начальной дозы 1250 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади тела

Доза 1250 мг/м2 (2 раза в сутки)	Число таблеток, принимаемых утром	Число таблеток, принимаемых вечером	Сниженная доза (75% от начальной дозы 950 мг/м2	Сниженная доза (50% от начальной дозы 625 мг/м2
Площадь поверхности тела (м2)	Доза на прием (мг)	150 мг	500 мг	150 мг	500 мг	Доза на прием (мг)	Доза на прием (мг)
<1,26	1500	-	3	-	3	1150	800
1,27-1,38	1650	1	3	1	3	1300	800
1,39-1,52	1800	2	3	2	3	1450	950
1,53-1,66	2000	-	4	-	4	1500	1000
1,67-1,78	2150	1	4	1	4	1650	1000
1,79-1,92	2300	2	4	2	4	1800	1150
1,93-2,06	2500	-	5	-	5	1950	1300
2,07-2,18	2650	1	5	1	5	2000	1300
>2,19	2800	2	5	2	5	2150	1450

Таблица 2. Стандартная и сниженная доза капецитабина для начальной дозы 1000 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади тела

Доза 1250 мг/м2 (2 раза в сутки)	Число таблеток, принимаемых утром	Число таблеток, принимаемых вечером	Сниженная доза (75% от начальной дозы 950 мг/м2	Сниженная доза (50% от начальной дозы 625 мг/м2
Площадь поверхности тела (м2)	Доза на прием (мг)	150 мг	500 мг	150 мг	500 мг	Доза на прием (мг)	Доза на прием (мг)
<1,26	1150	1	2	1	2	800	600
1,27-1,38	1300	2	2	2	2	1000	600
1,39-1,52	1450	3	2	3	2	1100	750
1,53-1,66	1600	4	2	4	2	1200	800
1,67-1,78	1750	5	2	5	2	1300	800
1,79-1,92	1800	2	3	2	3	1400	900
1,93-2,06	2000	-	4	-	4	1500	1000
2,07-2,18	2150	1	4	1	4	1600	1050
>2,19	2300	2	4	2	4	1750	1100

Коррекция дозы в ходе лечения Токсические явления при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы капецитабина (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). При токсичности 1 степени дозу не меняют. При токсичности 2 и 3 степени применение капецитабина следует прервать до ее исчезновения или уменьшения токсичности до 1 степени. Прием капецитабина можно возобновить в полной дозе или с коррекцией, в соответствии с рекомендациями, которые приведены в таблице 2. При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от прежней. Следует немедленно прекратить прием Капецитабина при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось снизить, увеличивать ее впоследствии нельзя. Гематологическая токсичность. Не следует начинать терапию капецитабином пациентам, у которых начальный уровень нейтрофилов < 1,5 х 10⁹ и/или начальный уровень тромбоцитов < 100 х 10⁹ /л. Следует прервать лечение капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей число нетрофилов уменьшилось ниже 1,0 х 10⁹, а число тромбоцитов уменьшилось ниже 75 х 10⁹ л (гематологическая токсичность 3-ей или 4-ой степени). В приведенной ниже таблице (Таблица 3) указаны рекомендации по изменению дозы капецитабина в случае развития токсических явлений, связанных с его применением. Таблица 3. Схема коррекции дозы капецитабина

Степень токсичности по NCIC*	В ходе цикла терапии	Коррекция дозы в ходе следующего цикла (% от начальной дозы)
Степень 1	Продолжать в той же дозе	Продолжать в той же дозе
Степень 2
- при 1-м появлении	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	100%
- при 2-м появлении	75%
- при 3-м появлении	50%
- при 4-м появлении	Полностью прекратить терапию	Не применимо
Степень 3
- при 1-м появлении	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	75%
- при 2-м появлении	50%
- при 3-м появлении	Полностью прекратить терапию	Не применимо
Степень 4
- при 1-м появлении	Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1	50%
- при 2-м появлении	Полностью прекратить терапию	Не применимо

* В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1), критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе "Особые указания". Общие рекомендации при комбинированной терапии В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы капецитабина, указанных выше в таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов. В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом капецитабина или другого препарата, следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами. Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, то терапию капецитабином следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению. Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение капецитабином можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии капецитабином. Данные рекомендации применимы и в отношении всех показаний и всех групп пациентов. Коррекция дозы в особых случаях Нарушение функции печени у больных с метастазами в печень Не требуется изменение начальной дозы у больных с метастазами в печень и нарушением функции печени легкой или средней степени. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось. Нарушение функции почек Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от 1250 мг/м² у больных с исходной почечной недостаточностью средней степени (КК 30-50 мл/мин по формуле Cockroft-Gault), не требуется коррекции дозы при начальной дозе 1000 мг/м².   У больных с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2-ой, 3-ей или 4-ой степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 3. Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию капецитабином следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней тяжести относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в таблицах 1 и 2. Дети. Безопасность и эффективность капецитабина у детей не установлены.   Пациенты пожилого и старческого возраста. Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.   При использовании капецитабина в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте ≥ 65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста. При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте старше 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м² 2 раза в сутки). Расчет дозы приведен в таблице 1. В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м² 2 раза в сутки. При лечении в комбинации с иринотеканом у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 800 мг/м² 2 раза в сутки.

Побочные эффекты:

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости. Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии капецитабином были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, утомляемость, сонливость, анорексия, проявление кардиотоксичности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболия. Монотерапия капецитабином Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто - сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - липома. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения; нечасто - фебрильная нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения, удлинение протромбинового времени. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - повышение чувствительности. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение массы тела, снижение аппетита; нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия. Нарушения со стороны психики: нечасто - панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), вялость, парестезии, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто - афазия, расстройство памяти, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия. Нарушения со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, боль в ушах. Нарушения со стороны сердца: нечасто - стенокардия, в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения. Нарушения со стороны сосудов: часто - тромбофлебит; нечасто - тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления, петехии, понижение артериального давления, "приливы", похолодание дистальных отделов конечностей. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, ринорея; нечасто - пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит, (в том числе язвенный), боли в животе; часто - запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровь в стуле. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - изменение функциональных тестов печени; нечасто - желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонноподошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит; часто - гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, нарушение пигментации кожи, алопеция, эритема, сухость кожи; нечасто - волдыри, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура. У менее чем 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией капецитабином. Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - боли в конечностях, боли в спине; нечасто - опухание суставов, боли в костях, боли в области лица, скованность, мышечная слабость. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение креатинина в плазме крови. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - вагинальные кровотечения. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, сонливость; часто - периферические отеки, недомогание, боль в груди, лихорадка, слабость, астения; нечасто - отеки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - гипербилирубинемия. Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением капецитабина у менее чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949): нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение; нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгия, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы; нарушения со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации); нарушения со стороны психики: депрессия; инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или мукозитом, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис; нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия/панцитопения; нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, лучевой дерматит; нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз; нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель; нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине; общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях. Применение капецитабина в комбинированной терапии Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении капецитабина в комбинированной терапии. Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии: Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция, герпес полости рта; Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения (в том числе нейтропения 3-4 степени, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38 °С), анемия, тромбоцитопения, лейкопения, фебрильная нейтропения; часто - миелосупрессия. Нарушения со стороны иммунной системы:часто - повышенная чувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение массы тела, снижение аппетита; часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия. Нарушения со стороны психики: часто - расстройство сна, тревога. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - парестезия, дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия; часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия. Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - слезотечение; часто - нарушения зрения, сухость, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - звон в ушах, тугоухость. Нарушения со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - тромбоз/эмболия, повышение артериального давления (АД), отек нижних конечностей; часто - гиперемия, снижение артериального давления, гипертонический криз, "приливы", флебит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - дизестезия глотки, боль в горле; часто - носовое кровотечение, дисфония, ринорея, икота, боль в глотке и гортани. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, диспепсия; часто - икота, кровотечение из верхних отделов желудочно- кишечного тракта, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, изменение ногтей; часто - гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость. Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто - боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - слабость, вялость, повышенная чувствительность к высоким и низким температурам; часто - лихорадка, боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, кровоподтеки. В клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом капецитабина не установлена. При терапии капецитабином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%). Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям. Диарея Диарея наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мета-анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 *кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии (см. раздел "Особые указания"). Кардиотоксичность В результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1%): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия (см. раздел "Особые указания"). Энцефалопатия Энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1%). Нежелательные реакции в особых клинических группах Пациенты пожилого возраста В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. Пациенты в возрасте ≥60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался (см. раздел "Способ применения и дозы"). Пол В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался. Пациенты с почечной недостаточностью (см. также разделы "Способ применения и дозы", "Особые указания") В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% (n=268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41% (n=257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% (n=59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел "Фармакологические свойства"). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32%). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21% пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (8%). Изменения со стороны лабораторных показателей   Снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия. Пострегистрационное наблюдение Вовремя постмаркетингового применения капецитабина обнаружены следующие нежелательные реакции:  

Система Орган Класс	Нежелательная реакция	Частота
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Острая почечная недостаточность, как следствие дегидратации, в том числе с летальным исходом	Редко
Со стороны нервной системы	Токсическая лейкоэнцефалопатия	Частота неизвестна
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Печеночная недостаточность; холестатический гепатит	Очень редко
Со стороны кожи и подкожных тканей	Кожная форма красной волчанки; такие тяжелые кожные реакции как синдром Стивенса- Джонсона и токсический эпидермальный некролиз	Очень редко
Со стороны органа зрения	Стеноз слезного канальца неуточненный; поражение роговицы, включая кератит	Очень редко
Точечный кератит	Редко
Со стороны сердца и сосудов	Фибрилляция желудочков; удлинение интервала QT; аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт"; брадикардия, вазоспазм	Редко

 

Передозировка:

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно- кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга. Лечение: симптоматическое.

Взаимодействие:

Антикоагулянты кумаринового ряда У больных, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях - в течение одного месяца после ее завершения. В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличил AUC S-варфарина на 57%, а величину международного нормализованного отношения (МНО) - на 91%. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или МНО), дозу коагулянта необходимо подбирать в соответствии с этими показателями. Субстраты цитохрома Р4502С9 Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводились. Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина вместе с этими препаратами. Фенитоин При одновременном приеме капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия капецитабина и фениотина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента Р4502С9 под влиянием капецитабина (см. выше "Антикоагулянты кумаринового ряда"). У пациентов, получающих одновременно капецитабин и фенитоин, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме. Антациды При оценке фармакокинетических параметров капецитабина при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из его метаболитов (5’-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали. Аллопуринол Следует избегать одновременного приема аллопуринола и капецитабина, поскольку возможно снижение эффективности фторурацила вследствие взаимодействия фторурацила с аллопуринолом. Интерферон альфа Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с интерфероном 2-альфа (3 международных млн-единицы/м² в сутки) составила 2000 мг/м² в сутки, в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м² в сутки. Лучевая терапия Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с лучевой терапией при лечении пациентов с раком прямой кишки составила 2000 мг/м² в сутки (при непрерывном режиме терапии или при режиме терапии с понедельника по пятницу и 6-ти дневном курсе лучевой терапии), в то время, как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м² в сутки (интермиттирующий режим). Кальция фолинат (Лейковорин) Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако, возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику капецитабина. Соривудин и его аналоги В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на (ДПД). Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать капецитабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином и его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином. Оксалиплатин Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено. Бевацизумаб Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Особые указания:

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром. Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлением токсичности у пациентов, получающих терапию капецитабином. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата. Диарея Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) диарея 2 степени определяется как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время; диарея 3 степени - как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорбции; диарея 4 степени - как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости дозу капецитабина следует уменьшить. Дегидратация: дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефтроксическим действием. При развитии деградации 2 степени или выше, лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации. Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД): в редких случаях неожиданно тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с фторурацилом (ФУ), обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). У пациентов с существенным снижением или полным отсутствием активности ДПД (фермента, участвующего в расщеплении ФУ) повышен риск развития тяжелых жизнеугрожающих или фатальных нежелательных реакций, обусловленных применением ФУ. Максимальный риск развития жизнеугрожающих или фатальных явлений токсичности отмечается у пациентов с определенными гомозиготами или определенным набором гетерозиготных мутаций в локусе гена DPYD, вызывающих полный или частичный дефицит ДПД. Таким пациентам не следует назначать терапию капецитабином. Для пациентов с полным дефицитом ДПД отсутствуют дозы, отвечающие профилю безопасности. У пациентов с частичным дефицитом ДПД, в случае если польза терапии капецитабином (с учетом возможности применения альтернативных не-фторпиримидиновых химиотерапевтических схем лечения) превышает потенциальный риск, следует соблюдать особую осторожность. У таких пациентов изначально необходимо существенно снизить дозу препарата, производить последовательный мониторинг и коррекцию дозы с учетом проявлений токсичности. У пациентов с невыявленным дефицитом ДПД, получающих терапию капецитабином, могут возникнуть жизнеугрожающие явления токсичности, проявляющиеся симптомами острой передозировки. В случае возникновения явлений острой токсичности 2-4 степени необходимо немедленно прекратить терапию. Решение о полном прекращении терапии должно быть основано на клинической оценке дебюта, длительности и тяжести наблюдаемых явлений токсичности (см. раздел "Передозировка"). Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе. В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии), а также у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно-электролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний. Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение. Капецитабин может вызывать таких серьезных кожных реакций, как синдром Стивена-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения капецитабина его прием следует прекратить и не возобновлять. Проявлением кожной токсичности капецитабина является развитие ладонноподошвенного синдрома (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акрильная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию капецитабином, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-ой степени до 3-ей степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-ой степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы капецитабина должны быть уменьшены. Витамин В₆ (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонноподошвенного синдрома при назначении капецитабина в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии капецитабином. Капецитабин может вызывать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия > 3,0 х ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности "печеночных" аминотрансфераз (АЛТ, ACT) > 2,5 х ВГН, лечение следует прервать. Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности "печеночных" аминотрансфераз нижеуказанных пределов. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта. Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов ≥65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет. При анализе данных безопасности у пациентов ≥60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцегакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4- ой степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет. Почечная недостаточность Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин). Печеночная недостаточность Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии капецитабином должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение капецитабина неизвестно. Во время терапии капецитабином и, как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода. Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Капецитабин обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления, как головокружение, слабость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг и 500 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в блистер из фольги алюминиевой. По 6 или 12 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

При температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Новалек Фармасьютикалc Пвт. Лтд, Plot No. 2, Aleap Industrial Estate, Gajularamaram, Ranga Reddy District, Telangana, India, Индия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО "Джодас Экспоим"

Описание

Регистрационный номер:

ЛП-005252

Торговое наименование:

Синфен

Международное непатентованное наименование:

тамоксифен

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит: Действующее вещество: тамоксифена цитрат 15,2 мг, 30,4 мг, 45,6 мг, 60,8 мг, в пересчете на тамоксифен 10 мг, 20 мг, 30 мг и 40 мг. Вспомогательные вещества: Лактозы моногидрат 71,3 мг или 142,6 мг или 213,9 мг или 285,2 мг; карбоксиметилкрахмал натрия 10,0 мг или 20,0 мг или 30,0 мг или 40,0 мг; повидон-К30 2,5 мг или 5,0 мг или 7,5 мг или 10,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая 24,8 мг или 49,6 мг или 74,4 мг или 99,2 мг; магния стеарат 1,2 мг или 2,4 мг или 3,6 мг или 4,8 мг. Пленочная оболочка: Лактозы моногидрат 0,9 мг или 1,8 мг или 2,70 мг или 3,6 мг, титана диоксида 0,65 мг или 1,3 мг ил 1,95 мг или 2,6 мг; гипромеллоза Е15 0,70 мг или 1,4 мг или 2,1 мг или 2,8 мг, макрогол 4000 0,25 мг или 0,5 мг или 0,75 мг или 1,0 мг.

Описание

Дозировка 10 мг Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета. Дозировка 20 мг Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета с риской на одной стороне. На поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета. Дозировка 30 мг Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета. Дозировка 40 мг Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство – антиэстроген.

Код ATX:

L02BA01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика Тамоксифен – это нестероидный препарат из группы трифенилэтиленов, обладающий комбинированным спектром фармакологического действия, как антагониста, так и агониста эстрогена в различных тканях. У пациентов с раком молочной железы в клетках опухоли тамоксифен главным образом проявляет антиэстрогенное действие, препятствуя связыванию эстрогенов с эстрогеновыми рецепторами. Тамоксифен, а также некоторые его метаболиты конкурируют с эстрадиолом за места связывания с цитоплазматическими рецепторами эстрогена в тканях молочной железы, матки, влагалища, передней доли гипофиза и опухолях с высоким содержанием эстрогена. В противоположность рецепторному комплексу эстрогена рецепторный комплекс тамоксифена не стимулирует синтез ДНК в ядре, а угнетает деление клетки, что приводит к регрессии опухолевых клеток и их гибели. У женщин с эстроген-положительными/неспецифицированными опухолями молочной железы адъювантная терапия тамоксифеном значительно сокращает рецидивы заболевания и увеличивает продолжительность жизни до 10 лет. Более выраженный эффект достигается при лечении в течение пяти лет, нежели чем при 1- или 2-годичном лечении и не зависит от возраста, климактерического состояния, дозы тамоксифена или вспомогательной химиотерапии. Приблизительно у 10-20% женщин в постменопаузальном периоде тамоксифен приводит к снижению концентрации общего холестерина и липопротеинов низкой плотности в плазме крови. Кроме того, имеются сообщения, что у женщин, в постменопаузальном периоде тамоксифен сохраняет минеральную плотность костной ткани. Изменчивость клинического ответа на применение тамоксифена может быть связана с полиморфизмом изофермента CYP2D6. Низкая скорость метаболизма может быть сопряжена с пониженным терапевтическим ответом. Не выработаны рекомендации по лечению тамоксифеном «сниженных» метаболизаторов изофермента CYP2D6. Фармакокинетика После приема внутрь тамоксифен хорошо всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке достигается в пределах от 4 до 7 часов после приема однократной дозы. Равновесная концентрация тамоксифена в сыворотке крови при применении 20-40 мг/сутки обычно достигается после 3-4 недельного приема. Связь с белками плазмы крови составляет 98%. Метаболизируется в печени с образованием нескольких метаболитов. Основной сывороточный метаболит, N-дезметилтамоксифен, и последующие метаболиты обладают практически такими же антиэстрогенными свойствами, как и исходное вещество. Тамоксифен и его метаболиты накапливаются в печени, легких, головном мозге, поджелудочной железе, коже и костях. Тамоксифен метаболизируется главным образом при помощи изофермента CYP3A4 до N-дезметилтамоксифена, который в дальнейшем метаболизируется при помощи изофермента CYP2D6 до другого активного метаболита – эндоксифена. У пациентов с недостаточностью фермента CYP2D6 концентрация эндоксифена приблизительно на 75% ниже, чем у пациентов с нормальной активностью CYP2D6. Применение сильных ингибиторов изофермента CYP2D6 в такой же степени снижает концентраци эндоксифена в крови. Выведение тамоксифена из организма имеет двухфазный характер с начальным периодом полувыведения от 7 до 14 часов и с последующим медленным терминальным периодом полувыведения в течение 7 дней. Выделяется главным образом в виде конъюгатов, в основном, через кишечник и лишь небольшие его количества выделяются почками.

Показания к применению

Адъювантная терапия раннего рака молочной железы с эстрогенположительными рецепторами; лечение местнораспространенного или метастатического рака молочной железы с эстроген-положительными рецепторами; рак грудной железы (в т.ч. у мужчин после кастрации). Препарат также может быть применен при других солидных опухолях, резистентных к стандартным методам лечения, при наличии гиперэкспрессии рецепторов эстрогена.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к тамоксифену и/или любому другому компоненту препарата.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст (до 18 лет).

С осторожностью

Почечная недостаточность, сахарный диабет, заболевания глаз (в т.ч. катаракта), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболическая болезнь (в т.ч. в анамнезе), гиперлипидемия, лейкопения, тромбоцитопения, гиперкальциемия, сопутствующая терапия непрямыми антикоагулянтами, редкие наследственные формы непереносимости лактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы/галактозы (т.к. в составе таблетки содержится лактоза).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Противопоказано применение препарата Синфен при беременности. Имеются сообщения о спонтанных абортах, врожденных пороках развития и гибели плода у женщин, принимающих тамоксифен во время беременности, несмотря на то, что причинно-следственная связь не была установлена. Грудное вскармливание невозможно во время терапии тамоксифеном, поскольку он ингибирует лактацию. При прекращении применения тамоксифена выработка молока не начинается в течение нескольких месяцев, вследствие сохранения терапевтического эффекта препарат. Неизвестно, проникает ли тамоксифен в грудное молоко, поэтому при необходимости лечения препаратом Синфен в период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Внутрь. Таблетки следует принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости, в один прием утром или, разделяя необходимую дозу на два приема, утром и вечером. Режим дозирования обычно устанавливается индивидуально в зависимости от показаний. Максимальная суточная доза составляет 40 мг. В качестве стандартной дозы рекомендуется 20 мг тамоксифена. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата отменяют. Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания, обычно требуется длительное лечение. В качестве адъювантной терапии у женщин с раком молочной железы рекомендуемая продолжительность лечения тамоксифеном около 5 лет.

Побочное действие

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным. Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность. Со стороны крови и лимфатической системы часто: анемия; нечасто: лейкопения, тромбоцитопения; редко: агранулоцитоз, нейтропения; очень редко: панцитопения. Со стороны эндокринной системы часто: гиперкальциемия (особенно у пациентов с метастазами в кости в начале терапии). Со стороны обмена веществ и питания очень часто: задержка жидкости в организме; часто: увеличение концентрации триглицеридов в плазме; очень редко: значительное повышение плазменной концентрации триглицеридов иногда в сочетании с панкреатитом; частота неизвестна: увеличение массы тела, анорексия. Со стороны нервной системы часто: головная боль, головокружение; частота неизвестна: депрессия, спутанность сознания, светобоязнь, сонливость. Со стороны органа зрения часто: нарушение зрения (иногда обратимое, включая катаракту, ретинопатию, изменения роговицы); редко: нейропатия зрительного нерва, неврит зрительного нерва (в редких случаях с развитием слепоты). Со стороны сосудов часто: судороги ног, транзиторные ишемические атаки, тромбоэмболия, в т.ч. тромбоэмболия легочных артерий (риск развития тромбоэмболических осложнений повышается при комбинированной терапии с другими цитотоксическими препаратами), тромбоз глубоких вен нижних конечностей; нечасто: инсульт. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения нечасто: интерстициальный пневмонит. Со стороны желудочно-кишечного тракта очень часто: тошнота; часто: рвота, диарея, запор. Со стороны печени и желчевыводящих путей часто: увеличение активности «печеночных» трансаминаз, жировая дистрофия печени; нечасто: цирроз печени; очень редко: холестаз, гепатит, желтуха, некроз клеток печени, печеночная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом). Со стороны кожи и подкожных тканей очень часто: сыпь; часто: крапивница, алопеция, реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек); редко: васкулит; очень редко: системная красная волчанка, полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, буллезный пемфигоид. Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани часто: миалгия; очень редко: оссалгия (боль в костях). Со стороны половых органов и молочных желез очень часто: вагинальное кровотечение, выделения из влагалища, нарушение менструального цикла (включая аменорею у женщин в предменопаузальном периоде); часто: зуд в области гениталий, увеличение фиброидов матки, полиферативные изменения эндометрия (неоплазия, гиперплазия, полипы, редко эндометриоз); нечасто: рак эндометрия; редко: поликистоз яичников, саркома матки (чаще злокачественная смешанная опухоль Мюллера), полипоз влагалища, снижение либидо у мужчин, импотенция у мужчин. Врожденные, семейные и наследственные изменения очень редко: поздняя кожная порфирия. Общие расстройства и нарушения в месте введения очень часто: приступообразные ощущения жара («приливы») (вследствие антиэстрогенного эффекта тамоксифена); редко: боль в области пораженных тканей (особенно вначале терапии); частота неизвестна: повышение температуры тела, повышенная утомляемость. В начале лечения возможно местное обострение болезни – увеличение размера мягкотканных образований, иногда сопровождающееся выраженной эритемой пораженных участков и прилегающих областей – которое обычно проходит в течение 2-х недель.

