Описание

Торговое наименование препарата

Энтекавир Сандоз®

Международное непатентованное наименование

Энтекавир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка 0,5 мг содержит: Действующее вещество: энтекавира моногидрат - 0,5325 мг (соответствует 0,5 мг энтекавира*); вспомогательные вещества: лактозы моногидрат** - 120,4675 мг (120,5 мг), целлюлоза микрокристаллическая - 69,0 мг, кросповидон - 8,0 мг, магния стеарат - 2,0 мг; состав оболочки таблетки: гипромеллоза 2910 - 6,485 мг, макрогол 6000 - 1,6 мг, титана диоксид - 1,44 мг, тальк - 0,475 мг. 1 таблетка 1,0 мг содержит: Действующее вещество: энтекавира моногидрат - 1,0650 мг (соответствует 1,0 мг энтекавира*); вспомогательные вещества: лактозы моногидрат** - 240,9350 мг (241,0 мг), целлюлоза микрокристаллическая - 138,0 мг, кросповидон - 16,0 мг, магния стеарат - 4,0 мг; состав оболочки таблетки: гипромеллоза 2910 - 9,698 мг, макрогол 6000 - 2,393 мг, титана диоксид- 2,138 мг, тальк - 0,713 мг, краситель железа оксид красный, Е172 - 0,045 мг, краситель железа оксид желтый, Е172 - 0,015 мг. *Теоретическое значение. Фактическое значение используемого количества энтекавира зависит от фактического анализа действующего вещества ("как есть" примерно от 93 до 94%) и корректируется содержанием лактозы моногидрата. ** Теоретическое значение. Фактическое используемое количество лактозы моногидрата зависит от фактического используемого количества действующего вещества.

Описание

Таблетки 0,5 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "SZ" с одной стороны и "108" с другой стороны. Таблетки 1,0 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "SZ" с одной стороны и "109" с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство

Код АТХ

J05AF10

Фармакодинамика:

Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина с мощной и селективной активностью в отношении HBV полимеразы. Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата (ТФ), имеющего внутриклеточный период полувыведения 15 ч. Внутриклеточная концентрация ТФ прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня "плато". Путем конкуренции с естественным субстратом (дезоксигуанозина-ТФ) энтекавира-ТФ ингибирует все 3 вида функциональной активности вирусной полимеразы: (1) прайминг HBV полимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити ДНК из прегеномной иРНК и (3) синтез позитивной нити HBV ДНК. Энтекавира-ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК-полимераз α, β и δ со значениями Ki 18-40 мкМ. Кроме того, при высоких концентрациях энтекавира-ТФ и энтекавира не отмечены побочные эффекты в отношении γ-полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2.

Фармакокинетика:

Абсорбция. У здоровых людей энтекавир быстро всасывается с достижением максимальной концентрации в плазме крови (С_mах) через 0,5-1,5 ч. При повторном приеме энтекавира в дозе 0,1-1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение С_mах и площади под кривой "концентрация-время" (AUC). Равновесное состояние достигается после 6-10 дней приема внутрь 1 раз в сутки, при этом концентрация в плазме крови возрастает примерно в 2 раза. С_mах и минимальная концентрация в плазме крови (С_min) в равновесном состоянии составляли 4,2 нг/мл и 0,3 нг/мл соответственно при приеме 0,5 мг; 8,2 нг/мл и 0,5 нг/мл соответственно при приеме 1 мг энтекавира. При приеме внутрь 0,5 мг энтекавира с пищей с высоким содержанием жиров или с низким содержанием жиров отмечалась минимальная задержка всасывания (1-1,5 ч при приеме с пищей и 0,75 ч при приеме натощак), снижение С_mах на 44-46% и AUC на 18- 20%. Распределение. Оцениваемый объем распределения энтекавира превышал общий объем жидкости в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Энтекавир примерно на 13% связывается с белками сыворотки человека in vitro. Метаболизм и выведение. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором изоферментов системы CYP450. После введения меченного ¹⁴С-энтекавира людям и крысам не выявлено окисленных или ацетилированных метаболитов, а метаболиты II фазы (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве. После достижения С_mах концентрация энтекавира в плазме крови снижалась биэкспоненциально, при этом период полувыведения составлял 128-149 ч. При приеме препарата один раз в сутки происходило увеличение концентрации (кумуляция) препарата в 2 раза, т.е. эффективный период полувыведения составил примерно 24 ч. Энтекавир преимущественно выводится почками, причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется 62-73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и варьирует в диапазоне 360-471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата.

Показания:

Хронический гепатит В у взрослых: - с компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT)) и гистологическим подтверждением признаков воспалительного процесса и/или фиброза печени; - с декомпенсированным поражением печени.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата; - непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; - детский возраст до 18 лет; - период грудного вскармливания.

Беременность и лактация:

Беременность Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Энтекавир Сандоз® может приниматься во время беременности, только если потенциальная польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода. Данные по влиянию энтекавира на передачу HBV от матери новорожденному отсутствуют. Таким образом, следует проводить соответствующие мероприятия для предупреждения неонатального заражения HBV. Период грудного вскармливания Энтекавир экскретируется в молоко крыс. Данных о проникновении энтекавира в грудное молоко нет. Риск для ребенка не может быть исключен. Во время лечения энтекавиром следует прекратить грудное вскармливание. Фертильность Исследования на животных не выявили влияния энтекавира на фертильную функцию. Поскольку потенциальный риск в отношении развивающегося плода неизвестен, женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения энтекавиром.

Способ применения и дозы:

Энтекавир следует принимать внутрь натощак (то есть не менее, чем через 2 ч после еды и не позднее, чем за 2 ч до следующего приема пищи). Рекомендуемая доза энтекавира для пациентов с компенсированным поражением печени составляет 0,5 мг один раз в день. Резистентным к ламивудину пациентам (то есть пациентам в анамнезе с виремией вирусом гепатита В, сохраняющейся на фоне терапии ламивудином, или пациентам с подтвержденной резистентностью к ламивудину) рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день. Пациентам с декомпенсированным поражением печени рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день. Пациенты с почечной недостаточностью Клиренс энтекавира уменьшается при снижении клиренса креатинина. Рекомендуется коррекция дозы энтекавира пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин, в том числе находящимся на гемодиализе и на длительном амбулаторном перитонеальном диализе, согласно Таблице 1. Таблица 1: Рекомендуемые дозы энтекавира у пациентов с почечной недостаточностью

Клиренса креатинина (мл/мин)	Пациенты, ранее не получавшие нуклеозидные препараты	Резистентные к ламивудину пациенты и пациенты с некомпенсированным поражением печени
≥ 50	0,5 мг 1 раз в сутки	1 мг 1 раз в день
30 - <50	0,5 мг каждые 48 ч	1 мг каждые 48 часов
10 - <30	0,5 мг каждые 72 ч	1 мг каждые 72 часа
< 10 Гемодиализ* или длительный амбулаторный перитонеальный диализ	0,5 мг каждые 5-7 дней	1 мг каждые 5-7 дней

* Энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы энтекавира не требуется. У пожилых пациентов коррекция дозы энтекавира не требуется.

Побочные эффекты:

У пациентов с компенсированным поражением печени в клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями, которые имели как минимум возможную связь с применением энтекавира, были головная боль (9%), утомляемость (6%), головокружение (4%) и тошнота (3%). Также наблюдалось обострение гепатита во время и после прекращения терапии энтекавиром (см. "Описание отдельных нежелательных реакций"). Оценка нежелательных реакций основана на пострегистрационном наблюдении и 4 клинических исследованиях, в которых 1720 пациентов с хроническим гепатитом В и компенсированным поражением печени получали терапию энтекавиром (n=862) или ламивудином (n=858) по двойной слепой схеме в течение периода до 107 недель. В этих исследованиях профили безопасности, в том числе лабораторные отклонения, были сопоставимы при применении энтекавира в дозе 0,5 мг в сутки (679 HBeAg-позитивных или HBeAg-негативных пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, получали лечение в среднем в течение 53 недель), энтекавира в дозе 1 мг в сутки (183 резистентных к ламивудину пациента получали лечение в среднем в течение 69 недель) и ламивудина. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным. Нарушения со стороны иммунной системы редко: анафилактоидные реакции. Нарушения психики часто: бессонница. Нарушения со стороны нервной системы часто: головная боль, головокружение, сонливость. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта часто: рвота, диарея, тошнота, диспепсия. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей часто: повышение активности "печеночных" трансаминаз. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей нечасто: сыпь, алопеция. Общие расстройства и нарушения в месте введения часто: утомляемость. Сообщались случаи лактоацидоза, часто в сочетании с декомпенсацией печеночной функции, другими серьезными заболеваниями или применением других препаратов (сv. раздел "Особые указания"). Лечение в течение периода более 48 недель: при длительном лечении энтекавиром с медианой продолжительности 96 недель новых значимых сигналов по безопасности выявлено не было. Описание отдельных нежелательных реакций Лабораторные отклонения: в клинических исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение нуклеозидами, у 5% отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 3 раза от исходных значений и у <1% пациентов отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 2 раза от исходных значений наряду с повышением концентрации общего билирубина ≥ 2 ВГН (верхняя граница нормы) и более чем в 2 раза от исходного значения. Концентрация альбумина <2,5 г/дл отмечалась у <1% пациентов, повышение активности амилазы более чем в 3 раза от исходного значения - у 2% пациентов, повышение активности липазы более чем в 3 раза от исходного значения - у 11% пациентов и количество тромбоцитов <50 000/мм³ - у <1% пациентов. В клинических исследованиях у резистентных к ламивудину пациентов у 4% отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 3 раза от исходных значений и у <1% пациентов отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 2 раза от исходных значений наряду с повышением концентрации общего билирубина >2 ВГН и более чем в 2 раза от исходного значения. Повышение активности амилазы более чем в 3 раза от исходного значения отмечалось у 2% пациентов, повышение активности липазы более чем в 3 раза от исходного значения - у 18% пациентов и количество тромбоцитов 50000/мм³ - у <1% пациентов. Обострения в процессе лечения: в исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение нуклеозидами, повышение активности АЛТ во время лечения >10 ВГН и более чем в 2 раза от исходных значений отмечалось у 2% пациентов, получавших лечение энтекавиром, по сравнению с 4% пациентов, получавших лечение ламивудином. В исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение ламивудином, повышение активности АЛТ во время лечения >10 ВГН и более чем в 2 раза от исходных значений отмечалось у 2% пациентов, получавших лечение энтекавиром, по сравнению с 11% пациентов, получавших лечение ламивудином. Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, медиана времени до повышения активности АЛТ во время лечения составила 4-5 недель. В целом, активность АЛТ снижалась при продолжении лечения и в большинстве случаев была связана со снижением вирусной нагрузки на ≥ 2 log₁₀/мл, что предшествовало повышению активности АЛТ или совпадало с ним. В ходе лечения рекомендуется проводить периодический мониторинг функции печени. Обострения после прекращения лечения: обострение гепатита описано у пациентов, прекративших лечение вирусного гепатита В, включая терапию энтекавиром. В исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение нуклеозидами, у 6% пациентов, получавших энтекавир, и у 10% пациентов, получавших ламивудин, отмечалось повышение активности АЛТ >10 ВГН и в >2 раза от референсного значения (минимального исходного или последнего измеренного после окончания лечения) во время наблюдения после лечения. Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, ранее не получавших нуклеозиды, медиана времени до повышения активности АЛТ составила 23-24 недели, в 86% случаев (24 из 28) повышение активности АЛТ возникало у HBeAg-негативных пациентов. В исследованиях у резистентных к ламивудину пациентов (с последующим наблюдением только ограниченного количества пациентов) у 11% пациентов, получавших лечение энтекавиром (и ни у одного пациента, получавшего лечение ламивудином) наблюдалось повышение активности АЛТ во время дальнейшего наблюдения после лечения. В клинических исследованиях лечение энтекавиром прекращалось, если пациенты достигали предварительно заданного ответа. Если терапия прекращалась без учета ответа на лечение, частота случаев повышения активности АЛТ после лечения могла быть выше.

Передозировка:

Данные по передозировке энтекавира у пациентов ограничены. У здоровых добровольцев, получавших дозы до 20 мг/сут препарата в течение периода до 14 дней и однократные дозы до 40 мг, не отмечалось непредвиденных нежелательных реакций. Если произошла передозировка, за пациентом следует вести наблюдение для выявления признаков токсичности и назначить стандартную поддерживающую терапию по необходимости.

Взаимодействие:

Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном применении энтекавира и лекарственных средств, снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации энтекавира или этих лекарственных средств в сыворотке крови. Не выявлено значимых фармакокинетических взаимодействий с ламивудином, адефовиром или тенофовиром. Взаимодействия энтекавира с другими препаратами, выводящимися почками или влияющими на функцию почек, не изучены. При одновременном применении энтекавира с такими препаратами следует проводить тщательное медицинское наблюдение.

Особые указания:

Обострение гепатита Спонтанные обострения хронического гепатита В возникают сравнительно часто и характеризуются преходящим повышением активности АЛТ в сыворотке крови. После начальной противовирусной терапии у некоторых пациентов может повыситься активность АЛТ в сыворотке крови, в то время как показатели ДНК HBV снижаются. Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, медиана времени до возникновения обострения в ходе лечения составила 4-5 недель. У пациентов с компенсированным поражением печени данное повышение активности АЛТ в целом не сопровождалось повышением концентрации билирубина или декомпенсацией функции печени. Пациенты с циррозом печени могут иметь более высокий риск декомпенсации функции печени после обострения гепатита и, таким образом, во время лечения за ними следует вести тщательное медицинское наблюдение. Обострение гепатита также описано у пациентов, которые прекратили терапию гепатита В. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них разрешаются самостоятельно. Однако описаны тяжелые обострения, в том числе с летальным исходом. Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром и ранее не получавших терапию нуклеозидами, медиана времени до возникновения обострения после лечения составила 23-24 недели, и большинство обострений были описаны у HBeAg-негативных пациентов. Следует контролировать функцию печени, клинические симптомы и лабораторные показатели через определенные интервалы времени по меньшей мере в течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В. Может потребоваться возобновление терапии. Пациенты с декомпенсированным поражением печени У пациентов с декомпенсированным поражением печени (независимо от причины), в особенности класса С по классификации Чайлд-Пью, наблюдалась более высокая частота серьезных нежелательных явлений со стороны печени по сравнению с пациентами с компенсированной функцией печени. Кроме того, у пациентов с декомпенсированным поражением печени возможен более высокий риск развития лактоацидоза и отдельных нежелательных явлений со стороны почек, таких как гепаторенальный синдром. Таким образом, у таких пациентов следует тщательно контролировать клинические и лабораторные параметры. Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом При применении аналогов нуклеозидов описано возникновение лактоацидоза (без гипоксемии), иногда с летальным исходом, обычно ассоциированного с выраженной гепатомегалией и стеатозом печени. Поскольку энтекавир является аналогом нуклеозидов, такой риск не исключен. Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить при резком повышении активности аминотрансфераз, развитии прогрессирующей гепатомегалии или метаболического ацидоза/лактоацидоза неизвестной этиологии. Доброкачественные симптомы со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота и боль в животе, могут указывать на развитие лактоацидоза. Тяжелые случаи, иногда с летальным исходом, ассоциировались с панкреатитом, печеночной недостаточностью/стеатозом печени, почечной недостаточностью и повышением концентрации лактата в сыворотке крови. Следует соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любым пациентам (в особенности, женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска при заболеваниях печени. Необходимо проводить тщательное наблюдение за такими пациентами. Чтобы дифференцировать повышение активности аминотрансфераз вследствие ответа на лечение и повышение, вероятно связанное с лактоацидозом, врач должен убедиться в том, что изменения АЛТ ассоциированы с улучшением других лабораторных маркеров хронического гепатита В. Пациенты, перенесшие трансплантацию печени Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов, перенесших трансплантацию печени, неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек до и во время лечения энтекавиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени и получающих иммунодепрессанты, которые могут влиять на функцию почек, такие как циклоспорин и такролимус. Пациенты с сочетанной гепатит В/ВИЧ-инфекцией Энтекавир не оценивался у пациентов с сочетанной HBV/ВИЧ-инфекцией, не получающих одновременно эффективное лечение ВИЧ-инфекции. Возможен риск развития устойчивых штаммов ВИЧ, если энтекавир применяется для лечения хронического вирусного гепатита В у пациентов с ВИЧ-инфекцией, не получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Таким образом, терапию энтекавиром не следует применять у пациентов с сочетанной HBV/ВИЧ-инфекцией, не получающих терапию ВААРТ. Энтекавир не изучался как препарат для лечения ВИЧ-инфекции и не рекомендован для применения по данному показанию. Энтекавир изучался у 68 взрослых пациентов с сочетанной HBV/ВИЧ-инфекцией, получающих схему ВААРТ, содержащую ламивудин. Отсутствуют данные по эффективности энтекавира у HBeAg-негативных пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией. Существуют ограниченные данные по применению препарата у пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией, у которых снижено количество СD4-лимфоцитов (<200 клеток/мм³). Пациенты с сочетанными гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекциями Данные об эффективности энтекавира у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита С или D отсутствуют. Пациенты с нарушением функции почек Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования (см. раздел "Способ применения и дозы"). Во время лечения необходим мониторинг вирусологического ответа. Ламивудин-резистентные пациенты Мутации в полимеразе HBV, обуславливающие замены нуклеотидов, связанных с резистентностью к ламивудину, могут привести к последующему вторичному замещению, включая замещение, ассоциированное с резистентностью к энтекавиру (ETVr). У небольшой доли резистентных к ламивудину пациентов замены ETVr в остатках rtT184, rtS202 или rtM250 имелись исходно. Пациенты с резистентным к ламивудину HBV имеют больший риск развития последующей устойчивости к энтекавиру, чем пациенты без резистентности к ламивудину. Совокупная вероятность новой генотипической резистентности к энтекавиру через 1, 2, 3, 4 и 5 лет лечения в исследованиях резистентности к ламивудину составила 6%, 15%, 36%, 47% и 51% соответственно. Следует часто отслеживать вирусологический ответ у резистентных к ламивудину пациентов и проводить соответствующие тесты на выявление резистентности. У пациентов с субоптимальным вирусологическим ответом через 24 недели лечения энтекавиром следует рассмотреть изменение схемы лечения. В начале терапии у пациентов с документированной резистентностью к ламивудину в анамнезе следует рассмотреть комбинированное применение энтекавира и второго противовирусного препарата (к которому нет резистентности, перекрестной с ламивудином или энтекавиром) как более предпочтительный вариант в сравнении с монотерапией энтекавиром. Уже имеющийся резистентный к ламивудину HBV ассоциируется с повышенным риском последующей резистентности к энтекавиру независимо от выраженности заболевания печени; у пациентов с декомпенсированным поражением печени вирусологический прорыв может ассоциироваться с серьезными клиническими осложнениями имеющегося заболевания печени. Общая информация для пациентов Следует информировать пациентов, что терапия энтекавиром не уменьшает риск передачи гепатита В, поэтому должны быть предприняты соответствующие меры предосторожности.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследований влияния энтекавира на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводилось. Головокружение, усталость и сонливость - частые побочные эффекты, которые могут влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг и 1,0 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в Ал/Ал блистер. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения:

При температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

ООО "Новартис Нева", Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Сандоз д.д., Словения

Описание

Описание

Международное непатентованное название: Энтекавир Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой Состав: Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Действующее вещество: Энтекавира моногидрат          0,53 мг           1,06 мг в пересчете на энтекавир         0,5 мг              1,0 мг Вспомогательные вещества: Ядро: лактозы моногидрат – 54,47 мг/108,94 мг; целлюлоза микрокристаллическая – 90мг/180 мг; гипролоза низкозамещенная – 40 мг/80 мг; повидон К30 – 5 мг/10 мг; кросповидон – 8 мг/16 мг; кремния диоксид коллоидный – 1 мг/2 мг; магния стеарат – 1 мг/2 мг. Оболочка пленочная: гипромеллоза Е5 – 4,2 мг/8,4 мг; макрогол 6000 – 0,54 мг/1,08 мг; титана диоксид – 1,2 мг/2,4 мг; полисорбат 80 – 0,06 мг/0,12 мг. Описание: Для дозировки 0,5 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, двояковыпуклые, круглой формы, на поперечном срезе таблетки ядро белого цвета. Для дозировки 1,0 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, двояковыпуклые, капсуловидной формы, на поперечном срезе таблетки ядро белого цвета. Фармакогерапевтнческая группа: Противовирусное средство Код ATX: J05AF10 Фармакологическое действие Фармакодинамика Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина с мощной и селективной активностью в отношении HBV полимеразы. Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата (ТФ), имеющего внутриклеточный период полувыведения (Т1/2) 15 часов. Внутриклеточная концентрация ТФ прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня «плато». Путем конкуренции с естественным субстратом, деоксигуанозина-ТФ, энтекавира-ТФ ингибирует все 3 функциональные активности вирусной полимеразы: (1) прайминг HBV полимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной и РНК и (3) синтез позитивной нити HBV ДНК. Энтекавира-ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК полимераз а, b и γ с Ki 18—40 мкМ. Кроме того, мри высоких концентрациях энтекавира-ТФ и энтекавира не отмечены побочные эффекты в отношении полимеразы у и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2. Фармакокинетика Абсорбция У здоровых людей энтекавир быстро всасывается, и максимальная концентрация в плазме определяется через 0,5-1,5 часа. При повторном приеме энтекавира в дозе от 0,1 до 1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение максимальной концентрации (С_mах) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC). Равновесное состояние достигается после 6-10 дней приема внутрь один раз в день, при этом концентрация в плазме возрастает примерно в 2 раза. Максимальная (С_mах) и минимальная (С_min) концентрации в плазме в равновесном состоянии составляли 4,2 и 0,3 нг/мл, соответственно, при приеме 0,5 мг, и 8,2 и 0,5 нг/мл, соответственно, при приеме 1 мг. При приеме внутрь 0,5 мг энтекавира с пищей с высоким содержанием жира или с легкой пищей отмечалось минимальная задержка всасывания (1-1,5 часа при приеме с пищей и 0,75 часа при приеме натощак), снижение С_mах на 44-46% и снижение AUC на 18-20%. Распределение Оцениваемый объем распределения энтекавира превышал общий объем воды в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Энтекавир примерно на 13% связывается с белками сыворотки человека in vitro. Метаболизм и выведение Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов системы CYP450. После введения меченного 14С-энтекавира людям и крысам не определялись окисленные или ацетилированные метаболиты, а метаболиты фазы 11 (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве. После достижения максимального уровня концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально, при этом Т_1/2 составлял 128-149 часов. При приеме один раз в день происходило увеличениеконцентрации (кумуляция) препарата в 2 раза, то есть эффективный Т_1/2 составил примерно 24 часа. Энтекавир выделяется главным образом почками, причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется 62-73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в диапазоне от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата. Показания к применению: Хронический гепатит В у взрослых с: –    компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышения уровня       активности    сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансфераза,AJIT; или аспартатаминотрансфераза, ACT) и гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза; –    декомпенсированным поражением печени. Противопоказания: –     Повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата; –     Детский возраст до 18 лет; –     Редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо- галактозная мальабсорбция. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: Беременность Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Энтекавир должен приниматься во время беременности, только если потенциальная польза применения превышает потенциальный риск для плода. Грудное вскармливание Данных о проникновении энтекавира в женское молоко нет. Кормить грудью при применении препарата не рекомендуется. Способ применения и дозы: Терапия должна быть начата врачом, имеющим опыт в лечении хронического гепатита В. Препарат следует принимать внутрь натощак (то есть, не менее чем через 2 часа после еды и не позднее, чем за 2 часа до следующего приема пищи). Рекомендуемая доза энтекавира для пациентов с компенсированным поражением печени составляет 0,5 мг один раз в день. Резистентным к ламивудину пациентам (то есть, пациентам в анамнезе с виремией вирусом гепатита В, сохраняющейся на фоне терапии ламивудином, или пациентам с подтвержденной резистентностью к ламивудину) рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день. Пациентам с декомпенсированным поражением печени рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день. Пациенты с почечной недостаточностью Клиренс энтекавира уменьшается при снижении клиренса креатинина. Рекомендуется коррекция дозы энтекавира пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин, в том числе находящимся на гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, согласно таблице 1.

Таблица 1

Рекомендуемые дозы энтекавира у пациентов с почечной недостаточностью

Клиренс креатинина (мл/мин)	Пациенты, ранее не получавшие нуклеозидные препараты	Резистентные к ламивудину пациенты и пациенты с декомпенсированным поражением печени
>50	0,5 мг один раз в день	1 мг один раз в день
30-<50	0,5 мг каждые 48 часов	1 мг каждые 48 часов
10-<30	0,5 мг каждые 72 часа	1 мг каждые 72 часа
<10  Гемодиализ* или длительный амбулаторный перитонеальный диализ	0,5 мг каждые 5-7 дней	1 мг каждые 5-7 дней

* Энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы энтекавира не требуется. У пожилых пациентов коррекция дозы энтекавира не требуется. Побочное действие: Со стороны пищеварительной системы Редко (> 1/1000, < 1/100): диарея, диспепсия, тошнота, рвота. Со стороны центральной нервной системы Часто (>1/100, < 1/10): головная боль, утомляемость; редко (> 1/1000, < 1/100): бессонница, головокружение, сонливость. Постмаркетинговые данные (частота не может быть определена): Со стороны иммунной системы: анафилактоидная реакция. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, сыпь. Со стороны печени: повышение активности трансаминаз. Со стороны обмена веществ: лактоацидоз (общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость), особенно у пациентов с декомпенсированным поражением печени. Кроме этого, у пациентов с декомпенсированным поражением печени отмечались дополнительно следующие побочные эффекты: Часто: снижение концентрации бикарбоната в крови, повышение активности AJIT и концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы, концентрация альбумина менее 2,5 г/дл, возрастание активности липазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой, концентрация тромбоцитов ниже 50000/мм³; редко: почечная недостаточность. Отдельные побочные реакции Обострения гепатита во время лечения В клинических исследованиях у пациентов, ранее не получавших нуклеозидные аналоги, обострение гепатита (повышение активности AJIT более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем) отмечалось у 2 % пациентов, получавших энтекавир, по сравнению с 4 % пациентов, получавших ламивудин. У ламивудин-резистентных пациентов повышение активности АЛТ более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем выявлено у 2 % пациентов, получавших энтекавир, по сравнению с 11 % пациентов, получавших ламивудин. Среди больных, получавших терапию энтекавиром, у которых отмечено повышение активности АЛТ, медианное время до появления симптомов составило 4-5 недель. Как правило, разрешение симптомов отмечено при продолжении лечения. В большинстве случаев повышение активности АЛТ было связано со снижением вирусной нагрузки в 2 log 10/мл и более, что предшествовало или совпало с повышением активности АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодический мониторинг функции печени. Обострения гепатита после прекращения лечения Есть сообщения о случаях обострения гепатита у пациентов, прекративших прием препаратов для лечения гепатита В, в том числе и после прекращения приема энтекавира. В исследованиях у пациентов, ранее не получавших нуклеозидные аналоги, у 6 % больных, принимавших энтекавир, и у 10 % пациентов, принимавших ламивудин, отмечено повышение активности АЛТ (более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем) в период последующего наблюдения после лечения. Среди пациентов, ранее не получавших нуклеозидные аналоги, после прекращения терапии энтекавиром медианное время до повышения AЛT составило 23-24 недели, при этом 86 % (24/28) составили HBeAg-отрицательные больные. В исследованиях с участием ограниченного количества ламивудин-резистентных пациентов у 11 % больных, получавших терапию энтекавиром и не принимавших ламивудин, отмечено повышение активности AЛT в периоде последующего наблюдения. В клинических исследованиях терапия энтекавиром была прекращена, если пациенты достигли заранее определенный ответ. Если терапия прекращена без учета ответной реакции на лечение, вероятность изменений активности AЛT может быть выше. Особые группы пациентов Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени Профиль безопасности энтекавира у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивали в открытом сравнительном рандомизированном клиническом исследовании, в котором пациенты получали энтекавир в дозе 1 мг в сутки (n = 102) или адефовира дипивоксил в дозе 10 мг в сутки (n = 89). В данном исследовании кумулятивный уровень смертельных исходов составил 23 % (23/102). Причиной смерти, как правило, являлось заболевание печени. Кумулятивная частота гепатоцеллюлярной карциномы составила 12 % (12/102). Серьезные побочные эффекты, как правило, со стороны печени, выявлялись с кумулятивной частотой 69 %. У пациентов с высоким баллом по шкале Чайлд-Пью риск развития серьезных побочных эффектов был выше. Отклонения лабораторных тестов Вплоть до 48 недели после начала терапии энтекавиром у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, ни у одного пациента не отмечено повышение активности AKT более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. У 1 % пациентов отмечено повышение активности AЛT более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем с одновременным повышением уровня билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Снижение уровня альбумина <2,5 г/дл произошло у 30 % пациентов, повышение уровня липазы более чем в 3 раза по сравнению с исходным уровнем – у 10 % пациентов, снижение количества тромбоцитов <50 000 /мм³ — у 20 % пациентов. Пациенты с ко-инфекцией гепатит В/ ВИЧ-инфекцией Профиль безопасности энтекавира у ограниченного числа пациентов с ко-инфекцией гепатит В/ ВИЧ-инфекцией, получавших схемы высокоактивной антиретровируснойтерапии с включением ламивудина, был сходен с профилем безопасности у пациентов с моноинфекцией ВГВ. Передозировка Имеются ограниченные данные о случаях передозировки препарата у пациентов. У здоровых добровольцев, получавших до 20 мг препарата в день в течение до 14 дней или однократные дозы до 40 мг, не было никаких неожиданных побочных явлений. В случае передозировки за пациентом должно проводиться тщательное медицинское наблюдение и при необходимости стандартная поддерживающая терапия. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном введении энтекавира и лекарств, снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации в сыворотке энтекавира или этих лекарств. При одновременном назначении энтекавира с ламивудином, адефовиром или тенофовиром не выявлено значимых лекарственных взаимодействий. Взаимодействия энтекавира с другими препаратами, выводящимися почками или влияющими на функцию почек, не изучены. За пациентами должно проводиться тщательное медицинское наблюдение при одновременном назначении энтекавира с такими препаратами. Особые указания Лактоацидоз/выраженная гепатомегалия со стеатозом При лечении аналогами нуклеозидов описаны случаи лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, иногда приводившие к смерти пациента. Поскольку энтекавир является нуклеозидным аналогом, нельзя исключить риск развития данного осложнения при его применении. Симптомы, которые могут указывать на развитие лактоацидоза: общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость. В тяжелых случаях, иногда со смертельным исходом, развитие лактоацидоза было связано с панкреатитом, печеночной недостаточностью/ стеатозом печени, почечной недостаточностью и гиперлактатемией. Факторами риска являются женский пол, ожирение, длительное использование нуклеозидных аналогов, гепатомегалия. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/ лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз. Необходимо соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов для лечения любого пациента (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией. гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных средств и употребление алкоголя). При лечении таких пациентов требуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг. Для того, чтобы отличить повышение активности аминотрансфераз как свидетельство результативности лечения от повышения, потенциально связанного с лактоацидозом, врачу следует удостовериться в том, что изменения активности АЛТ связано с улучшением других лабораторных маркеров хронического гепатита В. Обострения гепатита Спонтанные обострения хронического гепатита В являются довольно распространенным явлением и характеризуются преходящим повышением активности АЛТ сыворотки. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов возможно повышение активности АЛТ на фоне снижение уровня ДНК ВГВ в сыворотке крови. В большинстве случаев обострение гепатита развивалось в течение первых 4-5 недель терапии энтекавиром. У пациентов с компенсированным заболеванием печени, такое повышение активности АЛТ, как правило, не сопровождается увеличением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной недостаточностью. У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени повышен риск декомпенсации функции печени. При лечении таких пациентов следует проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг. Сообщалось также о случаях обострения гепатита у пациентов, прекративших прием препаратов для лечения гепатита В. Обострения после отмены лечения, как правило, связаны с повышением уровня ДНК ВГВ, в большинстве случаев не приводят к декомпенсации функции печени и купируются самопроизвольно. Тем не менее, были зарегистрированы тяжелые обострения, в том числе со смертельным исходом. Среди пациентов, ранее не получавших нуклеозидные аналоги, которым был назначен энтекавир, обострение развивалось в среднем в течение первых 23-24 недель после отмены препарата, в большинстве случаев — у HBeAg-отрицательных пациентов (см. раздел «Побочное действие»). Следует периодически контролировать функцию печени в течение по крайней мере 6 месяцев после прекращения терапии гепатита. В случае необходимости возобновление приема препаратов для лечения гепатита В может быть оправдано. Пациенты с ко-инфекцией гепатит В/ ВИЧ-инфекцией Следует учитывать, что при назначении энтекавира пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ, не получающим высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), возможен риск развития устойчивых штаммов ВИЧ. Таким образом, не следует применять энтекавир у пациентов с ко-инфекцией гепатит В/ ВИЧ-инфекцией, не получающих ВААРТ. Энтекавир не был изучен в качестве средства для лечения ВИЧ-инфекции и не рекомендуется для такого использования. Пациенты с сочетанной гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекцией Данных об эффективности энтекавира у пациентов с сочетанной гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекциями нет. Пациенты с декомпенсированным поражением печени Отмечен высокий риск развития серьезных побочных эффектов со стороны печени, в частности у пациентов с декомпенсированным поражением печени класса С по классификации Чайлд-Пью. Также эти пациенты более подвержены риску развития лактоацидоза и таких специфических побочных эффектов со стороны почек, как гепаторенальный синдром. В связи с этим следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления клинических признаков лактоацидоза и нарушения функции почек, а также проводить соответствующие лабораторные анализы у данной группы пациентов (активность «печеночных» ферментов, концентрация молочной кислоты в крови, концентрация креатинина в сыворотке крови). Ламивудин-резистентные пациенты Ламивудин-резистентные пациенты подвергаются более высокому риску последующего развития резистентности к энтекавиру, чем пациенты без резистентности к ламивудину. Вероятность развития генотипической резистентности к энтекавиру через 1, 2, 3, 4 и 5 лет лечения в исследованиях у ламивудин-резистентных пациентов составила 6 %, 15 %, 36 %, 47 % и 51 %, соответственно. В связи с этим у ламивудин-резистентных пациентов требуется проведение частого мониторинга вирусной нагрузки и соответствующего обследования на выявление резистентности. У пациентов с субоптимальным вирусологическим ответом после 24 недель лечения энтекавиром следует рассмотреть возможность изменения схемы терапии. Начиная терапию пациентов с документально подтвержденной резистентностью ВГВ к ламивудину, следует предпочесть назначение энтекавира в сочетании с другим противовирусным препаратом (не имеющим перекрестной резистентности с ламивудином или энтекавиром) монотерапии энтекавиром. Наличие резистентности ВГВ к ламивудину ассоциируется с повышенным риском развития резистентности к энтекавиру, независимо от степени нарушения функции печени. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, вирусологический прорыв может быть связан с серьезными клиническими осложнениями заболевания печени. Таким образом, у ламивудин-резистентных пациентов с декомпенсированным заболеванием печени применение энтекавира в сочетании с другим противовирусным препаратом, не имеющим перекрестной резистентности с ламивудином или энтекавиром, более предпочтительно, чем монотерапия энтекавиром. Пациенты с нарушением функции почек Для пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Предложенные рекомендации основаны на экстраполяции ограниченных данных, безопасность и эффективность этих режимов не была оценена клинически. Поэтому у пациентов с нарушением функции почек следует тщательно контролировать вирусологический ответ. Пациенты, перенесшие трансплантацию печени Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов, перенесших трансплантацию печени, неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек перед и во время лечения энтекавиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени, и получающих иммунодепрессанты, которые могут влиять на функцию почек, такие как циклоспорин и такролимус. Общая информация для пациентов Следует информировать пациентов, что терапия энтекавиром не уменьшает риск передачи гепатита В, и поэтому соответствующие меры предосторожности должны быть предприняты. Каждая таблетка препарата содержит 54,47 мг (таблетки 0,5 мг) или 108,94 мг (таблетки 1,0 мг) лактозы моногидрата. В связи с этим пациентам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией противопоказан прием препарата. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами: В период лечения необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности. Форма выпуска: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 и 1,0 мг. Первичная упаковка лекарственного препарата По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 30, 60 таблеток в банку полимерную с крышкой, натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. Вторичная упаковка лекарственного препарата По 3, 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона. По 1 банке вместе с инструкцией по применению в пачку из картона. Пачки помещают в групповую упаковку. Срок годности: 2 года. Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке. Условия хранения: В оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Условия отпуска: Отпускают по рецепту. Производитель: ОАО «Фармасинтез», Россия.

Описание

Регистрационный номер:

ЛП-006559

Торговое наименование:

Эфтенла

Группировочное наименование:

ламивудин + тенофовир + эфавиренз

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:

Действующие вещества:
Ламивудин	300 мг
Тенофовира дизопроксила фумарат	300 мг
Эфавиренз	600 мг
Вспомогательные вещества:
Гипролоза	16 мг
Кремния диоксид коллоидный	6 мг
Натрия стеарилфумарат	12 мг
Кроскармеллоза натрия	87 мг
Натрия лаурилсульфат	15 мг
Целлюлоза микрокристаллическая 101	124 мг
Масса таблетки (без оболочки):	1460 мг
Пленочная оболочка:	40 мг
Состав оболочки:
Гипромеллоза Е5 (гидроксипропилметилцеллюлоза (Е5))	29 мг
Макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000)	4,4 мг
Полисорбат 80	0,4 мг
Титана диоксид	6,2 мг
Масса таблетки (с оболочкой):	1500 мг

Описание

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное (ВИЧ) средство

Код ATX:

J05AR11

Фармакологические свойства

Фармакодинамика Эфтенла – это комбинированный препарат с фиксированной дозой эфавиренза, ламивудина и тенофовира дизопроксил фумарата. Ламивудин Механизм действия Ламивудин – аналог нуклеозидов, обладающий активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и вируса гепатита В (HBV). Ламивудин подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием активного производного – ламивудина 5' трифосфата. Основной механизм его действия – блокирование синтеза цепи в процессе обратной транскрипции ВИЧ. Трифосфат обладает селективной ингибирующей активностью в отношении репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro, а также активностью в отношении резистентных к зидовудину клинических изолятов ВИЧ. Не наблюдались антагонистические эффекты in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин и зидовудин). Резистентность Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена заменой аминокислоты M184V вблизи активного центра вирусной обратной транскриптазы (ОТ). Данный вариант мутации встречается как в условиях in vitro, так и у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, получавших антиретровирусную терапию, включающую ламивудин. При мутации M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и уменьшается способность вируса к репликации in vitro. В исследованиях in vitro было установлено, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться чувствительными к его действию, если у этих изолятов одновременно развивается резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение этих данных до настоящего времени не определено. Данные in vitro, как правило, указывают на то, что продолжение применения ламивудина в составе антиретровирусной терапии, несмотря на развитие мутации M184V, может привести к появлению остаточной антиретровирусной активности (вероятно, в результате ухудшения репликативной способности вируса). Клиническая значимость этих результатов не установлена. В действительности, доступные клинические данные очень ограничены и не позволяют сделать однозначный вывод в этой области. В любом случае, начало применения НИОТ, к которым вирус все еще чувствителен, всегда должно быть более предпочтительным, чем продолжение терапии ламивудином. Таким образом, продолжение терапии ламивудином, несмотря на появление мутации M184V, следует рассматривать только в случае отсутствия других активных НИОТ. Мутация ОТ M184V приводит к развитию перекрестной резистентности только к антиретровирусным препаратам класса нуклеозидных ингибиторов. Зидовудин и ставудин сохраняют антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину и обладающих только мутацией M184V. Штаммы с мутацией ОТ M184V демонстрируют менее чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину; клиническое значение этих данных неизвестно. Тесты на чувствительность in vitro не были стандартизованы, и их результаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов. In vitro ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, на устойчивые лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд клеток-предшественников костного мозга. Тенофовира дизопроксила фумарат Механизм действия Тенофовира дизопроксила фумарат – это фумаратная соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и преобразуется в активное вещество тенофовир, которое является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир преобразуется в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированных мононуклеарных клетках периферической крови и 50 часов в состоянии покоя. Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В (ВГВ) путем конкуренции за прямое связывание с активным участком фермента с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после встраивания в нее. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или на продукцию молочной кислоты. Активность против ВИЧ Активность против ВИЧ in vitro Концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования (EC₅₀ – 50% эффективная концентрация) лабораторного штамма ВИЧ-_IIIB дикого типа составляет 1-6 мкмоль/л в линии лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л – против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарных клетках периферической крови. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов А, С, D, Е, F, G и О, а также против ВИЧ_BaL в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир также проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с 50% эффективной концентрацией ЕС₅₀ в 4,9 мкмоль/л в клетках линии МТ-4. Резистентность ВИЧ Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и мутацией K65R в гене обратной транскриптазы были выделены in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, у которых обнаружены штаммы с мутацией K65R (см. раздел «Особые указания»). Кроме того, под воздействием тенофовира происходит селекция штаммов с заменой К70Е в гене обратной транскриптазы ВИЧ-1, что приводит к незначительному снижению чувствительности к тенофовиру. Активность против ВГВ Активность против ВГВ in vitro Антивирусную активность тенофовира против ВГВ in vitro оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значения ЕС₅₀ для тенофовира находились в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а значения СС₅₀ (50% цитотоксичная концентрация) превышали 100 мкмоль/л. Резистентность ВГВ Не было обнаружено мутаций в полимеразе ВГВ, связанных с резистентностью к тенофовира дизопроксила фумарату. В клеточных моделях, варианты ВГВ экспрессирующие замещения rtVl 73L, rtL180M и rtM204I/V, связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,7-3,4 раза превышающую чувствительность вируса дикого типа. Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещения rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0.6-6.9 раза большую, чем вирус дикого типа. Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещения rtA181V и rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 2,9-10 раз большую, чем вирус дикого типа. Вирусы, содержащие замену rtA181T, оставались чувствительными к тенофовиру. величины ЕС₅₀ были в 1,5 раза больше, чем у вируса дикого типа. Эфавиренз Механизм действия Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы (ОТ) и существенно не ингибирует ВИЧ-2 ОТ и ДНК-полимеразы (а, 0, у и 5) клеток человека. Противовирусная активность Противовирусная эффективность эфавиренза in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Ингибирующая концентрация (ИК) эфавиренза, необходимая для 90-95% ингибирования (ИК90.95) штаммов дикого типа или лабораторных клинических изолятов, резистентных к зидовудину, находится в пределах от 0,46 до 6,8 нмоль/л. Резистентность Противовирусная эффективность эфавиренза в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в ОТ в положениях 48, 108, 179, 181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе, была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к появлению наибольшей резистентности к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в положении 100 (L100I, 17-22-кратное увеличение резистентности) и лизина на аспарагин в положении 103 (K103N, 18-33-кратное увеличение резистентности). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в ОТ. Замена K103N являлась наиболее часто наблюдаемой заменой в ОТ вирусных штаммов, полученных от пациентов, у которых наблюдалось существенное увеличение количества вирусных частиц в плазме крови (возвратная виремия) в клинических исследованиях применения эфавиренза в комбинации с индинавиром или в комбинации с зидовудином и ламивудином. Данная мутация наблюдалась у 90% пациентов с неэффективностью терапии эфавирензом. Также, хотя и реже, и часто только в комбинации с K103N, наблюдались замены в ОТ в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225. Тип аминокислотных замен в ОТ, связанных с устойчивостью к эфавирензу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом. Перекрестная резистентность Изучение профилей перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ННИОТ. Два из трех исследованных устойчивых к делавирдину клинических изолятов обладали перекрестной резистентностью к эфавирензу и содержали замену K103N. Третий изолят, имеющий замену в ОТ в положении 236, не обладал перекрестной резистентностью к эфавирензу. Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была неэффективна (возвратная виремия), были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ. Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в положении 108 (VI081) в ОТ. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом три изолята остались чувствительными как к эфавирензу, так и к невирапину и делавирдину, на клеточных культурах. Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие различия ферментов-мишеней. Наличие перекрестной резистентности между эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами ОТ (НИОТ) также маловероятно вследствие различия участков связывания с мишенью и механизмов действия. Фармакокинетика Ламивудин Всасывание Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%. После приема внутрь среднее время (t_max) достижения максимальной концентрации ламивудина в сыворотке крови (С_max) составляет около 1 ч. На основании данных, полученных в исследовании с участием здоровых добровольцев, при приеме терапевтической дозы 150 мг два раза в сутки средняя (КВ – коэффициент вариации) равновесная концентрация С_max и С_min ламивудина в плазме крови составляет 1,2 мкг/мл (24%) и 0,09 мкг/мл (27%) соответственно. Средняя (КВ) AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») в интервале между приемами 12 ч составляет 4,7 мкг×ч/мл (18%). При терапевтической дозе 300 мг один раз в сутки средняя (КВ) равновесная концентрация С_max, С_min и AUC в интервале между приемами 24 ч составляют 2,0 мкг/мл (26%), 0,04 мкг/мл (34%) и 8,9 мкг×ч/мл (21%) соответственно. Таблетка препарата Эфтенла с дозировкой ламивудина 150 мг биоэквивалентна таблетке с дозировкой 300 мг в отношении AUC_∞, С_max и t_max, значения указанных параметров для таблетки с дозировкой 150 мг и 300 мг отличаются пропорционально дозе. Применение препарата Эфтенла в форме таблеток биоэквивалентно применению ламивудина в форме раствора для приема внутрь в отношении AUC_∞ и С_max у взрослых пациентов. Между взрослыми пациентами и детьми наблюдались различия в степени всасывания (см. «Особые группы пациентов»). Прием ламивудина вместе с пищей вызывает увеличение t_max и снижение С_max (на 47%), однако не влияет на общую степень абсорбции ламивудина (рассчитанную на основании величины AUC). Не ожидается, что прием измельченных таблеток с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости повлияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект. Этот вывод основан на физико-химических и фармакокинетических данных при условии, что пациент измельчает и смешивает с пищей или жидкостью 100% таблетки, и принимает незамедлительно. Совместное применение зидовудина приводит к увеличению экспозиции зидовудина на 13% и увеличению максимальной концентрации в плазме крови на 28%. Это явление не считается значимым для безопасности пациентов и, следовательно, не требует коррекции доз. Распределение По данным клинических исследований при внутривенном введении средний объем распределения ламивудина составляет 1,3 л/кг, а наблюдаемый период полувыведения – 5-7 ч. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс через систему транспорта органических катионов (более 70%). Ламивудин проявляет линейную фармакокинетику при применении в терапевтическом диапазоне доз и низкую степень связывания с основным белком плазмы крови – альбумином (<16%-36% по сравнению с сывороточным альбумином в исследованиях in vitro). Ограниченные данные указывают на то, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и спинномозговую жидкость (СМЖ). Через 2-4 ч после перорального приема соотношение концентрации ламивудина в СМЖ и сыворотке крови в среднем составляло приблизительно 0,12. Истинная степень проникновения, а также связь с клинической эффективностью неизвестны. Биотрансформация Активная форма ламивудина – внутриклеточный ламивудина трифосфат – обладает более длительным конечным периодом полувыведения из клеток (16-19 ч) по сравнению с периодом полувыведения его из плазмы крови (5-7 ч). Согласно данным, полученным у 60 взрослых здоровых добровольцев, фармакокинетические параметры ламивудина в равновесном состоянии при приеме в дозе 300 мг один раз в сутки эквивалентны таковым при приеме в дозе 150 мг два раза в сутки в отношении AUC₂₄ и С_max для внутриклеточного ламивудина трифосфата. Ламивудин преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Метаболические взаимодействия ламивудина с другими лекарственными препаратами маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (5-10%) и низкой степени связывания с белками плазмы крови. Выведение В исследованиях с участием пациентов с почечной недостаточностью было показано, что нарушение функции почек влияет на выведение ламивудина. Рекомендуемый режим дозирования для пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин приведен в разделе «Способ применения и дозы». Взаимодействие с триметопримом – компонентом ко-тримоксазола – приводит к повышению экспозиции ламивудина на 40% при применении в терапевтических дозах. Тем не менее, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекция дозы не требуется. Следует тщательно оценивать возможность одновременного применения ко-тримоксазола с ламивудином у пациентов с почечной недостаточностью. Особые группы пациентов Дети Абсолютная биодоступность ламивудина (примерно 58-66%) была ниже и более вариабельна у детей младше 12 лет. Прием ламивудина у детей в форме таблеток одновременно с другими антиретровирусными препаратами в форме таблеток обеспечивал более высокие значения AUC_∞ и С_max ламивудина в плазме крови по сравнению с раствором для приема внутрь, принимаемым одновременно с другими антиретровирусными препаратами в форме раствора для приема внутрь. У детей, получавших ламивудин в форме раствора для приема внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, была достигнута экспозиция ламивудина в плазме крови, значения которой находились в диапазоне, полученном у взрослых пациентов. У детей, принимавших ламивудин в форме таблеток в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция ламивудина в плазме крови была выше, чем у детей, принимавших ламивудин в форме раствора для приема внутрь, поскольку при приеме препарата в форме таблеток пациенты получают более высокие дозы в пересчете на мг/кг массы тела, и ламивудин в форме таблеток характеризуется более высокой биодоступностью. Фармакокинетические исследования применения ламивудина у детей в форме раствора для приема внутрь и в форме таблеток показали, что прием препарата один раз в сутки эквивалентен по показателю AUC_0-24 приему препарата два раза в сутки при одинаковой общей суточной дозе. Данные по фармакокинетике препарата у детей в возрасте младше 3 месяцев ограничены. У новорожденных на первой неделе жизни клиренс ламивудина при приеме внутрь был снижен по сравнению с детьми более старшего возраста, вероятно, вследствие незрелости выделительной функции почек и непостоянства показателей абсорбции. Таким образом, для достижения экспозиции, сходной с таковой у взрослых и детей, рекомендованная доза для новорожденных составляет 2 мг/кг два раза в сутки. Данные по применению препарата у новорожденных в возрасте старше 1 недели отсутствуют. Пациенты пожилого возраста Данные по фармакокинетике ламивудина у пациентов старше 65 лет отсутствуют. Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с нарушением функции почек концентрация ламивудина в плазме крови (AUC) повышена вследствие сниженного клиренса. Таким образом, пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин необходимо уменьшение дозы ламивудина. Пациенты с нарушением функции печени Данные о применении ламивудина у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени свидетельствуют о том, что нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина. Беременность Фармакокинетика ламивудина при беременности не отличается от его фармакокинетики в случае отсутствия беременности. Концентрация ламивудина в сыворотке крови детей при рождении была аналогична таковой в сыворотке крови матери и пуповинной крови на момент родоразрешения, что согласуется с данными о пассивном проникновении ламивудина через плаценту. Тенофовира дизопроксила фумарат Тенофовира дизопроксила фумарат – это растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро преобразуется in vivo в тенофовир и формальдегид. Тенофовир преобразуется внутриклеточно в тенофовира монофосфат и активный компонент – тенофовира дифосфат. Всасывание После приема внутрь ВИЧ-инфицированными пациентами тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и преобразуется в тенофовир. Прием многократных доз тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированными пациентами приводило к средним (коэффициент вариации % [CV, %]) значениям для тенофовира С_max, AUC и С_min 326 (36,6%) нг/мл, 3324 (41,2%) нг·ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл, соответственно. Максимальные концентрации тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в пределах 1 часа после приема натощак и в пределах 2 часов при его приеме с пищей. При приеме тенофовира дизопроксила фумарата пациентами натощак биодоступность составляла приблизительно 25%. Прием тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышал биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 40%, а С_max – приблизительно на 14%. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после приема богатой жирами пищи, медианное значение С_max в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако, прием тенофовира дизопроксила фумарата с низкокалорийной пищей не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тенофовира. Распределение После внутривенного применения равновесная концентрация распределения тенофовира оценивалась, приблизительно, в 800 мл/кг. После приема тенофовира дизопроксила фумарата внутрь, тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в эпителии кишечника в разных его участках (доклинические исследования). In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2%, соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл. Метаболизм Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того, при концентрациях, существенно превышающих (примерно в 300 раз) те, что наблюдаются in vivo, тенофовир не ингибировал in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный какой-либо из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации (CYP3A4. CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450 за исключением CYP1A1/2. где наблюдалось небольшое (6%), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1/2. На основании этой информации можно сделать вывод о малой вероятности возникновения клинически значимых взаимодействий между тенофовира дизопроксила фумаратом и лекарственными средствами, метаболизм которых опосредован CYP450. Выведение Тенофовир выводится главным образом почками, как путем фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что секреция канальцами является важной частью выведения тенофовира. После приема внутрь окончательный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов. Исследованиями было установлено, что активная канальцевая транспортная система секреции включает поглощение тенофовира проксимальными клетками канальцев посредством органических анионных транспортеров человека (hOAT) 1 и 3. и выведение его в мочу с помощью белка-маркера мультилекарственной резистентности 4 (MRP 4). Линейность-нелинейность Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не изменялись при повторном введении при любом уровне доз. Фармакокинетика у особых групп пациентов Дети ВИЧ-1: Фармакокинетические параметры тенофовира в равновесном состоянии оценивали у 8 детей (возраст от 12 до 18 лет) с массой тела ≥35 кг, инфицированных ВИЧ-1. Средние (± SD) значения С_max и AUC_tau составляли 0,38±0,13 мкг/мл и 3,39±1,22 мкг ч/мл, соответственно. Экспозиция тенофовира, которая была достигнута у детей, получавших суточные дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата внутрь, соответствовала экспозициям, которые были достигнуты у взрослых, получавших разовые суточные дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата. Хронический гепатит В: Равновесная экспозиция тенофовира у детей (возраст от 12 до 18 лет), инфицированных вирусом гепатита В. которые получали суточную дозу 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата внутрь соответствовала экспозициям, которые были достигнуты у взрослых, получавших разовые суточные дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата. У детей младше 12 лет или у детей с нарушением функции почек исследования фармакокинетики 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата не проводились. Пациенты пожилого возраста Фармакокинетика тенофовира у пожилых пациентов (старше 65 лет) не изучалась. Пол Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на отсутствие существенной зависимости от пола. Раса Не проводилось специфических исследований фармакокинетики у различных этнических групп. Пациенты с нарушением функции почек Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения разовой дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата 40 взрослым пациентам, не имеющим инфекции ВИЧ и ВГВ с нарушением функции почек различной степени, которые определялись соответственно исходному значению клиренса креатинина (КК) (функция почек не нарушена, если КК >80 мл/мин; легкое нарушение – если КК составляет 50-79 мл/мин; умеренно выраженное нарушение – при КК 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение – при КК 10-29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2 185 (12%) нг·ч/мл у лиц с КК >80 мл/мин до, соответственно, 3 064 (30%) нг·ч/мл, 6 009 (42%) нг·ч/мл и 15 985 (45%) нг·ч/мл у пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням C_min у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК <10 мл/мин), которым был необходим гемодиализ, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения С_max 1 032 нг/мл и среднего значения AUC_0-48h 42 857 нг·ч/мл. Рекомендуется, чтобы интервал между приемами 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата был изменен у взрослых пациентов с КК <50 мл/мин или у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и нуждающихся в диализе. Фармакокинетика тенофовира у пациентов с КК <10 мл/мин без гемодиализа и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или других форм диализа, не исследовалась. Исследования фармакокинетики тенофовира у детей с почечной недостаточностью не проводились. Данные для предоставления рекомендаций по режиму дозирования отсутствуют. Пациенты с нарушением функции печени Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами, не инфицированными ВИЧ и ВГВ. с нарушением функции печени различной степени, определяемым по классификации Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения С_max и AUC_0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2 050 (50,8%) нг·ч/мл, соответственно, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0%) нг/мл и 2 310 (43,5%) нг·ч/мл у лиц с умеренным нарушением функции печении 305 (24,8%) нг/мл, и 2 740 (44,0%) нг·ч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени. Внутриклеточная фармакокинетика Было обнаружено, что в неделящихся мононуклеарных клетках периферической крови человека (МКПК) период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как в МКПК, стимулированных фитогемагглютинином – примерно 10 часов. Эфавиренз Всасывание У здоровых добровольцев максимальная концентрация (С_max) эфавиренза в плазме крови 1,6-9,1 мкмоль/л достигалась через 5 ч после однократного приема внутрь препарата в дозах от 100 до 1600 мг. Дозозависимое увеличение С_max и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) наблюдалось при приеме препарата в дозах до 1600 мг; при этом не наблюдалось дозопропорционального увеличения данных показателей, поэтому можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения С_max в плазме крови (3-5 ч) не изменялось после многократного приема препарата, а равновесная концентрация в плазме крови достигалась через 6-7 суток. У ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении равновесной концентрации препарата в плазме крови средние значения С_max, минимальной концентрации (C_min) и AUC были линейны при приеме 200 мг, 400 мг и 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки. У 35 пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, С_max при достижении равновесной концентрации составляла 12,9±3,7 мкмоль/л, C_min – 5,6±3,2 мкмоль/л, AUC – 184±73 мкмоль/л·ч. Влияние приема пищи на всасывание. При однократном приеме здоровыми добровольцами эфавиренза в дозе 600 мг в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вместе с пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось увеличение AUC на 28% и С_max на 79% в сравнении с данными показателями при приеме препарата натощак. Распределение Эфавиренз в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 99,5-99,75%), главным образом с альбумином. У ВИЧ-1 инфицированных пациентов (n = 9), которые принимали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение по меньшей мере 1 месяца, концентрация эфавиренза в спинномозговой жидкости составляла от 0,26 до 1,19% (в среднем 0,69%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Данный показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови. Метаболизм Клинические исследования и исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 до гидроксилированных производных, которые затем связываются с глюкуроновой кислотой с образованием глюкуронидов. В основном, данные метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза, и что эфавиренз ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал изофермент CYP2E1 и ингибировал изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих применяемые в клинической практике. Экспозиция эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по полиморфизму гена G516T изофермента CYP2B6. Клиническая значимость такого изменения неизвестна, однако нельзя исключать возможность возрастания рисков развития и увеличения выраженности нежелательных реакций эфавиренза. Было показано, что эфавиренз индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к индукции его собственного метаболизма, что может клинически выражаться у некоторых пациентов. При многократном приеме эфавиренза в дозе 200-400 мг в сутки здоровыми добровольцами в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции эфавиренза (на 22-42% ниже предполагаемых значений) и более короткий период полувыведения – 40-55 ч (период полувыведения однократной дозы составляет 52-76 ч). Также было показано, что эфавиренз индуцирует изоформу 1А1 уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ1А1), поэтому концентрация ралтегравира, который является субстратом УДФ-ГТ1А1, в плазме крови снижается при одновременном применении с эфавирензом. Несмотря на то, что в исследованиях in vitro эфавиренз ингибировал изоферменты CYP2C9 и CYP2C19, в исследованиях in vivo наблюдалось как повышение, так и снижение экспозиции субстратов данных ферментов при одновременном применении с эфавирензом. Конечный эффект данного взаимодействия не установлен. Выведение Эфавиренз имеет относительно большой период полувыведения, который составляет не менее 52 ч после приема однократной дозы и 40-55 ч после многократного применения. Приблизительно 14-34% от принятой дозы эфавиренза выводится почками, менее 1% дозы эфавиренза выводится почками в неизмененном виде. Фармакокинетика у особых групп пациентов Нарушение функции печени При однократном приеме препарата наблюдалось двукратное увеличение периода полувыведения эфавиренза у одного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по системе Чайлд-Пью), что указывает на повышенную степень кумуляции в таких случаях. При многократном приеме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по системе Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С по системе Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза (см. раздел «С осторожностью»). Нарушение функции почек. Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. раздел «Особые указания»). Пол и расовая принадлежность У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности наблюдались сходные фармакокинетические параметры эфавиренза. Пожилые пациенты Каких-либо фармакокинетических различий у пациентов от 65 лет и старше и более молодых пациентов не выявлено, хотя клинические исследования эфавиренза не включали достаточного количества пациентов от 65 лет и старше. Дети Эфавиренз не изучался у детей в возрасте до 3 месяцев или с весом менее 3,5 кг. Фармакокинетические показатели эфавиренза у детей и взрослых были схожими. У 49 детей, принимавших эфавиренз в дозе, эквивалентной 600 мг (доза рассчитывалась исходя из массы тела), значение С_max составило 14,1 мкмоль/л, C_min – 5,6 мкмоль/л и AUC – 216 мкмоль/л·ч.