Передозировка

Острая передозировка тамоксифеном у человека не наблюдалась. Следует ожидать, что передозировка может вызвать усиление побочных реакций, связанных с фармакологическим действием препарата. Также имеются единичные сообщения, что при применении тамоскифена в стандартной дозе несколько раз в день может удлиняться интервал QT. Лечение: специфического антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При одновременном применении тамоксифена и цитостатиков повышается риск тромбообразования. Имеются сообщения об усилении тамоксифеном антикоагуляционного эффекта препаратов кумаринового ряда, например, варфарина (требуется тщательное наблюдение для коррекции дозы антикоагулянтов). Препараты, снижающие выведение кальция (например, диуретики тиазидового ряда) могут увеличивать риск развития гиперкальциемии. Совместное применение тамоксифена и тегафура может способствовать развитию активного хронического гепатита и цирроза печени. Одновременное применение тамоксифена с другими гормональными препаратами (особенно, эстрогенсодержащими контрацептивами) приводит к ослаблению специфического действия обоих препаратов. При одновременном применении тамоксифена с препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 (например, рифампицин), возможно снижение плазменной концентрации тамоксифена. Клинический эффект неизвестен. Из-за возможного снижения плазменной концентрации и клинического эффекта тамоксифена при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет, бупропион, антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина), такой комбинированной терапии, по возможности, следует избегать. При одновременном применении тамоксифена и бромокриптина наблюдается увеличение плазменной концентрации тамоксифена и N-дезметилтамоксифена. Не следует применять тамоксифен одновременно с анастразолом, поскольку он может ослабить фармакологическое действие последнего.

Особые указания

Женщины, применяющие Синфен, должны подвергаться регулярному гинекологическому обследованию. При лечении тамоксифеном описывалось повышение частоты заболеваемости раком эндометрия и саркомой матки (чаще всего злокачественной смешанной опухолью Мюллера). Основной механизм данной патологии неизвестен, но он может быть связан с эстроген подобным действием тамоксифена. При появлении водянистых выделений из влагалища или вагинальных кровотечений применение препарата следует прекратить и провести комплексное обследование пациентки. Имеются сообщения, что у пациентов с раком молочной железы после лечения тамоксифеном возникают дополнительные очаги первичной опухоли, не локализующиеся в эндометрии и в противоположной пораженной молочной железе. Причинно-следственная связь не была установлена, клиническая значимость наблюдений неизвестна. У пациентов с метастазами в кости периодически в начале лечения следует определять концентрацию кальция в сыворотке крови. В случае выраженных нарушений применение тамоксифена следует временно прекратить. При появлении признаков тромбоза вен нижних конечностей (боль в ногах или их отечность), эмболии легочной артерии (одышка) применение препарата следует прекратить. Препарат Синфен может вызвать овуляцию, что повышает риск беременности, в связи с чем женщинам, которые ведут активную половую жизнь, во время (и в течение примерно 3 месяцев после) лечения тамоксифеном рекомендуется применение механического или негормонального противозачаточного средства. В период терапии необходимо периодически контролировать показатели свертывания крови, содержание кальция в крови, картину крови (лейкоциты, тромбоциты), показатели функции печени, артериальное давление, проводить осмотр у окулиста. В случае тяжелой тромбоцитопении, лейкопении или гиперкальциемии необходима индивидуальная оценка риска/ожидаемой пользы и тщательное медицинское наблюдение за пациентом. У пациентов с гиперлипидемией в процессе лечения необходимо контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. В начале лечения тамоксифеном пациент должен пройти офтальмологическое обследование. Если в период лечения тамоксифеном возникают нарушения со стороны зрения (катаракта или ретинопатия), то необходимо в кратчайшие сроки провести офтальмологическое обследование, так как некоторые подобные нарушения могут быть устранены после прекращения лечения при условии распознания на ранней стадии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Из-за возможного развития таких побочных эффектов как головокружение, сонливость, нарушение зрения, в период лечения препаратом Синфен следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг, 20 мг, 30 мг и 40 мг. По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной По 30 или 100 таблеток в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящиеся. По 3 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку. По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку. От 2 до 100 банок с равным количеством инструкций помещают в коробку из картона для потребительской тары (для стационаров). На коробку из картона наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящиеся

Условия хранения

При температуре не выше 25° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Акционерное общество «Фармасинтез-Норд», Россия г. Санкт-Петербург, дорога в Каменку, д. 74, лит. А

Организация, принимающая претензии потребителей

Акционерное общество «Фармасинтез-Норд», Россия 194356, г. Санкт-Петербург, дорога в Каменку, д. 74, пом. 1-Н

Описание

Торговое название

Эндоксан

Международное непатентованное название

Циклофосфамид

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 200 мг, 500 мг или 1000 мг

Состав

активное вещество – циклофосфамида моногидрат (эквивалентно циклофосфамиду безводному) 200 мг, 500 мг или 1000 мг

Описание

Белый кристаллический порошок

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Алкилирующие препараты. Азотистого иприта производные. Циклофосфамид Код АТХ L01AA01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика Метаболизируется в основном в печени под действием микросомальной оксидазной системы, образуя активные алкилирующие метаболиты (4-ОН циклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращаются в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. Через гематоэнцефалический барьер проникает в ограниченной степени. Концентрация метаболитов достигает максимума в плазме через 2-3 часа после внутривенного введения, концентрация препарата быстро уменьшается в первые 24 ч (в крови определяется в течение 72 ч). Биодоступность - 90%. Объем распределения - 0.6 л/кг. Связь неизмененного препарата с белками плазмы крови незначительна (12-14%), но некоторые метаболиты связываются более чем на 60%. Циклофосфамид выводится из организма почками в основном в форме метаболитов- 60%, в неизмененном виде - 5-25% с мочой и с желчью. Период полувыведения составляет 7 часов для взрослых и 4 часа для детей. Фармакодинамика Антибластомное средство класса оксазафосфоринов, по химическому составу относится к азотистому иприту, оказывает также иммунодепрессивное действие. Является неактивной транспортной формой, распадающейся под действием фосфатаз с образованием активного компонента непосредственно в клетках опухоли, "атакует" нуклеофильные центры белковых молекул, нарушает синтез ДНК и РНК, включая образование поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибируя синтез белка, блокирует митотическое деление.

Показания к применению

Эндоксан представляет собой химиотерапевтическое вещество, предназначенное для применения в сочетании с прочими антибластомными веществами в химиотерапевтическом лечении следующих типов рака:

• индукция ремиссионной и консолидационной терапии при острой лимфобластической лейкемии
• хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) после неэффективности стандартного лечения (хлорамбуцил/преднизон)
• Неходжкинская лимфома (также в качестве монотерапии в зависимости от гистологического типа и степени заболевания)
• индукция ремиссии при лимфосаркоме
• индукция ремиссии при плазмоцитоме (также в сочетании с преднизоном)
• вспомогательная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии; паллиативное лечение прогрессирующего рака молочной железы
• прогрессирующий рак яичников
• мелкоклеточный рак легкого
• саркома Юинга
• нейробластома
• рабдомиосаркома у детей
• остеогенная саркома

Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при:

• тяжелой гипопластической анемии в качестве монотерапии или в сочетании с антиагрегантным глобулином
• острой миелоидной и острой лимфобластной лейкемии в сочетании с общим облучением или бусульфаном
• хронической миелоидной лейкемии в сочетании с общим облучением или бусульфаном
•  Примечания касательно нормализации физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга: Показание для трансплантации костного мозга и, следовательно, для предшествующей терапевтического обусловливания с применением Эндоксана зависит от комплексной констелляции факторов и должно определяться на индивидуальной основе. Достаточные факторы включают в себя степень заболевания, прогноз (группа риска), характер и успех предыдущего лечения исходного заболевания, возраст пациентов и общее состояние, а также наличие подходящего донора костного мозга. В качестве иммуносупрессивного средства Эндоксан применяется при:
  • «аутоиммунных заболеваниях» с опасным прогрессированием, таким как тяжелые, прогрессирующие формы волчаночного нефрита и синдром Вегенера. Лечение волчаночного нефрита и синдрома Вегенера с помощью Эндоксана должно проводиться только врачами, имеющими специальный опыт лечения таких заболеваний Эндоксаном
  • для подавления реакции отторжения трансплантата.

  Способ применения и дозы

  Эндоксан применяется внутривенно в качестве болюсной инъекции или короткой инфузии. Внутривенное применение предпочтительно выполнять в качестве инфузии. Вводить препарат в утреннее время. Требуется индивидуальное дозирование. Доза и продолжительность лечения, а также интервалы лечения основываются на соответствующем терапевтическом показании и режиме комбинированного лечения, зависят от общего состояния здоровья пациента и функций органов, а также лабораторных показателей (количество клеток крови, в частности). Эндоксан входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе конкретного пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Для детей и взрослых применяются следующие рекомендации по дозированию: Индукция ремиссионной и консолидационной терапии при острой лимфобластической лейкемии (ОЛЛ): Эндоксан применяется у детей и взрослых в зависимости от групп риска с учетом различных комплексов полихимиотерапии. Типичная доза для индукции ремиссионной и консолидационной терапии у взрослых – 650 мг/м2 Эндоксана внутривенно (в/в) на площадь поверхности тела (ППТ), например в сочетании с цитарабином и меркаптопурином (протокол немецкого комплексного исследования по ОЛЛ терапии у взрослых 1978-1983 гг.). Хронический лимфоцитарный лейкоз: 600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 6-й день в сочетании с винкристином и преднизоном или 400 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-5 дни также в сочетании с винкристином и преднизоном. Повторять каждые 3 недели. Лимфосаркома: 650 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й и 8-й дни в сочетании с винкристином, прокарбазином и преднизоном («СОРР протокол»).
  Неходжкинская лимфома: Эндоксан может применяться при неходжскинской лимфоме (НХЛ) в зависимости от гистологического типа и степени заболевания в качестве монотерапии или в сочетании с прочими антибластомными лекарственными препаратами. Следующее является стандартными терапиями для НХЛ низких и промежуточных/высоких степеней развития злокачественных опухолей: НХЛ низкой степени развития злокачественной опухоли: 600-900 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в качестве монотерапии или в сочетании с кортикостероидами; повторять каждые 3-4 недели. НХЛ промежуточной или высокой степени развития злокачественной опухоли: 750 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с доксорубицином, винкристином и преднизоном («CHOP протокол»); повторять каждые 3-4 недели. Плазмацитома: 1000 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с преднизоном; повторять каждые 3 недели. Так называемый «VBMCP протокол», как указано ниже, представляет собой пример полихимиотерапии, которая доказала эффективность в лечении плазмоцитомы: 400 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с мелфаланом, кармустином, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недель. Рак молочной железы: Эндоксан применяется в сочетании с прочими антибластомными средствами при вспомогательном и паллиативном лечении рака молочной железы. Следующее является примером терапевтических протоколов, которые подтвердили свою эффективность: «CMF протокол»: 600 мг/м2 ППТ Эндоксана а в/в на 1-й и 8-й дни в сочетании с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели. «CАF протокол»: 500 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели. Прогрессирующий рак яичников: 750 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с цисплатином; повторять каждые 3 недели. 500-600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с карбоплатином; повторять каждые 4 недели. Мелкоклеточный рак легкого: Эндоксан применяется в сочетании с прочими антибластомными препаратами. Так называемый «CAV протокол», как указано ниже, является примером эффективной полихимиотерапии: 1000 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недели. Саркома Юинга «VACA протокол» Межгруппового исследования, как указано ниже, является примером полихимиотерапии, которая доказала эффективность лечения саркомы Юинга: 500 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в один раз в неделю в сочетании с винкристином доксорубицином и актиномицином D. Остеогенная саркома: Эндоксан применяется для неоадъювантной (дооперационной) и вспомогательной (послеоперационной) терапии с учетом комплексной полихимиотерапии. Следующий протокол Многоинституционального исследования остеогенной саркомы (МИИОС) является примером вспомогательной терапии: 600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в ежедневно на 2-й день на 2, 13, 26, 39 и 42 неделю терапии в сочетании с блеомецином, актиномицином D, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом.
  Нейробластома: В зависимости от степени заболевания и возраста пациента, Эндоксан применяется при различных химиотерапевтических протоколах. «OPEC протокол», как указано ниже, является примером комбинированного лечения прогрессирующей нейробластомы: 600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на1-й день в сочетании с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели. Рабдомиосаркома у детей: Эндоксан применяется при различных комплексных полихимиотерапевтических протоколах в зависимости от степени заболевания и гистологического типа. Типичная дозировка для пациентов с III степенью (послеоперационная макроскопическая резидуальная опухоль) и IV степенью (отдаленные метастазы) – 10 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела 3 дня подряд, повторять несколько раз в сочетании с винкристином и актиномицином D («VAC протокол» межгруппового исследования-II рабдомиосаркомы). Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при острой миелоидной и острой лимфобластной лейкемии: 60 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 2 дня подряд в сочетании с общим облучением или бусульфаном. Выбор подходящего средства для комбинированной терапии с Эндоксаном требует специальных знаний, так как в некоторых случаях результаты лечения могут значительно различаться при использовании различных комбинаций препаратов в зависимости от основного заболевания и его стадии.Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при хронической миелоидной лейкемии: 60 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 2 дня подряд в сочетании с общим облучением или бусульфаном. При хронической миелоидной лейкемии возможны обе схемы комбинации Эндоксана, приводящие к одинаковым терапевтическим результатам. Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при тяжелой гипопластической анемии: Следующие инструкции по дозированию применяются для нормализации физического состояния без общего облучения, которое обычно не проводится при тяжелой гипопластической анемии: 50 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 4 дня подряд в качестве монотерапии или в сочетании с антитимоцитарным глобулином. При наличии анемии Фанкони, ежедневную дозу необходимо снизить с 50 до 35 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 4 дня подряд. Тяжелые, прогрессирующие формы волчаночного нефрита и синдрома Вегенера Дозирование для внутривенного введения - первично 500-1000 мг/м2 ППТ внутривенно. Пациенты с печёночной недостаточностью Тяжелая печеночная недостаточность может быть связана со сниженной активацией циклофосфамида. Это может изменить эффективность лечения Эндоксаном. Также это следует учитывать при выборе дозы и интерпретации реакции на выбранную дозу. При наличии печеночной недостаточности обычно рекомендуется снизить дозу на 25% для уровней сывороточного билирубина от 3.1 до 5 мг/100 мл.
  Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с почечной недостаточностью, в особенности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, сниженная почечная экскреция может привести к повышенным уровням плазмы Эндоксана и метаболитов. Это может привести к повышенной токсичности и должно учитываться при определении дозировки у таких пациентов. При наличии почечной недостаточности обычно рекомендуется снизить дозу на 50% для скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл в минуту. Эндоксан и его метаболиты поддаются диализу, хотя могут возникнуть различия в клиренсе в зависимости от используемой системы диализа. У пациентов, которым необходим диализ , необходимо соблюдать постоянный интервал времени между введением Эндоксана и проведением диализа. Рекомендации по снижению дозы при наличии миелосупрессии