Показания к применению

• Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей старше 12 лет с массой тела не менее 35 кг.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к ламивудину, тенофовира дизопроксила фумарату, эфавирензу или любому другому компоненту препарата (предшествующие реакции гиперчувствительности, например, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз).
• Детский возраст до 12 лет и масса тела <35 кг (эффективность и безопасность не установлены).
• Дети в возрасте от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (отсутствуют рекомендации по режиму дозирования).
• Пациенты, которые не находятся на гемодиализе и имеют клиренс креатинина <10 мл/мин.
• Период грудного вскармливания.
• Одновременный прием с другими препаратами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид, эфавиренз, артеметера/люмефантрина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
• Одновременный прием с адефовиром (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
• Средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел Фармакокинетика у особых групп пациентов).
• Одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом, алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин), поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникновения серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, аритмии, длительному седативному эффекту или угнетению дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременный прием с препаратами/продуктами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum, perforatum), поскольку снижается концентрация эфавиренза в плазме крови и, как следствие, клинический эффект (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

С осторожностью

• у пациентов с сахарным диабетом;
• у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет);
• у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»);
• совместный прием с другими лекарственными препаратами, обладающими нефротоксическим действием, например, аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир, такролимус, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы протеазы ВИЧ. бустированные ритонавиром или кобицистатом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);
• совместный прием тенофовира дизопроксила с ледипасвиром/софосбувиром. велпатасвиром/софосбувиром или велпатасвиром/воксилапревиром/софосбувиром особенно, при применении одновременно со схемой лечения ВИЧ-инфекции, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (бустер, например, ритонавир или кобицистат) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);
• у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты (см. раздел «Особые указания»);
• совместный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендован (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
• у пациентов, имеющих в анамнезе психиатрические расстройства, находящихся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики;
• у пациентов, имеющих в анамнезе судороги;
• совместный прием с противосудорожными препаратами с преимущественным метаболизмом в печени, таких как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал (необходимо осуществлять периодический контроль их концентраций в крови).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность Ламивудин Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, как следствие, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденному следует учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин. Исследования по применению ламивудина у животных показали увеличение ранней эмбриональной смертности у кроликов, однако у крыс данный эффект не наблюдался. Было установлено, что у человека возможна передача ламивудина через плаценту. У беременных женщин, получавших ламивудин, более 1000 исходов беременности после применения во время первого триместра и более 1000 исходов беременности после применения во время второго и третьего триместра демонстрируют отсутствие мальформативного и фетального/неонатального воздействия. Лекарственный препарат Эфтенла можно принимать во время беременности в случае клинической необходимости. На основании доступных данных можно сделать вывод о том, что при применении ламивудина у человека риск врожденных патологий маловероятен. Для ВИЧ-инфицированных женщин с ко-инфекцией вирусом гепатита, получающих терапию ламивудином, в случае наступления беременности следует учитывать возможность рецидива гепатита после прекращения применения ламивудина. Митохондриальная дисфункция В исследованиях in vitro и in vivo было продемонстрировано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать повреждения митохондрий различной степени. Были зарегистрированы сообщения о митохондриальной дисфункции у детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или в послеродовом периоде. Тенофовира дизопроксила фумарат Обширные данные, полученные у беременных (более 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом тенофовира дизопроксила фумарата. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репродуктивную функцию, Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения тенофовира дизопроксила фумарата во время беременности. Эфавиренз При лечении эфавирензом следует избегать наступления беременности. Необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (в том числе пероральные или другие гормональные контрацептивы). Поскольку эфавиренз имеет длительный период полувыведения, необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения лечения эфавирензом. Перед началом лечения эфавирензом женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на беременность. Эфавиренз не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода и нет других альтернативных методов лечения. Если женщина принимает эфавиренз во время первого триместра беременности или беременность наступает во время применения эфавиренза, она должна быть предупреждена о потенциальном вреде для плода. Не проводилось адекватных и контролируемых клинических исследований с участием беременных. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о применении эфавиренза в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ) в первом триместре беременности. Не сообщалось о наличии специфических особенностей (увеличения частоты) пороков развития у новорожденных. Только несколько сообщений содержали информацию о случаях развития дефектов нервной трубки, включая менингомиелоцеле. Большинство данных сообщений были ретроспективными, и причинно-следственная связь не была изучена. Период грудного вскармливания Ламивудин После приема внутрь ламивудин выделяется в грудное молоко в концентрациях, аналогичных концентрациям, обнаруженным в сыворотке крови. На основании результатов исследования более 200 пар «мать/ребенок», получавших терапию ВИЧ-инфекции, концентрация ламивудина в сыворотке крови детей, находящихся на грудном вскармливании у матерей, получавших терапию ВИЧ-инфекции, очень низка (<4% от концентрации в сыворотке крови матери) и постепенно уменьшается до неопределяемого уровня при достижении грудными детьми 24-недельного возраста. Данные по безопасности применения ламивудина у детей младше трех месяцев отсутствуют. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ ребенку. Тенофовира дизопроксила фумарат Исследования показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко. Данные о влиянии тенофовира на новорожденных/детей младшего возраста недостаточны. Поэтому тенофовир не следует применять в период кормления грудью. В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ и ВГВ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ и ВГВ ребенку. Эфавиренз Было показано, что эфавиренз выделяется с грудным молоком кормящих женщин. Не имеется достаточной информации о действии эфавиренза на новорожденных и младенцев. Женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, кормление грудью не рекомендуется. Во избежание передачи ВИЧ ни при каких обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью. Фертильность Ламивудин Результаты исследований на животных показали, что ламивудин не оказывает влияние на фертильность. Тенофовира дизопроксила фумарат Не имеется клинических данных о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность. Эфавиренз Не имеется клинических данных о влиянии эфавиренза на фертильность.

Способ применения и дозы

Терапию препаратом Эфтенла должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Выбор препарата Эфтенла для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые ранее получали лечение, должен основываться на проверке наличия индивидуальной вирусной резистентности и/или истории лечения пациента. До начала лечения препаратом Эфтенла необходимо обследовать пациента на наличие вируса гепатита В (см. раздел «С осторожностью» и «Особые указания»). Рекомендуется контролировать функцию почек и печени до начала и во время лечения препаратом Эфтенла (см. раздел «С осторожностью»). Взрослые и дети старше 12 лет с массой тела не менее 35 кг Эфтенла – комбинированный препарат, содержащий фиксированные дозы трех действующих веществ: ламивудина 300 мг, тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг и эфавиренза 600 мг. Препарат Эфтенла принимается внутрь. Рекомендованная доза препарата – 1 таблетка в сутки. Рекомендуется принимать препарат натощак перед сном для уменьшения симптомов непереносимости со стороны нервной системы (см. раздел «Побочное действие»). Прием препарата Эфтенла во время приема пищи может увеличить экспозицию эфавиренза и привести к повышению частоты нежелательных реакций (см. раздел «Побочное действие»). Для обеспечения точности дозирования препарата таблетки рекомендуется проглатывать полностью, без измельчения. Пропущенная доза Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять препарат Эфтенла вместе с едой и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы прошло более 12 часов и приближается время приема следующей дозы препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а принять очередную дозу в соответствии с обычным режимом приема препарата. Рвота Если в течение 1 часа после приема препарата Эфтенла у пациента возникла рвота, следует принять еще 1 таблетку. Если рвота у пациента возникла более чем через 1 час после приема препарата Эфтенла, то еще 1 таблетку принимать не следует. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Данные по применению препарата Эфтенла у этой категории пациентов отсутствуют, однако следует соблюдать особую осторожность при применении препарата у таких пациентов в связи с возрастными изменениями, такими как ухудшение функции почек, печени и изменение показателей крови. Пациенты с нарушением функции почек Поскольку препарат Эфтенла является фиксированной комбинацией действующих веществ в одной таблетке и не может быть скорректирован по дозе, не рекомендуется применение препарата Эфтенла у пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) и терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Пациенты с нарушением функции печени Не рекомендуется применение препарата Эфтенла у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «С осторожностью» и «Особые указания»). Дети Препарат Эфтенла показан для применения детям старше 12 лет и с массой тела менее 35 кг.

Побочное действие

Ламивудин Описанные ниже нежелательные реакции отмечались при лечении ВИЧ-инфекции ламивудином. Нежелательные реакции, классифицированные как связанные или возможно связанные с терапией ламивудином, перечислены ниже в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000). В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Частота встречаемости нежелательных реакций Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нечасто: нейтропения и анемия (иногда в тяжелой форме), тромбоцитопения. Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия. Нарушения со стороны обмена веществ и питания Часто: гиперлактатемия. Очень редко: лактоацидоз. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головная боль, бессонница. Очень редко: периферическая нейропатия, в том числе парестезии. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: кашель, назальные симптомы. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: тошнота, рвота, боль или спазмы в животе, диарея. Редко: панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто: транзиторное повышение активности печеночных ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT). Редко: гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: сыпь, алопеция. Редко: ангионевротический отек. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Часто: артралгия, мышечные нарушения. Редко: рабдомиолиз. Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: чувство усталости, недомогание, лихорадка. Зарегистрированы случаи развития остеонекроза, в частности, у пациентов с общепризнанными факторами риска, на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота встречаемости этого явления неизвестна. Во время проведения антиретровирусной терапии может отмечаться увеличение массы тела, а также повышение концентрации глюкозы и липидов в крови. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии. Дети 669 детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет, инфицированных ВИЧ-1, которые получали абакавир и ламивудин один или два раза в сутки, принимали участие в исследовании ARROW (COL105677). У пациентов детского возраста, принимавших препарат один или два раза в сутки, не были выявлены дополнительные проблемы, связанные с безопасностью, по сравнению со взрослыми пациентами. Тенофовира дизопроксила фумарат Краткие данные о профиле безопасности ВИЧ-1 и гепатит В Редко сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и нечасто – о случаях проксимальной тубулопатии (в том числе синдрома Фанкони), которые иногда приводили к патологии костной ткани (редко – к переломам), у пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат. Для пациентов, принимающих тенофовира дизопроксила фумарат, рекомендуется наблюдение за функцией почек (см. раздел «Особые указания»). ВИЧ-1 Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться почти у одной трети пациентов. Такие реакции, как правило, представляют собой нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта от легкой до средней степени тяжести. Приблизительно 1% пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, прекратили лечение из-за реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Не рекомендуется одновременное применение и тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»). Гепатит В Побочные реакции, в основном незначительные, при приеме тенофовира дизопроксила фумарата могут ожидаться почти у одной четверти пациентов. В клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВГВ, наиболее частой побочной реакцией на тенофовира дизопроксила фумарат была тошнота (5,4%). Сообщалось о случаях обострения гепатита В у пациентов на фоне терапии, также как и у пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особые указания»). Краткие данные о побочных реакциях, связанных с приемом препарата, на основании клинического исследования и пострегистрационного анализа Оценка побочных реакций на тенофовира дизопроксила фумарат основывается на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и пострегистрационного анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 1. Клинические исследования ВИЧ-1: Оценка побочных реакций по данным клинических исследований ВИЧ-I основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациента, ранее получавшие лечение, принимали тенофовира дизопроксила фумарат (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавшие лечение, принимали 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом на протяжении 144 недель. Клинические исследования гепатита В Оценка побочных реакций по данным клинических исследований гепатита В. главным образом, основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом Вис компенсированной функцией печени получал 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата ежедневно (n = 426) или адефовира дипивоксил 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 384-недельного непрерывного лечения, соответствовали профилю безопасности тенофовира дизопроксила фумарата. После первоначального снижения примерно на 4,9 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) или 3,9 мл/мин/1,73 м² (по формуле модификации диеты при почечных заболеваниях [MDRD]) по истечении первых 4 недель лечения скорость ежегодного снижения почечной функции по сравнению с исходной, отмеченная у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, составила 1.41 мл/мин в год (по формуле Кокрофта-Голта) или 0,74 мл/мин/1,73 м² (по формуле MDRD). Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени Профиль безопасности тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в двойном слепом активном контролируемом исследовании, в котором взрослые пациенты в течение 48 недель получали тенофовира дизопроксила фумарат (n = 45) или эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат (n = 45), или энтекавир (n = 22). В группе тенофовира дизопроксила фумарата 7% пациентов прекратили лечение в связи с побочными реакциями; 9% пациентов на протяжении 48 недель имели подтвержденный повышенный сывороточный креатинин ≥0,5 мг/дл или подтвержденную концентрацию сывороточного фосфата <2 мг/дл; статистически значимых отличий между группой комбинированного лечения на основе тенофовира дизопроксила фумарата и группой энтекавира не было. Через 168 недель у 16% (7/45) пациентов из группы тенофовира дизопроксила фумарата, 4% (2/45) из группы эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат и 14% (3/22) из группы энтекавира наблюдалось нарушение переносимости. У 13% (6/45) пациентов из группы тенофовира дизопроксила фумарата, 13% (6/45) из группы эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат и 9% (2/22) из группы энтекавира наблюдалось подтвержденное повышение сывороточного креатинина ≥0,5 мг/дл или подтвержденное снижение концентрации сывороточного фосфата <2 мг/дл. На 168-й неделе в данной популяции пациентов с декомпенсированной печеночной недостаточностью уровень смертности составил 13% (6/45) в группе тенофовира дизопроксила фумарата, 11% (5/45) в группе эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат и 14% (3/22) в группе энтекавира. Доля печеночно-клеточного рака составила 18% (8/45) в группе тенофовира дизопроксила фумарата, 7% (3/45) в группе эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат и 9% (9/22) в группе энтекавира. Пациенты с исходно большим количеством баллов по классификации Чайлд-Пью имели больший риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особые указания»). Пациенты с наличием резистентности ВГВ к ламивудину В рандомизированном двойном слепом исследовании, в ходе которого 280 пациентов с резистентностью к ламивудину в течение 240 недель получали тенофовира дизопроксила фумарат (n =141) или эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (n = 139), новых побочных реакций на тенофовира дизопроксила фумарат выявлено не было. Побочные реакции с потенциальной (или, как минимум, возможной) связью с лечением приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/ 10000 до <1/1000). Краткие данные о побочных реакциях, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на основании клинического исследования и пострегистрационного анализа Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто: гипофосфатемия¹; Нечасто: гипокалиемия¹; Редко: лактоацидоз³. Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: головокружение; Часто: головная боль. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: диарея, рвота, тошнота; Часто: боль в животе, вздутие, метеоризм; Нечасто: панкреатит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз; Редко: жировая дистрофия печени, гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: кожная сыпь; Редко: ангионевротический отек. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто: рабдомиолиз¹, мышечная слабость¹; Редко: остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)^1,2, миопатия¹; Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто: повышение креатинина, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони); Редко: острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальний нефрит)², нефрогенный несахарный диабет. Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто: астения; Часто: усталость. ¹ Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовира дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания. ² Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых клинических исследований или программы расширенного доступа к тенофовира дизопроксила фумарату. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319). Описание отдельных побочных реакций ВИЧ-1 и гепатит В: Нарушение функции почек Поскольку тенофовира дизопроксила фумарат может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контролировать их функцию (см. раздел «Особые указания»). После отмены тенофовира дизопроксила фумарата проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение. Тем не менее, у некоторых пациентов, отмена тенофовира дизопроксила фумарата не полностью приводила к восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Особые указания»). ВИЧ-1 Взаимодействие с диданозином Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системной экспозиции диданозина на 40-60%, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом. Параметры метаболизма При антиретровирусной терапии может увеличиться масса тела, и могут повыситься уровни липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особые указания»). СИНДРОМ восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако, данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения. Остеонекроз Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особые указания»). Гепатит В Обострение гепатита во время лечения В рамках исследований среди пациентов, которые ранее не принимали нуклеозидные аналоги, повышение активности АЛТ во время лечения с превышением верхнего предела нормы более чем в 10 раз, и превышением начального уровня более чем в 2 раза, наблюдалось у 2,6% пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом. Подъем активности АЛТ, медиана времени до появления которого составляла 8 недель, в дальнейшем исчезал на фоне продолжающегося лечения. В большинстве случаев такое повышение активности АЛТ было связано с уменьшением вирусной нагрузки на ≥2 log₁₀копий/мл, которое предшествовало или совпадало с повышением активности АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодически контролировать функцию печени (см. раздел «Особые указания»). Обострение гепатита после отмены лечения У пациентов, инфицированных ВГВ. после прекращения приема препаратов, активных в отношении ВГВ. возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «Особые указания»). Дети ВИЧ-1 Оценка побочных реакций основана на двух рандомизированных исследованиях, в которые было включено 184 ребенка, инфицированных ВИЧ-1 (возраст от 2 до <18 лет) и получавших тенофовира дизопроксила фумарат (n = 93) или плацебо/активный препарат сравнения (n = 91) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались у детей, получавших терапию тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали тем. что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочное действие»). У детей наблюдались случаи снижения минеральной плотности костей (МПК). У ВИЧ-1-инфицированных подростков значения Z-критерия МПК были ниже на фоне лечения тенофовира дизопроксила фумаратом по сравнению с группой, получавшей плацебо. У ВИЧ-1-инфицированных детей значения Z-критерия МПК были ниже в группе, переведенной на прием тенофовира дизопроксила фумарата, по сравнению с группой, продолжавшей лечение по схеме со ставудином или зидовудином (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые указания»). В одном исследовании 8 из 89 детей (9,0%), получавших тенофовира дизопроксила фумарат (медиана воздействия тенофовира дизопроксила фумарата – 331 неделя), прекратили прием препарата из-за нежелательных реакций со стороны почек. У пяти пациентов (5,6%) результаты лабораторных исследований клинически соответствовали проксимальной тубулопатии. 4 из них прекратили прием тенофовира дизопроксила фумарат. У семи пациентов расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составляла от 70 до 90 мл/мин на 1,73 м². У 3 из них произошло клинически значимое снижение расчетной СКФ, которая вновь повысилась после отмены тенофовира дизопроксила фумарата. Хронический гепатит В Оценка побочных реакций основывается на одном рандомизированном клиническом исследовании с участием 106 детей (возраст от 12 до 18 лет) с хроническим гепатитом В, которым проводили терапию 300 мг тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 52) или плацебо (n = 54) в течение 72 недель. Побочные реакции, которые наблюдались у детей, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. раздел «Побочное действие»). Уменьшение МПК наблюдалось у детей, инфицированных вирусом гепатита В. Z-критерий МПК у пациентов, которые получали тенофовир, был ниже, чем таковой у пациентов, которые получали плацебо (см. раздел «Особые указания»). Другие особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Исследование применения тенофовира дизопроксила фумарата среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом этой популяции необходимо соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»). Пациенты с нарушением функции почек Поскольку прием тенофовира дизопроксила фумарата может привести к поражению почек, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нарушением функции почек, принимающих тенофовира дизопроксила фумарат (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Противопоказано применять тенофовира дизопроксила фумарат у детей от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Эфавиренз Общий профиль безопасности В целом эфавиренз хорошо переносился в клинических исследованиях. В подгруппе пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки в комбинации с ингибиторами протеазы ВИЧ и/или НИОТ, наиболее частыми (по меньшей мере у 5% пациентов) нежелательными реакциями как минимум средней тяжести были кожная сыпь (11,6%), головокружение (8,5%), тошнота (8,0%), головная боль (5,7%) и повышенная утомляемость (5,5%). Наиболее заметными нежелательными явлениями, связанными с приемом эфавиренза, являлись кожная сыпь и симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы обычно появлялись вскоре после начала терапии и, как правило, исчезали после первых 2-4 недель терапии. Также у пациентов, принимавших эфавиренз, наблюдались тяжелые реакции со стороны кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема; нарушения психики, включая тяжелую депрессию, смерть вследствие суицида и психозоподобное поведение, а также судорожные припадки. При применении эфавиренза одновременно с пищей может увеличиваться системная экспозиция эфавиренза, что может приводить к увеличению частоты нежелательных реакций (см. раздел «Особые указания»). Профиль безопасности при длительной терапии, включавшей эфавиренз, оценивали в ходе контролируемого исследования, в котором пациенты принимали либо эфавиренз + зидовудин + ламивудин в течение 180 недель, либо эфавиренз + индинавир в течение 102 недель, либо индинавир + зидовудин + ламивудин в течение 76 недель. Длительное применение эфавиренза в ходе данного исследования не сопровождалось появлением каких-либо новых данных по безопасности. Ниже приведены среднетяжелые и тяжелые нежелательные реакции, в отношении которых была установлена возможная причинно-следственная связь с применявшимся режимом терапии (по мнению исследователей) и которые наблюдались в ходе клинических исследований эфавиренза, применявшегося в рекомендованной дозе в составе комбинированной АРВТ. Курсивом выделены нежелательные явления, которые были зарегистрированы в пострегистрационный период применения эфавиренза в составе комбинированной терапии. Частота нежелательных явлений приведена по следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000). Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто: гиперчувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания Часто: гипертриглицеридемия*; нечасто: гиперхолестеринемия* Нарушения психики Часто: патологические сновидения, беспокойство, депрессия, бессонница*; нечасто: склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, настроение со склонностью к эйфории, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, психоз¹, суицидальная попытка, суицидальные намерения; редко: бред², невроз², смерть вследствие суицида². Нарушения со стороны нервной системы Часто: нарушения мозжечковой координации и равновесия¹, расстройство внимания (3,6%), головокружение (8,5%), головные боли (5,7%), сонливость (2,0%)*; нечасто: тревожное возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, судороги, нарушение мышления, тремор¹. Нарушения со стороны органа зрения Нечасто: нечеткость зрительного восприятия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Нечасто: шум в ушах¹, вертиго. Нарушения со стороны сосудов Нечасто: «приливы» крови к коже лица¹. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: боли в животе, диарея, тошнота, рвота; нечасто: панкреатит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT)*, аланинаминотрансферазы (АЛТ)* и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)*; нечасто: острый гепатит; редко: печеночная недостаточность². Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: кожная сыпь (11,6%)*; часто: кожный зуд; нечасто: многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона*; редко: фотоаллергический дерматит¹. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто: гинекомастия. Общие расстройства Часто: повышенная утомляемость. *- Более подробное описание см. ниже. ¹ Данные нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационный период наблюдения; частоту этих реакций определяли, используя данные, полученные в ходе 16 клинических исследований (участвовали 3969 пациентов). ² Эти нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационный период наблюдения, однако у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе 16 клинических исследований, о них не сообщалось как о явлениях, связанных с применением препарата. В соответствии с классификацией по частоте эти побочные явления были расценены как наблюдавшиеся «редко» (на основании оценки верхней границы 95% доверительного интервала для 0 явлений в расчете на количество пациентов, принимавших эфавиренз в ходе указанных клинических исследований (n = 3969)). Описание отдельных нежелательных явлений Кожная сыпь В ходе клинических исследований кожная сыпь наблюдалась у 26% пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг, по сравнению с 17% пациентов в контрольных группах. У 18% пациентов кожная сыпь была связана с приемом эфавиренза, при этом у 1,7% пациентов прием препарата был прекращен из-за появления кожной сыпи. Частота развития многоформной экссудативной эритемы и синдрома Стивенса-Джонсона составила примерно 0,1%. Случаи кожной сыпи зарегистрированы у 59 из 182 детей (32%), получавших лечение эфавирензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью 123 недели. У 6 детей сыпь была тяжелой. Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть рекомендована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики. Обычно развиваются слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, которые появляются в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии эфавирензом в течение одного месяца. Эфавиренз может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи. При возобновлении терапии эфавирензом рекомендуется также принимать соответствующие блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов и/или кортикостероиды. Имеется ограниченный опыт применения эфавиренза у пациентов, которые прекратили терапию другими антиретровирусными препаратами из группы ННИОТ. Частота рецидива кожной сыпи после перехода с терапии невирапином на терапию эфавирензом, в основном оцененная по опубликованным ретроспективным данным, составила от 13% до 18%, и сопоставима с частотой, выявленной у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе клинических исследований (см. раздел «Особые указания»). Симптомы со стороны психики У некоторых пациентов, принимавших эфавиренз, наблюдались серьезные нежелательные явления со стороны психики. В контролируемых клинических исследованиях частота возникновения отдельных серьезных нежелательных явлений со стороны психики была следующей: тяжелая депрессия 1,6% в группе пациентов, принимавших комбинированную АРВТ с эфавирензом и 0,6% в контрольной группе пациентов, суицидальные намерения 0,6% и 0,3%, суицидальные попытки без летального исхода 0,4% и 0%, агрессивное поведение 0,4% и 0,3%, параноидальные реакции 0,4% и 0,3%, маниакальные реакции 0,1% и 0% соответственно. Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из вышеперечисленных явлений от 0,3% для маниакальных реакций до 2,0% для тяжелой депрессии и суицидальных намерений. Также в пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях смерти в результате суицида, бредовых расстройствах и психозоподобном поведении. Симптомы со стороны нервной системы У пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг в рамках контролируемых клинических исследований, часто наблюдались следующие нежелательные реакции: головокружение, бессонница, сонливость, расстройство внимания, кошмарные сновидения. Также наблюдались и другие нежелательные явления. Среднетяжелые и тяжелые симптомы со стороны нервной системы наблюдались у 19% (тяжелые – у 2%) пациентов, тогда как у пациентов, получавших контрольную терапию, этот показатель составил 9% (тяжелые у 1%). В ходе клинических исследований 2% пациентов, принимавших эфавиренз, прекратили терапию из-за вышеуказанных симптомов. Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдались в течение первого или второго дня после начала терапии и в большинстве случаев исчезали в течение первых 2-4 недель. В исследовании с участием неинфицированных добровольцев репрезентативный симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через 1 ч после приема препарата и длился в среднем 3 ч. Симптомы со стороны нервной системы развивались чаще, если эфавиренз принимали во время приема пищи. Возможно, это обусловлено повышением концентрации эфавиренза в плазме крови в таких условиях (см. раздел «Фармакокинетика»). Для улучшения переносимости препарата в отношении данных симптомов в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта. Анализ данных по длительному применению препарата показал, что после 24 недель терапии частота впервые возникших симптомов со стороны нервной системы у пациентов, принимавших эфавиренз, была в целом сходной с таковой в контрольной группе. Печеночная недостаточность В пострегистрационный период наблюдения было зарегистрировано несколько случаев печеночной недостаточности, включая случаи без указаний на заболевания печени в анамнезе, а также без других выявленных факторов риска. Указанные случаи характеризовались молниеносным течением; в ряде случаев потребовалась трансплантация печени или сообщалось о смерти пациента. Синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале проведения комбинированной АРВТ может повыситься риск возникновения воспалительных реакций на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции (см. раздел «Особые указания»). Липодистрофия и метаболические нарушения Комбинированная АРВТ ассоциируется с перераспределением жировой ткани тела (липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая истощение периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, 12 ее накопление во внутрибрюшинном пространстве, внутренних органах, задней части шеи («горб буйвола») и гипертрофию грудных желез. Комбинированная АРВТ может вызвать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «Особые указания»). Остеонекроз Наблюдались случаи остеонекроза, преимущественно у пациентов с хорошо известными факторами риска, с длительной ВИЧ-инфекцией, а также у пациентов, которые длительно принимали комбинированную АРВТ. Однако частота этого осложнения не установлена (см. раздел «Особые указания»). Лабораторные показатели «Печеночные» ферменты: повышение активности ACT и АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось у 3% пациентов из 1008, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг в сутки (5-8% при длительной АРВТ с эфавирензом). Аналогичное повышение наблюдалось у пациентов контрольной группы (5% при длительной АРВТ без эфавиренза). Повышение активности ГГТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 4% всех пациентов, принимавших 600 мг эфавиренза, и у 1,5-2% пациентов из контрольной группы (7% при длительной АРВТ с эфавирензом и 3% при длительной АРВТ без эфавиренза). Изолированное повышение активности ГГТ у пациентов, принимающих эфавиренз, может указывать на индукцию ферментов. В клиническом исследовании при длительной АРВТ около 1% пациентов в каждой изучаемой группе прекратили терапию в связи с нарушениями со стороны печени и желчевыводящих путей. Амилаза: асимптоматическое увеличение активности амилазы в сыворотке крови, более чем в 1,5 раза превышающее ВГН, было выявлено у 10% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 6% пациентов контрольных групп. Клиническое значение асимптоматического повышения активности амилазы в сыворотке крови неизвестно. Липиды: повышение концентрации общего холестерина (ОХС) на 10-20% наблюдалось у неинфицированных добровольцев, принимавших эфавиренз. В клинических исследованиях применения различной комбинированной АРВТ с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших АРВТ, в течение 48 недель лечения наблюдалось повышение концентрации ОХС на 21-31%, холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) на 23-34% и триглицеридов на 23-49%. Доля пациентов, у которых отношение ОХС/ХС ЛПВП было больше 5, не изменилась. Величина изменения концентраций липидов может быть обусловлена такими факторами, как длительность терапии и прием других лекарственных средств в составе комбинированной АРВТ. Взаимодействие при проведении теста на каннабиноиды: эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако имеются сообщения о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших эфавиренз. Положительный результат скрининг-теста на каннабиноиды рекомендуется подтверждать, используя такие специальные методы, как газовая хроматография или масс-спектрометрия. Дети и подростки Тип и частота нежелательных явлений у детей в целом сопоставимы с наблюдаемыми у взрослых пациентов, за исключением кожной сыпи, которая у детей встречается чаще (у 46% детей), чем у взрослых и более выражена (тяжелая кожная сыпь наблюдалась у 5,3% детей). С целью профилактики сыпи может быть целесообразным назначение соответствующих блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов детям до начала терапии эфавирензом. Хотя симптомы со стороны нервной системы у маленьких детей трудно выявить, полагают, что такие симптомы у детей наблюдаются реже и обычно бывают легкими. У 3,5% пациентов наблюдались симптомы средней тяжести со стороны нервной системы, преимущественно головокружение. Ни у одного ребенка не наблюдалось тяжелых симптомов и не потребовалась отмена терапии из-за симптомов со стороны нервной системы. Другие особые группы пациентов Активность «печеночных» ферментов у пациентов, одновременно инфицированных гепатитом В или С Среди пациентов, серопозитивных по гепатиту В и/или С, повышение активности ACT более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 13% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 7% пациентов из контрольной группы, а повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 20% и 7% пациентов соответственно. Среди пациентов с сочетанной инфекцией 3% пациентов, принимавших эфавиренз, и 2% пациентов из контрольной группы прекратили терапию из-за нарушений функции печени (см. раздел «Особые указания»).