  Количество лейкоцитов [µл]	Количество тромбоцитов [µл]
  > 4000	> 100000	100% от предлагаемой дозы
  4000-2500	100000 до 50000	50% от предлагаемой дозы
  < 2500	< 50000	Отсрочка до нормализации или отдельного решения

  Гериатрическая популяция Пациентам пожилого возраста Эндоксан следует назначать с особой осторожностью в связи с более высокой в данной популяции частотой снижения печеночной, почечной, сердечной функции и прочих функций органов, а также сопутствующих заболеваний или прочей медикаментозной терапии у данной популяции. Необходим повышенный контроль токсичности. Может потребоваться регулировка доз. Продолжительность инфузии должна также соответствовать объему и типу вводимой жидкости-носителя. Продолжительность инфузии может составлять от 30 минут до 2 часов. Для парентерального введения путем прямой болюсной инъекции, Эндоксан следует восстановить с помощью 0.9% раствора хлорида натрия. Эндоксан, восстановленный в воде, является гипотоническим и не должен вводиться. Для введения в качестве инфузии, следует восстановить Эндоксан с помощью стерилизованной воды или 0.9% раствора натрия хлорида. Добавить к рекомендуемому раствору для инфузии. Перед применением, насколько позволяет раствор и контейнер, проверить медицинский препарат на наличие видимых твердых частиц и изменение цвета. Перед внутривенным введением, порошок необходимо полностью растворить. Примечания по подготовке и обработке раствора Подготовить 2% изотонический раствор. Добавить соответствующее количество 0.9% раствора натрия хлорида в сухое вещество (10 мл в Эндоксан 200 мг, 25 мл в Эндоксан 500 мг и 50 мл в Эндоксан 1 г). Эндоксан легко растворяется во время энергичного встряхивания флакона после введения растворителя. Оставить раствор настаиваться в течение нескольких минут, при необходимости. Для внутривенной короткой инфузии, добавить, например, раствор Рингера, 0.9% раствор натрия хлорида или раствора глюкозы в раствор Эндоксана для получения объема 500 мл.

  Побочные действия

  Следующие побочные реакции на препарат приведены на основе данных постмаркетинговых исследований. Они представлены в виде таблицы по классификации системно-органных классов MedDRA и по частоте.
  Частота побочных действий основана на следующих категориях:

  Очень часто: (≥ 1/10)	Часто: (≥ 1/100 до < 1/10)
  Нечасто: (≥ 1/1000 до < 1/100)	Редко: (≥ 1/10000 до < 1/1,000)
  Очень редко: (< 1/10000)
  Неизвестно: Неизвестно (Частоту невозможно оценить на основе доступных данных)

  Побочные реакции на препарат
  Системно-органный класс	Побочный эффект	Частота
  Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекции Пневмония Сепсис Септический шок	Часто Нечасто Нечасто Очень редко
  Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования, включая кисты и полипы	Вторичные опухоли Острый лейкоз Миелодиспластический синдром Рак мочевого пузыря Рак мочеточника Синдром лизиса опухоли Лимфомы Прогрессирование основной опухоли Саркомы Карцинома почек Переходный рак почечной лоханки Рак щитовидной железы Канцерогенность для потомства	Редко Редко Редко Редко Редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Заболевания крови и лимфатической системы	Миелосуппрессия Лейкопения Нейтропения Тромбоцитопения Агранулоцитоз Анемия Панцитопения Снижение гемоглобина Фебрильная нейтропения Нейтропеническая лихорадка ДВС синдром Гемолитический уремический синдром Гранулоцитопения Лимфопения	Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Часто Часто Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно
  Заболевания иммунной системы	Подавление иммунитета Реакция гиперчувствительности Анафилактический шок Анафилактическая/Анафилактоидная реакция	Очень часто Нечасто Очень редко Очень редко
  Эндокринные нарушения	СНСАГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона) Водная интоксикация	Очень редко     Неизвестно
  Заболевания обмена веществ и питания	Анорексия Обезвоживание Гипонатриемия Задержка жидкостей Изменение (увеличение или снижение) уровня сахара в крови	Часто Редко Очень редко Очень редко Неизвестно
  Психиатрические расстройства	Спутанность сознания	Очень редко
  Нарушения нервной системы	Периферическая нейропатия Полинейропатия Невралгия Головокружение Судороги Энцефалопатия Парестезия Изменения чувства вкуса Нейротоксичность Извращение вкусовых ощущений Подавление вкусовых ощущений Гепатоэнцефалопатия Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии Миелопатия Снижение чувствительности Тремор Паросмия	Нечасто Нечасто Нечасто Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Нарушение зрения	Размытое зрение Нарушение зрения Конъюнктивит Отек глаз Увеличение слезоотделения	Редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно
  Нарушения органов слуха и равновесия	Глухота Воспаление среднего уха	Нечасто Неизвестно
  Заболевания сердца	Кардиомиопатия Миокардит Сердечная недостаточность (в том числе со смертельным исходом) Тахикардия Аритмия Желудочковая аритмия (в том числе желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков) Суправентрикулярная аритмия Мерцательная аритмия Остановка сердца Инфаркт миокарда Перикардит Кардиогенный шок Перикардит / тампонада сердца Миокардиальное кровотечение Сердечная недостаточность левых отделов Брадикардия Нарушения сердечного ритма Удлинение интервала QT на ЭКГ Снижение фракции выброса	Нечасто Нечасто Нечасто Нечасто Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Сосудистые нарушения	Ощущение тепла Низкое кровяное давление Тромбоэмболия Гипертония Гипотония Легочная эмболия Тромбофлебит Васкулит Ишемия периферийных сосудов	Нечасто Нечасто Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Нарушения дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Пневмонит Острый респираторный синдром Хронический интерстициальный легочный фиброз Отек легких Легочная гипертония Бронхоспазм Одышка Гипоксия Кашель Неустановленные нарушения функции легких Заложенность носа Неприятные ощущения в носу Боль в носоглотке Ринорея Чихание Окклюзионное поражение лёгочных вен Облитерирующий бронхиолит Пневмония Аллергический альвеолит Плевральной выпот	Редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Нарушения ЖКТ	Стоматит Диарея Рвота Запор Тошнота Геморрагический энтероколит Острый панкреатит Асцит Изъязвление слизистой Желудочно-кишечные кровотечения Боль в животе Околоушной железы воспаление Колит Энтерит Аппендицит	Часто Часто Часто Часто Часто Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Болезни печени и желчевыводящих путей	Печеночная недостаточность Первичный тромбоз печеночных вен Увеличение билирубина в крови Увеличение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы) Активация вирусного гепатита Гепатомегалия Желтуха Гепатит Холестатический гепатит Цитолитический гепатит Холестаз Печеночная энцефалопатия Гепатотоксичность с печеночной недостаточностью	Часто Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Болезни кожи и кожных покровов	Алопеция Экзантема Дерматит Изменение цвета ладоней, ногтей и ступней ног Синдром Стивенса-Джонсона Токсический эпидермальный некролиз Эритема Радиационное поражение кожи Радиационный ожог Зуд (в том числе воспалительный зуд) Покраснение кожи Токсичная сыпь Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Крапивница Образование пузырей Покраснение кожи Отек лица Гипергидроз	Очень часто Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Нарушения костной, скелетной и соединительных тканей	Рабдомиолиз Склеродерма Мышечные судороги Миалгия Артралгия	Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Нарушения мочевыделительной системы и почек	Цистит Микрогематурия Геморрагический цистит (в том числе со смертельным исходом) Макрогематурия Субуротелиальное кровотечение Отек стенки мочевого пузыря Интерстициальное воспаление с фиброзом и склерозом мочевого пузыря Почечная недостаточность Увеличение креатинина в крови Тубулярный некроз Тубулярное расстройство Токсическая нефропатия Геморрагический уретрит Язвенный цистит Контрактура мочевого пузыря Нефрогенный несахарный диабет Атипичные клетки эпителия мочевого пузыря Увеличение мочевины в крови	Очень часто Очень часто Часто Часто Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Беременность, послеродовые и перинатальные состояния	Преждевременные роды	Неизвестно
  Болезни половых органов и молочной железы	Нарушение сперматогенеза Нарушение овуляции Аменорея Азооспермия Олигоспермия Бесплодие Угасание функции яичников Дискомфорт при овуляции Олигоменорея Атрофия яичников Снижение уровня эстрогена в крови Повышение тестостерона в крови	Часто Нечасто Редко Редко Редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Врождённые, семейные и наследственные нарушения	Внутриутробная гибель плода Эмбриональные пороки развития Отставание в росте плода Токсичность для плода (включая миелосуппрессию и гастроэнтерит)	Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Общие расстройства и нарушения в месте введения	Лихорадка Озноб Астения Усталость Дискомфорт Воспаление слизистой Боль в груди Головная боль Боль Полиорганная недостаточность Флебит Реакции в месте инъекции / инфузии (тромбоз, некроз, воспаление, боль, отек, покраснение кожи) Отек Гриппоподобные заболевания Общая физическая нестабильность Нарушение заживления ран	Очень часто Часто Часто Часто Часто Часто Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно
  Обследования	Гиперурикемия из-за синдрома распада опухоли Повышенный уровень лактатдегидрогеназы крови Повышенный C-реактивный белок	Очень редко Неизвестно Неизвестно

  Противопоказания

  • повышенная чувствительность к циклофосфамиду, его метаболитам или любым вспомогательным веществам препарата
  • тяжелая недостаточность функции костного мозга (миелосупрессия, в частности, у пациентов, предварительно получавших лечение антибластомными средствами и/или лучевой терапией)
  • цистит
  • обструкция мочевых путей
  • флоридные инфекции
  Общие противопоказания для проведения аллогенной трансплантации костного мозга, такие как верхний возрастной предел – 50-60 лет, заражение костного мозга метастазами злокачественных (эпителиальных) опухолей и отсутствие идентичности НХЛ с предполагаемым донором при хронической миелоидной лейкемии, должны тщательно уточняться перед началом терапевтического обусловливания с применением Эндоксана.