Передозировка

Симптомы У некоторых пациентов, случайно принявших 600 мг эфавиренза дважды в сутки, наблюдалось усугубление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента отмечалось появление непроизвольных мышечных спазмов. Лечение В случае передозировки следует тщательно контролировать клиническое состояние пациентов (см. раздел «Побочное действие»), при необходимости назначать симптоматическую и поддерживающую терапию. Для выведения неадсорбированного эфавиренза можно применить активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки эфавиренза нет. В связи с тем, что степень связывания эфавиренза с белками плазмы крови высокая, маловероятно, что с помощью гемодиализа можно удалить существенное его количество. До 50% введенной дозы ламивудина и около 10% тенофовира выводится при гемодиализе. Неизвестно, выводятся ли ламивудин и тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ламивудин Исследования лекарственных взаимодействий были проведены только с участием взрослых пациентов. Метаболическое взаимодействие ламивудина с другими препаратами маловероятно в связи с его незначительным метаболизмом, ограниченным связыванием с белками плазмы крови и практически полным выведением через почки в неизмененном виде. Одновременное применение комбинации триметоприм + сульфаметоксазол в дозе 160 мг + 800 мг (ко-тримоксазол) приводит к повышению экспозиции ламивудина на 40%, что обусловлено наличием триметоприма; наличие сульфаметоксазола не оказывает влияние на фармакокинетику ламивудина. Однако, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не оказывает влияние на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. В случае, когда одновременное применение ко-тримоксазола является оправданным, пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Следует избегать совместного применения ламивудина с ко-тримоксазолом в высоких дозах для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, и токсоплазмоза. Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с другими одновременно применяемыми лекарственными препаратами, в особенности с теми, у которых основным механизмом выведения является активная канальцевая секреция через систему транспорта органических катионов (например, триметоприм). Другие действующие вещества (например, ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином. Аналоги нуклеозидов (например, диданозин, зидовудин) не выводятся посредством данного механизма, и их взаимодействие с ламивудином маловероятно. При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдается умеренное (на 28%) увеличение С_max зидовудина в плазме крови, при этом общая экспозиция (AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина. Препарат Эфтенла не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин, в связи с его сходством с данными препаратами. Кроме того, препарат Эфтенла не следует принимать с любыми другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин. In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что обуславливает потенциальный риск потери эффективности кладрибина в случае комбинирования в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают возможность взаимодействия между ламивудином и кладрибином. Поэтому одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендовано. Цитохром CYP3A не вовлечен в метаболизм ламивудина, поэтому взаимодействие с лекарственными препаратами, которые метаболизируются этой системой (например, с ингибиторами протеазы), маловероятно. Одновременное применение раствора сорбитола (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократной дозой ламивудина 300 мг в форме раствора для приема внутрь у взрослых здоровых добровольцев приводило к дозозависимому снижению экспозиции ламивудина (AUC_∞) на 14%, 32% и 36% и С_max ламивудина на 28%, 52% и 55%. По возможности следует избегать одновременного применения ламивудина и сорбитол-содержащих препаратов, либо следует рассмотреть возможность более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ-1 в случаях, когда невозможно избежать длительного одновременного применения этих препаратов. Тенофовира дизопроксила фумарат Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. На основании результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира возможность взаимодействий, опосредованных CYP450, при участии тенофовира и других лекарственных средств низкая. Одновременное применение не рекомендовано Препарат Эфтенла не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид. Диданозин Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и таблицу «Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарственными препаратами»). Лекарственные средства, которые выводятся почками Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и (или) лекарственных препаратов, принимаемых одновременно. Необходимо избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета. ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2) (см. раздел «Особые указания»). Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с тенофовира дизопроксила фумаратом. Другие взаимодействия Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами представлены ниже в Таблице 2 (увеличение обозначено «↑», уменьшение – «↓», отсутствие изменений – «↔», два раза в сутки – «b.i.d.» и один раз в сутки – «q.d.»). Таблица. Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат по терапевтическим направлениям (доза в мг)	Влияние на уровень препарата в плазме, среднее изменение AUC, Сmax, Cmin в процентах	Рекомендация относительно одновременного применения с тенофовира фумаратом 300 мг
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ
Антиретровирусные
Ингибиторы протеазы
Атазанавир/ Ритонавир (300 q.d./100 q.d)	Атазанавир AUC: ↓ 25% Сmax ↓ 28% Сmin ↓ 26% Тенофовир AUC: ↑ 37% Сmax ↑ 34% Сmin ↑ 29%	Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особые указания»).
Лопинавир/ Ритонавир (400 b.i.d./l 00 b.i.d.)	Лопинавир/Ритонавир Нет существенного воздействия на параметры ФК лопинавира/ ритонавира Тенофовир AUC: ↑ 32% Сmax ↔ Сmin ↑ 51%	Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особые указания»).
Дарунавир/ Ритонавир (300/100 b.i.d.)	Дарунавир Нет существенного воздействия на параметры ФК дарунавира/ ритонавира Тенофовир AUC: ↑ 22% Сmin ↑ 37%	Коррекции дозы не требуется. Повышенная экспозиция тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром, в том числе нарушение работы почек. Следует тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особые указания»).
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Диданозин	Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40-60% повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное введение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшение дозировки диданозина до 250 мг, которая вводится вместе с тенофовиром, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.	Одновременное применение препарата Доквир и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
Адефовир	AUC: ↔ Сmax ↔	Тенофовир противопоказано применять одновременно с адефовиром (см. раздел «Особые указания»).
Энтекавир	AUC: ↔ Сmax ↔	Не было клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира с энтекавиром.
Противовирусные препараты для лечения ХГС
Ледипасвир/ Софосбувир (90 мг/400 Mr q.d.) Атазанавир/ Ритонавир (300 мг q.d. /100 мг q.d.) + Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эмтрицитабин (300 мг/200 мг q.d.)1	Ледипасвир: AUC: ↑ 96% Сmax ↑ 68% Сmin ↑ 118% Софосбувир: AUC: ↔ Сmax ↔ GS-33 1 0072: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↑ 42% Атазанавир: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↑ 63% Ритонавир: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↑ 45% Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Сmax ↑ 47% Сmin ↑ 47%	Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксил фумарата, препаратов ледипасвир/ софосбувир и атазанавир/ритонавир может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, в том числе нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с препаратом ледипасвир/ софосбувир и фармакокинетическим усилителем (бустером) (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функцию почек, если отсутствуют другие варианты лечения (см. раздел «Особые указания»).
Ледипасвир/ Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Дарунавир/ Ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)1	Ледипасвир: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Ледипасвир: AUC: ↓ 127% Сmax ↓ 37% GS-3310072: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Дарунавир: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Ритонавир: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↑ 48% Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 150% Сmax ↑ 64% Сmin ↑ 59%	Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, препаратов ледипасвир/ софосбувир и дарунавир/ритонавир может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, в том числе нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с препаратом ледипасвир/ софосбувир и фармакокинетическим усилителем (бустером) (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функцию почек, если отсутствуют другие варианты лечения (см. раздел «Особые указания»).
Ледипасвир/ софосбувир (90 мг/ 400 мг q.d.) + Эфавиренз/ Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.)	Ледипасвир: AUC: ↓ 34% Сmax ↑ 34% Сmin ↓ 34% Софосбувир: AUC: ↔ Сmax ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Эфавиренз: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 98% Сmax ↑ 79% Сmin ↑ 163%	Коррекция дозы не рекомендуется. Повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, в том числе нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Следует тщательно следить за функцией почек (см. раздел «Особые указания»).
Ледипасвир/ Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Эмтрицитабин/ Рилпивирин/ Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг q.d.)	Ледипасвир: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Софосбувир: AUC: ↔ Сmax ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40% Сmax ↔ Сmin ↑ 91%	Коррекция дозы не рекомендуется. Повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, в том числе нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Следует тщательно следить за функцией почек (см. раздел «Особые указания»).
Ледипасвир/ Софосбувир (90 мг/ 400 мг q.d.)+ Долутегравир (50 мг q.d.)+ Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг /300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ Сmax ↔ GS-331007: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Ледипасвир: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Долутегравир: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 65% Сmax ↑ 61% Сmin ↑ 115%	Коррекция дозы не рекомендуется. Повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, в том числе нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Следует тщательно следить за функцией почек (см. раздел «Особые указания»).
Софосбувир/ Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Атазанавир/ Ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ Сmax ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin: Велпатасвир: AUC: ↑ 42% Сmax ↑ 55% Сmin ↑ 301% Атазанавир: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin : 39% Ритонавир: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↑ 29% Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Сmax ↑ 55% Сmin ↑ 39%	Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, препаратов велпатасвир/ софосбувир и атазанавир/ритонавир может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, в том числе нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с препаратом велпатасвир/ софосбувир и фармакокинетическим усилителем (бустером) (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функцию почек (см. раздел «Особые указания»).
Софосбувир/ Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Дарунавир/ Ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↓ 28% Сmax ↓ 38% GS-3310072: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Сmax ↓ 24% Сmin ↔ Дуранавир: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Ритонавир: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39% Сmax ↑ 55% Сmin ↑ 52%	Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, препаратов велпатасвир/ софосбувир и дарунанавир/ритонавир может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, в том числе нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с препаратом велпатасвир/ софосбувир и фармакокинетическим усилителем (бустером) (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функцию почек (см. раздел «Особые указания»).
Софосбувир/ Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Лопинавир/ Ритонавир (800 мг/200 мг q.d.) + Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↓ 29% Сmax ↓ 41% GS-3310072: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Сmax ↓ 30% Сmin ↑ 63% Лопинавир: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Ритонавир: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Сmax ↑ 42% Сmin ↔	Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, препаратов велпатасвир/ софосбувир и лопинавир/ритонавир может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, в том числе нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с препаратом велпатасвир/ софосбувир и фармакокинетическим усилителем (бустером) (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функцию почек (см. раздел «Особые указания»).
Софосбувир/ Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Ралтегравир (400 мг b.i.d) + Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ Сmax ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Ралтегравир: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↓ 21% Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40% Сmax ↑ 46% Сmin ↑ 70%	Коррекция дозы не рекомендуется. Повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, в том числе нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Следует тщательно следить за функцией почек (см. раздел «Особые указания»).
Софосбувир/ Велпатасвир (400мг/100мг q.d.) + Эфавиренз/ Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ Сmax ↑ 38% GS-3310072: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Велпатасвир: AUC: ↓ 53% Сmax ↓ 47% Сmin ↓ 57% Эфавиренз: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 81% Сmax ↑ 77% Сmin ↑ 121%	Одновременный прием препаратов софосбувир/ велпатасвир и эфавиренз может снизить концентрации велпатасвира в плазме. Одновременный прием препарата софосбувир/ велпатасвир с режимами терапии, включающими эфавиренз, не рекомендуется.
Софосбувир/ Велтапасвир (400 мг/ 100 мг q.d.)+ Эмтрицитабин/ Рилпивирин/ Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/ 25 мг/ 300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ Сmax ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40% Сmax ↑ 44% Сmin ↑ 84%	Коррекция дозы не рекомендуется. Повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, в том числе нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Следует тщательно следить за функцией почек (см. раздел «Особые указания»).
Велпатасвир/ Воксилапревир/ Софосбувир (100 мг/100 мг/400 мг+ 100 мг q.d.)3 +Дарунавир (800 мг q.d.) +Тенофовира дизопроксила фумарат/Эмтрицитабин (300 мг/200 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ Сmax ↓ 30% Сmin: N/A GS-3310072: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin : N/A Велпатасвир AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Воксилапревир AUC: ↑ 143% Сmax ↑ 72% Сmin ↑ 300% Дарунавир AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↓ 34% Ритонавир AUC: ↑ 45% Сmax ↑ 60% Сmin ↔ Эмтрицитабин AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Тенофовир AUC: ↑ 39% Сmax ↑ 48% Сmin ↑ 47%	Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, препаратов велпатасвир/воксилапревир/ софосбувир и лопинавир/ритонавир может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, в том числе нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с препаратом велпатасвир/воксилапревир/ софосбувир и фармакокинетическим усилителем (бустером) (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Комбинация должна использоваться с осторожностью, с частым мониторингом функции почек (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).
Софосбувир (400 мг q.d.)+ Эфавиренз/ Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/ 200 мг/ 300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ Сmax ↓ 19% GS-3310072: AUC: ↔ Сmax ↓ 23% Эфавиренз: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax ↔ Сmin ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Сmax ↑ 25% Сmin ↔	Коррекция дозы не требуется.