  Лекарственные взаимодействия

  Планируемое одновременное или последовательное применение других препаратов или методов лечения, которые могут увеличить вероятность или серьезность токсичных побочных эффектов (посредством влияния на фармакодинамику или фармакокинетику) требует внимательного индивидуального подбора препаратов по ожидаемым рискам и положительным воздействиям. Больные, получающие такое комбинированное лечение, должны находиться под особо тщательным наблюдением, чтобы своевременно обнаруживать побочные эффекты и проводить лечение. Больных, получающих лечение Эндоксаном и препаратами, снижающими его активность, необходимо наблюдать на предмет возможного снижения эффективности терапии и необходимости корректировки дозы. В общем, необходимо осуществлять наблюдение за больными на предмет увеличения или уменьшения эффективности терапии, увеличения частоты и серьезности побочных реакций взаимодействующего вещества. Может потребоваться корректировка дозы. Взаимодействие с отрицательными последствиями на фармакокинетические свойства Эндоксана и его метаболитов. Снижение активации Эндоксана может снизить эффективность терапии Эндоксаном. Препараты, снижающие активацию Эндоксана и, следовательно, эффективность терапии Эндоксаном: апрепитант, бупропион, бусульфан (есть сообщения, что кроме снижения активации Эндоксана у больных, получающих высокодозную терапию Эндоксаном менее чем через 24 часа после приема бусульфана в высокой дозировке, снижен клиренс Эндоксана и повышен период его полураспада), хлорамфеникол, ципрофлоксацин (есть сообщения, что кроме снижения активации циклофосфамида (применялся для подготовки к пересадке костного мозга) происходили вспышки сопутствующих заболеваний при применении ципрофлоксацина до лечения Эндоксаном), флуконазол, итраконазол, прасугрель, сульфонамид, тиотепа (сообщается о значительном снижении биоактивации Эндоксана тиотепой при высокодозовой концентрации химиотерапии и введении тиотепы за один час до введения Эндоксана). В сочетании со следующими препаратами, могут наблюдаться повышенные концентрации цитотоксичных метаболитов, что приводит к повышению частоты и серьезности побочных эффектов: аллопуринол, хлорагидрат, циметидин, дисульфирам, глицеральдегид, индукторы микросомальных энзимов печени человека (например, энзимы цитохрома P450) могут увеличить концентрацию цитотоксичных метаболитов: необходимо оценить способности усиления активности микросомальных энзимов печени человека в случае с предыдущем или одновременном лечении препаратами, которые, как известно, индуцируют повышенную активность таких энзимов, например, рифампин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, трава зверобоя и кортикостероиды, ингибиторы протеазы: сочетанное применение ингибиторов протеазы может увеличить концентрацию метаболитов циклофосфамида. Было показано, что применение химиотерапии на основе ингибиторов протеазы ассоциируется с повышенным риском инфекционных заболеваний и нейтропении у больных, получающих Эндоксан, доксорубицин и этопозид, в сравнении с больными, получающими терапию на основе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Ондансетрон. Имеются сообщения о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и Эндоксаном в высоких дозах, что приводит к снижению средней концентрации Эндоксана в моче. Взаимодействие фармакодинамики и взаимодействия неизвестной природы, отрицательно влияющие на применение Эндоксана. Совместное или последовательное применение Эндоксана и других веществ с таким же действием может вызвать комбинированную (повышенную) токсичность. - Повышение токсичности для крови и (или) подавление иммунитета может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: ингибиторы АПФ: ингибиторы АПФ могут вызвать лейкопению, натализумаб, паклитаксел (есть сообщения об увеличении печеночной токсичности при применении Эндоксана после инфузионного введения паклитаксела), тиазидные диуретики, зидовудин. - Повышение кардиотоксичности может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: антрациклинами, цитарабином, пентостатином, при лучевой терапии в области сердца, трастузумабом. - Повышение легочной токсичности может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: амиодароном, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ) - имеются данные по увеличению риска легочной токсичности у больных, получающих цитотоксичную химиотерапию циклофосфамидом и Г-КСФ или ГМ-КСФ. - Повышение токсичности для почек может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: амфотерицином B, индометацином: острое отравление водой было отмечено при сочетанном лечении индометацином. Увеличение токсичности для других органов при совместном применении с азатиоприном: увеличение риска гепатотоксичности (некроз печени), бусульфаном: увеличение частоты первичного тромбоза печеночных вен и воспалений слизистой оболочки полости рта, ингибиторами протеазы: увеличение частоты воспалений слизистой оболочки полости рта, аллопуринолом и гидрохлоротиазидом: увеличение миелосуппрессивного эффекта. У некоторых больных алкоголь может также усилить тошноту и рвоту, вызванных Эндоксаном. У больных с синдромом Вегенера при добавлении этанерцепта к стандартному лечению Эндоксаном отмечалось увеличение частоты внекожных твердых опухолей. У одного больного, получавшего Эндоксан и метронидазол, была отмечена острая энцефалопатия. Причинно-следственные связи неясны. Одновременное применение тамоксифена и Эндоксана может увеличить риск осложнений в виде тромбоэмболии. Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и (или) действие других препаратов: - бупропион: Метаболизм Эндоксана посредством CYP2B6 может ингибировать метаболизм бупропиона. Активация бупропиона может снизиться, что снизит эффективность лечения,
  - кумарин – у больных, получающих варфарин и Эндоксан, отмечались как увеличение (увеличение риска кровотечений) и снижение (снижение антикоагуляции) эффективности варфарина, циклоспорины - у больных, получающих комбинацию из Эндоксана и циклоспорина, концентрация циклоспорина в сыворотке была ниже его концентрации у больных, принимающих только циклоспорин. Это взаимодействие может привести к увеличению риска атаки трансплант-против-хозяина. - деполяризующие мышечные релаксанты - Эндоксан вызывает выраженное и длительное ингибирование действия холинэстеразы, что может продлить блокировку передачи между нейронами и мышцами, создаваемую сукцинилхолином. При одновременном применении деполяризующих мышечных релаксантов (например, сукцинилхолина) может возникнуть длительная остановка дыхания. Если больной получал Эндоксан за 10 дней до плановой общей анестезии, необходимо предупредить анестезиолога. - дигоксин, бета-ацетилдигоксин - цитотоксичная терапия нарушает абсорбцию кишечником дигоксина и бета-ацетилдигоксина в таблетках, что приводит к снижению лечебного эффекта дигоксина и бета-ацетилдигоксина. - вакцины, можно ожидать, что иммуноподавляющее воздействие циклофосфамидов снизит ответ на вакцинацию. Применение живых вакцин может привести к возникновению инфекции, связанной с вакциной. - сульфомочевина, сахароснижающее действие сульфомочевины на сахар крови может быть увеличено при одновременном применении. - верапамил, цитотоксичная терапия нарушает абсорбцию кишечником верапрамила, принимаемого перорально, что может снизить лечебный эффект верапрамила.

  Особые указания

  Факторы риска токсичности Эндоксана и их отдаленные последствия, описанные здесь и в других разделах, могут представлять собой противопоказания, если Эндоксан не применяется для лечения состояния, угрожающего жизни. В таких ситуациях необходима индивидуальная оценка риска по сравнению с ожидаемым преимуществом. Применение Эндоксана возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Следует строго соблюдать режим дозирования, в т.ч. в определенное время суток (особенно при комбинированной терапии) и не удваивать последующую дозу, если предыдущая пропущена. При использовании в сочетании с прочими цитотоксическими препаратами со схожими уровнями токсичности, может потребоваться снижение дозы или продление перерывов в применении препаратов. Применение веществ, стимулирующих кроветворение (факторы, стимулирующие колониеобразование и вещества, стимулирующие образование эритроцитов), может рассматриваться в качестве снижения риска осложнений, направленных на подавление функции костного мозга и/или облегчение применения требуемых доз. Необходимо до начала проведения терапии исключить и/или скорректировать любую обтурацию мочевых путей, воспаление мочевого пузыря, инфекции, а также электролитный дисбаланс. Во время или незамедлительно после применения Эндоксана, пациентам следует пройти инфузию с достаточным количеством жидкости для индуцирования диуреза и таким образом снижения риска токсичности мочевых путей. Таким образом, данный препарат следует принимать утром.
  Пациенты не должны употреблять грейпфруты или пить грейпфрутовый сок во время лечения, так как это может снизить эффективность циклофосфамида. Необходимо регулярно проверять и контролировать количество клеток крови и мочевой осадок во время лечения Эндоксаном. Важно убедиться, что противорвотные средства принимаются своевременно, и соблюдается гигиена полости рта. Для снижения риска побочных реакций, которые появляются во время применения препарата (например, отек лица, головная боль, заложенность носа, жжение кожи головы), Эндоксан следует вводить очень медленно. Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции. Лечение Эндоксаном может вызвать миелосупрессию и значительное угнетение иммунной реакции. Миелосупрессия, вызванная Эндоксаном, может вызвать лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению (связанную с более высоким риском кровотечения) и анемию. Острая иммуносупрессия приводит к серьезным, иногда смертельным инфекциям. Также отмечались сепсис и септический шок. Инфекции, отмеченные с применением Эндоксана, включают в себя пневмонию, а также прочие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции. Скрытые инфекции могут возобновляться. Возобновление было отмечено в отношении различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций, которые должны лечиться соответственно. Противомикробная профилактика может назначаться в некоторых случаях нейтропении по усмотрению лечащего врача. В случае нейтропенической лихорадки, назначаются антибиотики и/или противогрибковые препараты. В основном количество периферических клеток крови и тромбоцитов может снижаться намного быстрее, а время на восстановление может увеличиваться вместе с увеличивающимися дозами Эндоксана. Низшие уровни снижения лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов обычно достигаются на 1 и 2 недели лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, а концентрации периферических клеток крови нормализуются, как правило, приблизительно через 20 дней. Острую миелосупрессию следует ожидать, в частности, у пациентов, прошедших предварительное лечение и/или получающих сопутствующую химиотерапию и/или лучевую терапию. Тщательный гематологический контроль требуется для всех пациентов во время лечения: - необходимо получить лейкоцитарные формулы до введения каждой дозы и систематически во время лечения (в интервалах от 5 до 7 дней после начала лечения и каждые 2 дня в случае, если количества опустятся ниже 3000 клеток/мл (клетки/мм3)). Для длительного лечения, контроль через каждые приблизительно 14 дней будет достаточен. - необходимо получить количество тромбоцитов и значение гемоглобина до введения каждой дозы и с соответствующими интервалами после дозирования. Мочевые пути и почечная токсичность. Геморрагический цистит, пиелит, уретрит и гематурия отмечались во время терапии Эндоксаном. Может развиться некроз/образование язв мочевого пузыря, фиброз/контрактурные и второстепенные злокачественные новообразования. Токсичность мочи может потребовать прерывание лечения. Может потребоваться цистэктомия из-за фиброза, кровотечения или вторичного злокачественного новообразования. Отмечались случаи токсичности мочи со смертельными исходами. Токсичность мочи может возникнуть при краткосрочном и долгосрочном применении Эндоксана. Отмечался геморрагический цистит после одноразовых доз Эндоксана. Прошедшее или сопутствующее излучение, либо лечение бусульфаном может увеличить риск геморрагического цистита, вызванного Эндоксаном. Цистит является, главным образом, асептическим. Может последовать вторичная бактериальная колонизация. Перед началом лечения необходимо исключить или скорректировать любую обструкцию мочевых путей. Необходимо регулярно проверять мочевой осадок на наличие эритроцитов и прочих признаков уро/нефротоксичности. Правильное лечение с применением лекарственного препарата месна и/или резкой гидрации для ускорения диуреза может заметно снизить частоту и тяжесть реакций токсичности мочевого пузыря. Важно убедиться, что пациенты опорожняют мочевой пузырь через равные промежутки времени. Гематурия обычно устраняется в течение нескольких дней после прекращения лечения Эндоксаном, однако она может сохраниться. В случае развития цистита с микро- или макрогематурией во время лечения, необходимо прекратить лечение до нормализации состояния. Эндоксан также был связан с нефротоксичностью, включая тубулярный некроз. Гипонатриемия, связанная с повышенным общим количеством воды в организме, острой водной интоксикацией, а также симптоматической схожестью СНСАГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона), отмечалась совместно с применением Эндоксана. Отмечались смертельные исходы. Кардиотоксичность: применение у пациентов с заболеванием сердца. Миокардит и миоперикардит, которые могут сопровождаться перикардиальным выпотом и тампонадой сердца, отмечались при лечении с применением Эндоксана и приводили к тяжелой, иногда смертельной ишемической болезни сердца. Патологогистологическое исследование первоначально показало геморрагический миокардит. Гемоперикард образовался вторым до геморрагического миокардита и некроза миокарда. Острая кардиотоксичность отмечалась при разовой дозе менее 20 мг/кг Эндоксана. Следующее воздействие на режимы лечения, включающие Эндоксан, наджелудочковые аритмии (включая фибрилляцию предсердий и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (включая тяжелую QT пролонгацию, связанную с желудочковой тахиаритмией), отмечались у пациентов с и без прочих признаков кардиотоксичности. Риск кардиотоксичности Эндоксана может повышаться, к примеру, высокими дозами Эндоксана у пациентов пожилого возраста и у пациентов с предварительной лучевой терапией кардиальной области и/или с предварительным или сопутствующим лечением прочими кардиотоксичными веществами. Особая осторожность необходима пациентам с факторами риска кардиотоксичности и пациентам с доклинической стадией болезни сердца. Лёгочная токсичность. Пневмонит и легочный фиброз отмечались во время и после лечения Эндоксаном. Также отмечался первичный тромбоз легочных вен и прочие формы легочной токсичности. Отмечалась легочная токсичность, приводящая к нарушению дыхания. Хотя случаи легочной токсичности, связанной с Эндоксаном, редки, прогноз у таких больных неблагоприятен. Позднее начало пневмонии (более полугода с момента начала терапии), очевидно, связано с особенно высокой смертностью. Пневмония может начаться даже годы спустя лечения Эндоксаном. Имеются сообщения об острой легочной токсичности после одной дозы Эндоксана. Вторичные злокачественные опухоли. Как и с другими цитотоксинами, в отдаленный период после терапии Эндоксаном есть риск развития вторичных опухолей и их предшественников. Существует повышенный риск развития рака мочевого тракта и миелодисплазий, которые в некоторых случаях развиваются до острой лейкемии. Также после использования Эндоксана или комплексной терапии, включающей Эндоксан, отмечались случаи следующих опухолей: лимфомы, рак щитовидной железы, саркомы. В некоторых случаях вторичные опухоли развиваются несколько лет спустя прекращения терапии Эндоксаном. Также отмечались случаи развития опухолей у плода при введении препарата матери. Риск развития рака мочевого пузыря может быть значительно снижен посредством профилактики геморрагического цистита. Первичный тромбоз печеночных вен. У больных, получающих Эндоксан, отмечались случаи первичного тромбоза печеночных вен (болезнь Киари). Циторедуктивная терапия при подготовке к трансплантации костного мозга, состоящая из Эндоксана в сочетании с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, является основным фактором риска развития болезни Киари. После циторедуктивной терапии клинические симптомы развиваются обычно в течение 1-2 недель после пересадки и, как правило, включают в себя: внезапный набор массы тела, болезненную гепатомегалию, асцит и желтуху или гипербилирубинемию. В то же время, такое состояние медленно развивается и у больных, получающих длительную низкодозовую иммуноподавлющую терапию Эндоксаном. В число осложнений болезни Киари входят гепатонефрит и полиорганная недостаточность. Имеются сообщения о болезни Киари, вызванной приемом Эндоксана, со смертельным исходом. К факторам, связанным с повышенным риском развития болезни Киари в связи с высокодозовой терапией Эндоксаном, относятся: - уже существующие нарушения функции печени; - предыдущее лечение радиацией органов брюшной полости и - низкая эффективность. Генная токсичность. Эндоксан обладает мутагенными свойствами для соматических и половых клеток, как у мужчин, так и у женщин. Таким образом, женщины не должны беременеть, а мужчины не должны зачинать ребенка в течение всего лечения Эндоксаном. Кроме того, мужчины ни при каких обстоятельствах не должны зачинать ребенка в течение первых шести месяцев после окончания терапии Эндоксаном. Данные исследований на животных показали, что воздействие Эндоксана да на ооциты во время развития фолликулов может привести к понижению процента успешных имплантаций эмбрионов и жизнеспособных эмбрионов и к увеличению риска развития отклонений у плода. Этот риск необходимо принимать во внимание при планировании беременности и искусственного оплодотворения после окончания лечения Эндоксаном. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может быть более 12 месяцев. Мужчины и женщины, ведущие половую жизнь, должны в это время использовать эффективный метод контрацепции. Воздействие на фертильность. Эндоксан влияет на оогенез и сперматогенез. Он может вызывать стерильность у обоих полов. Развитие стерильности, очевидно, зависит от дозы Эндоксана, продолжительности лечения и состояния функции гонад на момент начала лечения. Стерильность, вызванная приемом Эндоксана, у некоторых больных может быть необратимой. Больные женского пола. Преходящая или постоянная аменорея, которая связана с уменьшением секреции эстрогена и увеличением секреции гонадотропина, развивается у значительной части женщин, получающих лечение Эндоксаном. В частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной. Также отмечались случаи олигоменореи, связанной с лечением Эндоксаном. У девочек, которые прошли курс лечения Эндоксаном во время препубертата, вторичные половые признаки развиваются нормально, а также месячные проходят нормально. Девочки, которые прошли курс лечения Эндоксаном во время препубертата, в последующем нормально беременели. У девочек, которые прошли курс лечения Эндоксаном и которые сохранили функции яичников после лечения, риск развития преждевременной менопаузы (прекращение месячных до 40-летнего возраста) повышен. Больные мужского пола. Мужчинам, которым предстоит лечение Эндоксаном м, рекомендуется законсервировать сперму до начала терапии. У мужчин, которые прошли лечение Эндоксаном, может развиться олигоспермия или азооспермия, которая, как правило, связана с увеличением выработки гонадотропина и нормальным уровнем тестостерона. У таких больных потенция и либидо не нарушаются. У мальчиков, которые прошли курс лечения Эндоксаном во время препубертата, вторичные половые признаки развиваются нормально, но может развиться олигоспермия или азооспермия. Может произойти атрофия гонад различной степени выраженности. Азооспермия, вызванная приемом Эндоксана, обратима у некоторых больных, хотя она может обратиться лишь спустя несколько лет после окончания терапии. Мужчины, у которых Эндоксан вызвал временную стерильность, в последующем могли иметь детей.
  Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность к другим алкилирующим препаратам. В отношении Эндоксана отмечались анафилактические реакции, включая реакции со смертельным исходом. Также отмечалась возможная перекрестная чувствительность к другим алкилирующим препаратам. Нарушение заживления ран. Эндоксан может влиять на заживление ран. Выпадение волос. Отмечалось выпадение волос, которое может усилиться при увеличении дозы. Выпадение волос может перерасти в облысение. Можно ожидать, что волосы отрастут снова после завершения лечения препаратом или даже в процессе лечения, но могут быть другими по цвету или по текстуре. Тошнота и рвота. Прием Эндоксана может вызывать тошноту и рвоту. Необходимо применять существующие руководства по применению противорвотных препаратов для предотвращения и снижения тошноты и рвоты. Прием алкоголя может увеличить тошноту и рвоту, вызванную Эндоксаном. Стоматиты. Прием Эндоксана может вызывать стоматит (воспаление слизистой оболочки рта). Необходимо применять существующие руководства по мерам для предотвращения и снижения стоматита. Околовенозная инъекция. Цитотоксическое действия Эндоксана происходит только после его активации, которая, в основном происходит в печени. Таким образом, риск повреждения тканей вследствие случайной околовенозной инъекции низок. Если больному была случайно произведена околовенозная инъекция Эндоксана, инъекцию необходимо немедленно прекратить, и собрать иглой раствор Эндоксана, находящийся не в вене. В случае необходимости могут потребоваться другие меры. Применение у больных с адреноэктомией. Больным с надпочечниковой недостаточностью может потребоваться увеличение дозы кортикоидно-заместительной терапии при стрессе из-за токсичности Эндоксана или другого цитотоксичного препарата. У больных с нарушением функций печени или почек доза Эндоксана должна быть уменьшена. Эндоксан при подготовке к пересадке костного мозга необходимо применять исключительно в условиях специализированных онкогематологических стационаров, в которых имеется необходимый для выполнения аллогенной трансплантации костного мозга персонал и оборудование. Пожилые пациенты, ослабленные пациенты. Как и все антибластомные средства, как правило, Эндоксан следует осторожно применять пациентам преклонного возраста и пациентам с ослабленным состоянием здоровья, которые прошли лучевую терапию. Пациенты с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени и почек, а также предсуществующим заболеванием сердца также должны быть тщательно обследованы. При диабетических признаках, следует тщательно проверить метаболизм глюкозы во время лечения Эндоксаном. Необходимо проявлять осторожность во время лечения пациентов с острой порфирией из-за порфиринового влияния Эндоксана. Беременность и лактация Лечение Эндоксаном может повредить генетический материал у женщин. Таким образом, препарат не должен применяться во время беременности.
  Если лечение показано в течение первого триместра беременности для сохранения жизни больной, обязательна медицинская консультация по потенциальной опасности для плода и прерыванию беременности. После первого триместра беременности, в случае если лечение является неотложным и его нельзя перенести, а больная не хочет прерывать беременность, химиотерапия должна быть проведена после информирования больной о небольшом риске возникновения уродства у ребенка. Женщины не должны беременеть во время лечения Эндоксаном и в течение 6 месяцев после его завершения. Если больная беременеет во время лечения, необходимо получить консультацию у генетика. Поскольку Эндоксан проникает в грудное молоко, кормление грудью во время химиотерапии запрещено. Половозрелые мужчины и женщины, ведущие половую жизнь, должны во время лечения и в течение, по крайней мере, 6 месяцев после его окончания использовать эффективный метод контрацепции. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Из-за возможных побочных эффектов, например, тошноты, рвоты и ослабления кровообращения, решение о том, могут ли больные, принимающие Эндоксан, управлять автотранспортом или другими механизмами, принимает лечащий врач на индивидуальной основе.

  Передозировка

  Симптомы: серьезные последствия передозировки включают в себя проявления токсичности, зависимой от дозы, таких как миелосупрессия, токсичность мочи, кардиотоксичность (включая сердечную недостаточность), первичный тромбоз печёночных вен и стоматит. Необходимо тщательно контролировать пациентов с передозировкой на наличие у них развития токсичностей, в частности гематоксичности. Лечение: передозировка контролируется с помощью прерывания применения Эндоксана и поддерживающих мер, включая соответствующее, современное лечение любых смешанных инфекций, миелосупрессии или прочих токсичностей. Профилактика цистита с помощью препарата месна может помочь в предотвращении или ограничении воздействий токсичности мочи от передозировки циклофосфамидом. Месна принимается сразу же после передозировки Эндоксаном. Для предотвращения геморрагического цистита, месну в/в можно применять в течение 24-28 часов. Специфический антидот при передозировке препарата неизвестен.

  Форма выпуска и упаковка

  По 200 мг препарата помещают во флаконы из прозрачного бесцветного стекла вместимостью 20 мл, укупоренные резиновыми пробками серого цвета и комбинированными колпачками алюминиевыми, в верхней части которых имеется пластиковый диск синего цвета. По 500 мг препарата помещают во флаконы из прозрачного бесцветного стекла вместимостью 50 мл, укупоренные резиновыми пробками серого цвета и комбинированными колпачками алюминиевыми, в верхней части которых имеется пластиковый диск красного цвета. По 1000 мг препарата помещают во флаконы из прозрачного бесцветного стекла вместимостью 75 мл, укупоренные резиновыми пробками серого цвета и комбинированными колпачками алюминиевыми, в верхней части которых имеется пластиковый диск серого цвета.
  1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

  Условия хранения

  При температуре не выше 25°С. Не замораживать! Восстановленный раствор хранить при температуре не выше 8°С в течение 24 часов. Хранить в недоступном для детей месте!

  Срок хранения

  3 года Не применять по истечении срока годности.

  Условия отпуска из аптек

  По рецепту

  Производитель

  Бакстер Онкология ГмбХ, Германия Кантштрассе, 2, 33790 Халле/Вестфален, Германия

  Владелец регистрационного удостоверения

  Бакстер Онкология ГмбХ, Германия Кантштрассе, 2, 33790 Халле/Вестфален, Германия

Описание

Торговое название препарата: Резокластин Международное непатентованное название: золедроновая кислота (zoledronic acid) Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий Состав: 1 мл концентрата содержит: активное вещество: Золедроновой кислоты моногидрат 0,85 мг (соответствует золедроновой кислоте безводной) 0,80 мг вспомогательные вещества: D-Маннитол 44,0 мг Натрия цитрата дигидрат 5,5 мг (соответствует натрию цитрату безводному) 4,8 мг Вода для инъекций до 1,0 мл 1 флакон содержит 5 мл (4 мг золедроновой кислоты) или 6,25 мл (5 мг золедроновой кислоты) концентрата Описание: Прозрачная бесцветная жидкость Фармакотерапевтическая группа: ингибитор костной резорбции - бисфосфонат Код ATX: М05ВА08 Фармакологическое действие Фармакодинамика Препарат «Резокластин ФС» относится к новому классу высокоэффективных бисфосфонатов, обладающих избирательным действием на костную ткань. Золедроновая кислота подавляет активность остеокластов, не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани. Избирательное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота кроме ингибирующего действия на резорбцию кости обладает прямыми противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность при костных метастазах. In vitro установлено, что золедроновая киелота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз клеток, оказывает непосредственное противоопухолевое действие на клетки миеломы и рака молочной железы, уменьшает риск их метастазирования. Ингибирование остеокластной резорбции костной ткани приводит к снижению роста опухолевых клеток; отмечается антиангиогенная и противоболевая активность. Золедроновая кислота подавляет также пролиферацию клеток эндотелия человека. При гиперкальциемии, вызванной опухолью, снижает концентрацию кальция в сыворотке крови. При применении золедроновой кислоты у больных с постменопаузным остеопорозом (значения Т-критерия минеральной плотности костной ткани шейки бедра менее - 2,5) отмечалось статистически достоверное снижение риска вертебральных переломов, а также уменьшение риска развития одного или более новых (повторных) переломов позвонков. При лечении золедроновой кислотой у пациентов с костной болезнью Педжета отмечался статистически достоверный, быстрый и длительный терапевтический ответ, нормализация уровня костного обмена и концентрации ЩФ в плазме крови. Препарат также высокоэффективен у пациентов, получавших ранее лечение пероральными бисфосфонатами. Установлено, что у большинства больных при применении золедроновой кислоты терапевтический ответ сохраняется на протяжении всего периода лечения (около 2 лет). У пациентов с постменопаузным остеопорозом и костной болезнью Педжета золедроновая кислота не влияет на качественное состояние нормальной кости, не нарушает процессов костного ремоделирования и минерализации и способствует сохранению нормальной трабекулярной архитектоники кости. Фармакокинетика Фармакокинетические параметры не зависят от дозы. После начала инфузии концентрация в сыворотке крови быстро увеличивается, достигая максимальной концентрации (С_mах) в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% от С_mах через 24 ч с дальнейшим длительным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от Сmах, до повторной инфузии на 28 день. Связь с белками плазмы - 56 %. Плазменный клиренс не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Не подвергается метаболизму. От 20 до 50 % выводится почками в неизмененном виде в 3 этапа: 1 и 2 фазы - быстрое выведение препарата из системного кровотока с периодом полувыведения (Т½) - 0,24 ч и 1,87 ч соответственно; и длительная 3 фаза с Т½ - 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 23-55 % введенной дозы. Остальное количество препарата связывается с костной тканью, после чего происходит медленное обратное высвобождение в системный кровоток и выведение почками; кишечником выводится менее 3 % золедроновой кислоты. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золендроновой кислоты на 30 % в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC). Почечный клиренс золендроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатинина (КК) и составляет 42-108% от КК, составляющего в среднем 55-113 %. У пациентов с тяжелой (КК ≤ 20 мл/мин) и умеренной почечной недостаточностью (КК от 20 до 50 мл/мин) клиренс золедроновой кислоты составляет 37 и 72 % соответственно от значений клиренса препарата у пациентов с КК ≥ 84 мл/мин. Показания к применению

• Гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями.
• Метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь (для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии).
• Постменопаузальная форма первичного остеопороза.
• Сенильная форма первичного остеопороза.
• Вторичный остеопороз.
• Костная болезнь Педжета.

Противопоказания Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата. Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин). Беременность и период кормления грудью. Детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность применения не установлены). С осторожностью при нарушении функции почек, при выраженной печеночной недостаточности (нет данных по применению), у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте. Способ применения и дозы Резокластин ФС вводится внутривенно капельно, в течение не менее 15 мин. При гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л), рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг, однократно. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента. При метастатическом поражении костей при злокачественных солидных опухолях и миеломной болезни рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг, каждые 3-4 недели. Дополнительно рекомендуется назначать внутрь кальций в дозе 500 мг в сутки и витамин D в дозе 400 ME в сутки. При постменопаузальной и сенильной форме первичного остеопороза с целью увеличения минеральной плотности костной ткани, предотвращения переломов тел позвонков и других костей скелета, рекомендуемая доза Резокластина ФС составляет 5 мг, один раз в год. При вторичном остеопорозе рекомендуемая доза Резокластина ФС составляет 5 мг, один раз в год. Если поступление в организм кальция и витамина D с пищей недостаточно, пациенткам с остеопорозом следует дополнительно назначить препараты кальция и витамина D. Длительность применения препарата определяется врачом индивидуально в зависимости от состояния пациента. Для лечения костной болезни Педжета рекомендуется однократное в/в введение препарата в дозе 5 мг. Так как, костная болезнь Педжета характеризуется высоким уровнем костного обмена, всем пациентам с этим заболеванием рекомендуется принимать суточную норму кальция и витамина D в течение первых 10 дней после введения золедроновой кислоты. Повторное лечение золедроновой кислотой костной болезни Педжета. После первого введения препарата наблюдается длительный период ремиссии. В настоящее время специальных данных по проведению повторного лечения костной болезни Педжета не имеется. Однако возможность повторного введения препарата может быть рассмотрена в случае обнаружения у больных рецидива заболевания на основании следующих критериев: отсутствие нормализации активности щелочной фосфатазы сыворотки крови, повышение ее активности в динамике, а также наличия клинических признаков костной болезни Педжета, обнаруживаемых при медицинском обследовании спустя 12 месяцев после введения первой Дозы золендроновой кислоты. У пациентов с нарушением функции почек Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями: Решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки соотношения риск/польза. При концентрации креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл, коррекции режима дозирования не требуется. Метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь: Доза золедроновой кислоты у пациентов с нарушением функции почек зависит от исходного уровня клиренса креатинина (КК), рассчитанного по формуле Cockcroft-Gault. При тяжелых нарушениях функции почек (КК < 30 мл/мин) применять золедроновую кислоту не рекомендуется. Рекомендуемые дозы при легких или умеренных нарушениях функции почек (значения КК 30-60 мл/мин) приведены ниже.

Исходное значение КК (мл/мин)	Рекомендуемая доза золедроновой кислоты
50-60	3,5 мг
40-49	3,3 мг
30-39	3,0 мг

Определение концентрации сывороточного креатинина следует определять перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить. Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам: для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (<1,4 мг/дл) -повышение содержания креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл; для пациентов с отклонениями исходного уровня креатинина (>1,4 мг/дл) - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови на 1 мг/дл. Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как концентрация креатинина достигнет значений превышающих исходную величину не более, чем на 10 %, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения. Инструкция по приготовлению раствора Раствор готовят в асептических условиях. Перед введением препарат разводят (содержимое 1 флакона - 4 мг / 5 мл или 5 мг / 6,25 мл, в зависимости от рекомендуемой дозы) в 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор декстрозы). Приготовленный раствор Резокластина ФС желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8°С не более 24 часов. Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры. Приготовленный раствор золедроновой кислоты необходимо вводить с использованием отдельной системы для в/в инфузий. Побочное действие Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1,000, <1/100), редко - (≥1/10,000, <1/1,000), очень редко (<1/10,000), включая отдельные сообщения. Со стороны органов кроветворения: часто - анемия, иногда - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения. Со стороны нервной системы: часто - головная боль; иногда - головокружение, чувство тревоги, парестезии, тремор, нарушения вкусовых ощущений, пшестезия, гиперестезия, расстройства сна; редко - спутанность сознания. Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит; иногда - нечеткость зрения; очень редко - увеит, эписклерит. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда -диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту. Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель. Со стороны кожи и кожных придатков: иногда - зуд, сыпь (включая эриматозную и макулезную), повышенная потливость. Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли; иногда - мышечные судороги. Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - выраженное повышение или снижение артериального давления; редко - брадикардия. Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушения функции почек; иногда -острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия. Со стороны иммунной системы: иногда - реакции повышенной чувствительности; редко -ангионевротический отек. Местные реакции: боль, раздражение, отечность, образование инфильтрата в месте введения препарата. Нарушения лабораторных показателей: очень часто - гипофосфатемия; часто -повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда - гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия. Прочие: часто - гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, болезненное состояние, жар), лихорадка, иногда - астения, периферические отеки; боль в грудной клетке, увеличение массы тела. При лечении пациентов бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, иногда отмечались случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства). В очень редких случаях, снижение артериального давления на фоне терапии золедроновой кислотой приводило к обмороку или циркуляторному коллапсу. Передозировка При случайной передозировке препарата пациент должен находиться под постоянным наблюдением врача В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата. Взаимодействие с другими лекарственными средствами В качестве растворителей нельзя использовать растворы, содержащие кальций или любые двухвалентные катионы, в частности раствор Рингера лактата. При одновременном применении с противоопухолевыми лекарственными средствами, диуретиками, антибиотиками, анальгетиками клинически значимых взаимодействий не отмечено. Бисфосфонаты и аминогликозиды оказывают однонаправленное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови, поэтому при их одновременном назначении повышается риск развития гипокалыдаемии и гипомагниемии. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием. У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами. Особые указания Перед инфузией следует исключить наличие дегидратации у пациента. При необходимости рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. При решении вопроса о применении Резокластина ФС у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек, необходимо оценить состояние больного и сделать вывод о соотношении потенциальной пользы и возможного риска лечения. После введения препарата необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, магния, фосфора и креатинина в сыворотке крови. На фоне терапии золедроновой кислотой следует тщательно следить за функцией почек. К факторам риска возникновения нарушения функции почек относятся дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственных средств, и слишком быстрое введение препарата. Следует иметь в виду, что при назначении других бисфосфонатов пациентам с бронхиальной астмой, чувствительным к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты такие случаи пока не зарегистрированы. У онкологических больных, на фоне лечения бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, описаны случаи развития остеонекроза челюсти, в связи с чем до начала лечения необходимо предусмотреть стоматологическое обследование и в случае наличия факторов риска (анемии, коагулопатии, инфекции, плохой гигиены или заболеваний полости рта, сопутствующей химио- или лучевой терапии, лечении кортикостероидами) провести соответствующие профилактические процедуры. На фоне лечения золедроновой кислотой больным с факторами риска, по возможности, следует избегать стоматологических оперативных вмешательств. Для снижения частоты нежелательных реакций после проведения инфузии Резокластина ФС, пациентам необходимо назначить парацетамол или ибупрофен сразу после введения препарата. Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими механизмами. Форма выпуска Концентрат для приготовления раствора для инфузий 4 мг/5 мл и 5 мг/6,25 мл. По 5 мл концентрата, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, и 6,25 мл концентрата, содержащего 5 мг золедроновой кислоты, во флаконы темного стекла вместимостью 10 мл, герметично укупоренные пробками из резины и колпачками алюминиево-пластиковыми. 1 флакон с препаратом в пластиковой или картонной подложке вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. Условия хранения В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности 2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке. Условия отпуска из аптек По рецепту. Производитель и организация, принимающая претензии ФАРМСТАНДАРТ-УФАВИТА ОАО Россия

Описание

Регистрационный номер

ЛП-004943

Торговое наименование препарата

Фторурацил

Международное непатентованное наименование

Фторурацил

Лекарственная форма

раствор для внутрисосудистого и внутриполостного введения

Состав

На 1 мл: действующее вещество: фторурацил 50,0 мг; вспомогательные вещества: натрия гидроксид около 13,7 мг, вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - антиметаболит

Код АТХ

L01BC02

Фармакодинамика:

Фторурацил - противоопухолевое (цитостатическое средство), антиметаболит урацила. Является пролекарством, механизм действия которого связан с превращением в клетках в активные метаболиты: фторуридинмонофосфат, являющийся конкурентным ингибитором фермента тимидилатсинтетазы, необходимой для синтеза тимидинфосфата и нуклеиновых кислот, фторуридинфосфата, встраивающегося в РНК блокируя ее функцию и фтордезоксиуридинтрифосфата, который встраивается в ДНК и вызывает разрывы ее цепей. За счет указанных эффектов Фторурацил нарушает синтез ДНК и вызывает образование структурно несовершенной РНК, угнетая деление раковых клеток. Активные метаболиты локализуются внутри клетки.

Фармакокинетика:

После внутривенного или внутриартериального введения препарат биотрансформируется и распределяется в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и опухолевых тканях. Объем распределения составляет 0,12 л/кг массы тела, связь с белками крови составляет около 10%. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер, попадая в спинномозговую жидкость и ткани головного мозга. Метаболизируется в основном в печени. Период полувыведения фторурацила зависит от вводимой дозы и составляет 8-22 минуты. Около 7-20% препарата выводится почками в неизмененном виде в течение 6 часов (90% из этого количества выводится в течение 1-го часа) и 60-80% - через дыхательные пути в форме СО₂, незначительное количество выделяется с желчью. Почечный клиренс фторурацила составляет 170-180 мл/мин.

Показания:

Рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, первичный рак печени, рак яичников, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, злокачественные опухоли головы и шеи, рак предстательной железы, рак надпочечников, рак вульвы, рак полового члена, карциноид.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к фторурацилу и/или любому другому компоненту препарата; - комбинация с ингибиторами дигидропиримидин дегидрогеназы (ДПД) (бривудин, соривудин); - беременность и период лактации; - выраженная лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения, активное кровотечение; - стоматит, изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), псевдомембранозный энтероколит; - тяжелые инфекции (в том числе Herpes Zoster, ветряная оспа); выраженное - нарушение функции почек; ослабленные пациенты; - послеоперационный период менее 30 дней после обширного хирургического вмешательства; - детский возраст (эффективность и безопасность не доказаны).

С осторожностью:

С осторожностью назначают препарат больным с почечной и/или печеночной недостаточностью, сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, острыми инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе туберкулез, ветряная оспа, опоясывающий лишай), инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, при ранее проводившейся интенсивной терапии или химиотерапии.

Беременность и лактация:

Фторурацил противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции при использовании фторурацила. Фторурацил следует считать потенциальным тератогеном для человека.

Способ применения и дозы:

Фторурацил входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Препарат вводят внутривенно струйной или путем медленной инфузии, внутриартериально, внутриполостно. Рекомендуются следующие дозы и режимы: - 500 мг/м² или 12-13,5 мг/кг ежедневно в течение 3-5 дней, интервал между курсами - 4 недели; - 600 мг/м² или 15 мг/кг (высшая разовая доза 1 г) 1 раз в неделю, 6-10 доз; - 600 мг/м² в 1 и 8 дни внутривенно в комбинациях с другими цитостатиками; - 1 г/м²/сутки внутривенно капельно в виде постоянной инфузии в течение 96-120 часов. При применении в сочетании с кальция фолинатом дозу фторурацила обычно уменьшают на 25-30%.

Побочные эффекты:

Частота развития побочных эффектов, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥ 0,1%, <1%); редко (≥ 0,01%, <0,1%): очень редко (<0,01%). Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, дерматит, крапивница, бронхоспазм; редко - анафилактический шок. Со стороны органов кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, миелосупрессия, в основном дозолимитирующая; редко - тромбоцитопения, анемия. Наиболее значительное снижение падение количества лейкоцитов обычно наблюдается с 9 по 14 день (вплоть до 25 дня), тромбоцитов - с 7 по 17 день лечения. Очень редко - панцитопения, агранулоцитоз. Со стороны иммунной системы: часто - иммуносупрессия с увеличением частоты возникновения инфекционных заболеваний; редко - генерализованные аллергические реакции. Со стороны пищеварительной системы: очень редко - анорексия, тошнота, рвота, воспаление и/или изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (в т.ч. стоматит, фарингит, эзофагит, проктит); часто - диарея, изжога, изменение вкуса; нечасто - обезвоживание, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, нарушение функции печени, холецистит, мукозит; очень редко - повреждение клеток печени, летальный некроз печени. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ишемические изменения на ЭКГ, дилатационная кардиомиопатия; редко - боли в области сердца, аритмии, снижение артериального давления, миокардит; очень редко - инфаркт миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, кардиогенный шок, нарушение периферического церебрального кровообращения, синдром Рейно, остановка сердца, внезапная смерть. Со стороны нервной системы: часто - транзиторный обратимый церебральный синдром (атаксия, спутанность сознания, экстрапирамидальные двигательные и кортикальные расстройства), сонливость, нарушение чувствительности, эйфория, нистагм, ретробульбарный неврит, головная боль, дезориентация, астения; нечасто - вертиго; очень редко - лейкоэнцефалопатия с такими симптомами как атаксия, нарушения речи, нарушение ориентации, миастения, афазия, судороги, кома (после применения фторурацила в высоких дозах или у пациентов с недостаточностью дигидропиримидин дегидрогеназы), инфаркт головного мозга (при комбинированной терапии с митомицином или цисплатином). Эндокринные нарушения: частота неизвестна - повышение в крови концентрации общего тироксина (Т4) и общего трийодтиронина (Т3), без повышения содержания свободного тиреотропного гормона (ТТГ) и без клинических признаков гипертиреоза. Со стороны органов чувств: редко - блефарит, конъюктивит, раздражение слизистой оболочки глаз, избыточное слезотечение вследствие стеноза слезных протоков, светобоязнь, катаракта, корковая слепота (при высоких дозах), диплопия, нарушение зрения, неврит зрительного нерва, ограничение подвижности глаз, выворот века. Со стороны репродуктивной системы: нечасто - обратимое угнетение функции половых желез, приводящее к аменорее или азооспермии. Со стороны кожи и кожных придатков: часто - алопеция (обратимая); нечасто - гиперпигментация кожи, депигментация в виде полос вблизи вен, сухость и трещины кожи, эритема и зуд кожных покровов, телеангиэктазии, фотосенсибилизация; редко - изменение ногтей (онихолизис, боль и утолщение ногтевого ложа, паронихия), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, гиперемии, припухлости и шелушения), схождение ногтевых пластинок (редко). Прочие: нечасто - слабость, тромбофлебит в месте введения, тромбоэмболия; редко - лихорадка, носовое кровотечение, кашель, одышка, гиперурикемия, развитие вторичных инфекций, сепсис.

Передозировка:

Симптомы: сонливость, тошнота, рвота, диарея, язвенный стоматит и желудочно-кишечное кровотечение, угнетение функции костного мозга (тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз). Лечение: симптоматическое. Возможно применение трансфузии лейкоцитарного и тромбоцитарного концентратов, необходимо контролировать электролитный баланс. Специфический антидот к фторурацилу не известен.

Взаимодействие:

Кальция фолинат усиливает терапевтический и токсический эффекты фторурацила, выраженная диарея, иногда с летальным исходом может возникнуть, как клиническое проявление данного взаимодействия. Наиболее часто такое осложнение возникало при применении 600 мг/м² фторурацила в комбинации с калия фолинатом. При комбинированной терапии с другими препаратами, угнетающими, функцию костного мозга, требуется коррекция дозы фторурацила. При применении в комбинации с другими цитостатиками и интерфероном-альфа также может наблюдаться усиление как противоопухолевого эффекта, так и токсичности фторурацила. При длительном совместном применении с митомицином С наблюдалось появление гемалитико-уремического синдрома. Одновременное использование антикоагулянтов, производных кумарина, таких как варфарин, может повышать антикоагулянтный эффект. Тиазидовые диуретики могут усиливать миелосупрессивные эффекты противоопухолевых препаратов. Левамизол значительно увеличивает степень гепатотоксичности фторурацила. При одновременном применении фторурацила и антрациклинов может усиливаться кардиотоксичекий эффект последних. При одновременном применении фторурацила с фенитоином повышается токсичность последнего. Одновременное применение фторурацила с лекарственными препаратами, подавляющими фермент дегидрогеназу, ответственный за катаболизм эндогенных и фторированных пиримидинов (оривудин, соривудин) значительно усиливает токсичность фторурацила должен составлять не менее 4-х недель. При одновременном приеме с препаратом соривудин отмечалась выраженная лейкопения, в некоторых случаях приведшая к летальному исходу. Фторурацил не следует применять после совместно с терапией аминофеназоном, фенилбутазоном и сульфаниламидами. Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность фторурацила. Метронидазол, циметидин и аллопуринол могут повышать концентрацию фторурацила в плазме, тем самым повышая его токсические эффекты. У пациентов с раком молочной железы, получавших терапию циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацил увеличивает риск развития тромбоэмболических осложнений. При применении в комбинации с лучевой терапией фторурацил может потенцировать кожную токсичность последней. В связи с подавлением естественных защитных механизмов при лечении фторурацилом возможно интенсификация процесса репликации вакцинного вируса или снижение выработки антител в ответ на введение вакцины при вакцинации живыми или инактивированными вакцинами, поэтому интервал между окончанием применения препарата и вакцинацией живыми или инактивированными вакцинами составляет от 3 месяцев до 1 года. При одновременном применении фторурацила, кальция фолината и винорельбина возможно развитие серьезного воспаления слизистых оболочек полости рта и желудочно-кишечного тракта. При применении фторурацила возможны ложно-положительные результаты при определении бирирубина и 5-гидроксииндол уксусной кислоты в моче.

Особые указания:

Фторурацил является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Лечение препаратом Фторурацил должно проводиться под наблюдением врача-онколога, имеющих опыт применения антиметаболитов. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности. Начинать лечение необходимо в условиях стационара. При появлении стоматита или диареи лечение препаратом необходимо прекратить до исчезновения этих симптомов. Начальная доза должна быть уменьшена на 1/3 или 1/2 в следующих случаях: снижение массы тела, послеоперационный период не менее 30 дней после обширного хирургического вмешательства, недостаточная функция костного мозга, нарушение функции печени или почек. Следует соблюдать осторожность при назначении больным, ранее подвергавшимся воздействию высоких доз радиации на область малого таза или получавших алкилирующие препараты. При применении фторурацила возможно появление признаков кардиотоксичности. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, испытывающих боль в груди во время лечения или пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. При совместном применении с пероральными антикоагулянтами необходимо тщательно контролировать свертываемость крови, протромбиновый индекс. При адекватно подобранной терапии препаратом Фторурацил обычно развивается лейкопения. Минимальное количество обычно наблюдается в период между 7-14 днями первого курса терапии, но иногда этот минимум может наблюдаться и через 20 дней, который возвращается к норме к 30 дню терапии. В период лечения необходимо контролировать общее число лейкоцитов, абсолютное число нейтрофилов, тромбоцитов, определять гематокрит, гемоглобин, активность "печеночных" трансаминаз и концентрацию билирубина, осматривать полость рта больного для выявления признаков стоматита. Вследствие риска повышения токсических эффектов фторурацила при совместном применении с лекарственными препаратами, ингибирующими фермент дигидропиримидин дигидрогеназу (бривудин, соривудин), перед применением препарата необходим перерыв, не менее 4-х недель, для восстановления активности эндогенных и фторированных пиримидинов. В период применения препарата противопоказано введение живых вакцин; следует также избегать контакта с людьми, недавно вакцинированными против полиомиелита. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции. В случае образования осадка под воздействием низких температур раствор перед использованием следует нагреть до 60 °С, энергично встряхивая, и затем охладить до комнатной температуры.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Учитывая, что при применении препарата Фторурацил у больных могут развиться тошнота, рвота, дезориентация, спутанность сознания, головная боль, слезотечение, светобоязнь, нарушение зрения и другие симптомы, влияющие на общее состояние, от вождения автомобиля и работы с другими механизмами во время лечения рекомендуется воздержаться.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для внутрисосудистого и внутриполостного введения, 50 мг/мл.

Упаковка:

По 5 мл, 10 мл, 20 мл или 100 мл в стеклянные флаконы из темного стекла типа I (EP/USP), герметично укупоренные бромбутиловыми пробками, и закрытые алюминиевыми колпачками типа "flip-off". На каждый флакон наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся. По 1 флакону с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в групповую упаковку. По 5 или 50 флаконов с препаратом и с равным количеством инструкций помещают в коробку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац (для стационаров). На коробку из картона наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся. Коробки из картона помещают в групповую упаковку.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре от 15 до 25 °С.

Срок годности:

2 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество "Фармасинтез-Норд" (АО "Фармасинтез-Норд"), г. Санкт-Петербург, дорога в Каменку, д. 74, лит. А, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО "Фармасинтез-Норд"