¹ Данные получены при одновременном введении с ледипасвиром/софосбувиром. Неодновременное введение (с интервалом 12 часов) дает те же результаты. ² Основной циркулирующий метаболит софосбувира. ³ Исследование проведено с добавлением 100 мг воксилапревира для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у пациентов, инфицированных ВГС. N/A – не применимо. Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нелфинавиром, саквинавиром (бустированным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом. Тенофовира дизопроксила фумарат следует принимать одновременно с пищей, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира. Эфавиренз Эфавиренз in vivo является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2B6 и УДФ-ГТ1А1. Концентрация в плазме крови соединений, которые являются субстратами данных изоферментов, может снижаться при одновременном применении с эфавирензом. В то же время in vitro эфавиренз ингибировал изофермент CYP3A4. Теоретически это может привести к увеличению экспозиции субстратов CYP3A4, поэтому следует соблюдать осторожность при применении субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим окном. Эфавиренз может быть индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9, однако in vitro также наблюдалось ингибирование данных изоферментов. До конца эффект, наблюдаемый при одновременном применении эфавиренза с соединениями-субстратами данных изоферментов, не ясен (см. раздел «Фармакокинетика»), Экспозиция эфавиренза может увеличиться при применении препарата одновременно с некоторыми лекарственными препаратами (например, ритонавиром) или пищевыми продуктами (например, с грейпфрутовым соком), которые ингибируют изоферменты CYP3A4 или CYP2B6. Препараты на основе экстракта Гинкго Билоба, которые индуцируют данные изоферменты, могут приводить к снижению концентрации эфавиренза в плазме крови. Противопоказанная комбинированная терапия Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): пациенты, принимающие эфавиренз, не должны принимать препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный. Концентрация эфавиренза в плазме крови может снижаться при одновременном применении со зверобоем продырявленным, поскольку он вызывает индукцию ферментов и/или транспортных белков, ответственных за метаболизм лекарственных средств. Если пациент уже принимает препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный, то применение последнего следует отменить, проверить концентрацию вируса в крови и, если это возможно, концентрацию эфавиренза в крови. После отмены препаратов/продуктов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация эфавиренза может повыситься и тогда потребуется коррекция дозы эфавиренза. Влияние зверобоя продырявленного, связанное с индукцией ферментов, может сохраняться в течение не менее 2 недель после его отмены (см. раздел «Противопоказания»), Другие взаимодействия Взаимодействия между эфавирензом и ингибиторами протеазы ВИЧ, другими антиретровирусными препаратами, помимо ингибиторов протеазы ВИЧ, а также между эфавирензом и лекарственными препаратами, не относящимися к группе антиретровирусных препаратов, указаны в приведенной ниже таблице «Взаимодействия между эфавирензом и другими лекарственными средствами». Увеличение значения показателя обозначается стрелкой «↑», уменьшение значения – стрелкой «↓», если показатель остается без изменений – стрелкой «↔»; если препарат вводился через каждые 8 или 12 ч, то это обозначается как «к8ч» или «к 12ч». 90% и 95% доверительные интервалы представлены в скобках, если применимо. Обычно исследования проводились на здоровых добровольцах, если только специально не оговаривается другая информация. Таблица 2. Взаимодействия между эфавирензом и другими лекарственными средствами

Лекарственные препараты, разделенные по фармакотерапевтическим группам (доза)	Влияние на концентрацию препарата в сыворотке. Среднее изменение значений AUC, Сmax, Cmin (%) и доверительные интервалы, если применимоa (механизм)
ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Антиретровирусные лекарственные средства
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Атазанавир/ ритонавир/ эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки/ 100 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки, все препараты принимались во время приема пищи)	Атазанавир (после полудня): AUC: ↔* (от ↓9 до ↑10), Сmax ↑ 17%* (от ↑8 до ↑21), Сmin ↓ 42%* (от ↓31 до ↓51).
Атазанавир/ ритонавир/ эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки/ 200 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки, все препараты принимались во время приема пищи)	Атазанавир (после полудня): AUC: ↔*/** (от ↓10 до ↓26), Сmax ↔*/** (от ↓5 до ↑26), Сmin ↑ 12%*/** (от ↓16 до ↑49) (индукция CYP3A4). * При сравнении с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки вечером без эфавиренза. Такое снижение Сmin атазанавира может отрицательно влиять на эффективность атазанавира. ** основано на историческом сравнении.
Одновременное применение эфавиренза с атазанавиром/ритонавиром не рекомендуется. Если требуется одновременное применение атазанавира с ННИОТ, необходимо рассмотреть целесообразность увеличения дозы атазанавира до 400 мг и ритонавира до 200 мг, в комбинации с эфавирензом, с обеспечением тщательного клинического мониторинга.
Дарунавир/ритонавир/эфавиренз (300 мг 2 раза в сутки*/100 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) * ниже рекомендованной дозы. Подобные результаты ожидаются и при применении в рекомендованных дозах.	Дарунавир: AUC: ↓ 13%, Сmin ↓ 31%, Сmax ↓ 15%, (индукция CYP3A4). Эфавиренз: AUC: ↑ 21%, Сmin ↑ 17%, Сmax ↑ 15% (ингибирование CYP3A4).
Одновременный прием эфавиренза и дарунавира/ритонавира (800 мг/100 мг 1 раз в сутки) может привести к снижению Сmin дарунавира. Если эфавиренз необходимо применять одновременно с дарунавиром/ритонавиром, следует применять комбинацию дарунавир/ритонавир в режиме 600 мг/ 100 мг 2 раза в сутки. Однако такую комбинацию следует назначать с осторожностью. См. инструкцию по медицинскому применению дарунавира/ритонавира. См. также ниже информацию по ритонавиру.
Фосампренавир/ ритонавир/ эфавиренз (700 мг 2 раза в сутки/100 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено.
Коррекция дозы ни одного из этих лекарственных средств не требуется. См. также ниже информацию по ритонавиру.
Фосампренавир/ нелфинавир/ эфавиренз	Взаимодействие не изучалось.
Коррекция дозы ни одного из этих лекарственных средств не требуется.
Фосампренавир/ саквинавир/ эфавиренз	Взаимодействие не изучалось.
Использование такой комбинации не рекомендуется, поскольку ожидается значимое снижение экспозиции обоих ингибиторов протеазы ВИЧ.
Индинавир/ эфавиренз (800 мг к8ч/ 200 мг 1 раз в сутки)	Индинавир: AUC: ↓ 31% (от ↓8 до ↓47), Сmin ↓ 40%. Сходное снижение экспозиции индинавира наблюдалось в случаях, когда индинавир (1000 мг к8ч) вводился в комбинации с эфавирензом (600 мг 1 раз в сутки) (индукция CYP3A4). Эфавиренз: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.
Индинавир/ ритонавир/ эфавиренз (800 мг 2 раза в сутки/100 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Индинавир: AUC: ↓ 25% (от ↓16 до ↓32)b, Сmax ↓ 17% (от ↓6 до ↓26)b, Сmin ↓ 50% (от ↓40 до ↓59)b. Эфавиренз: клинически значимого взаимодействия не наблюдалось. Среднее геометрическое значение Сmin индинавира (0,33 мг/л) при его применении в комбинации с ритонавиром и эфавирензом было больше, чем при его применении в качестве монотерапии по 800 мг к8ч (Сmin 0,15 мг/л). У пациентов, инфицированных ВИЧ-1 (n = 6), показатели фармакокинетики индинавира и эфавиренза обычно были сопоставимы с таковыми у неинфицированных добровольцев.
Хотя клиническая значимость снижения концентрации индинавира не установлена, наблюдавшееся фармакокинетическое взаимодействие должно приниматься во внимание при выборе режима терапии, включающего одновременно эфавиренз и индинавир. Коррекция дозы эфавиренза не требуется, если он назначается с индинавиром или с индинавиром/ ритонавиром. См. также ниже информацию по ритонавиру.
Лопинавир/ ритонавир в мягких капсулах или в растворе для приема внутрь/ эфавиренз	Существенное снижение экспозиции лопинавира.
При одновременном назначении с эфавирензом следует рассмотреть целесообразность увеличения доз лопинавира и ритонавира в мягких капсулах или в растворе для приема внутрь на 33% (по 4 капсулы/ ~6,5 мл 2 раза в сутки вместо 3 капсул/ 5 мл 2 раза в сутки). Однако следует соблюдать осторожность, поскольку такая коррекция дозы для некоторых пациентов может оказаться недостаточной.
Лопинавир/ ритонавир в таблетках/ эфавиренз (400/100 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Концентрации лопинавира: ↓ 30-40%.
(500/125 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Концентрации лопинавира сходны с таковыми при применении лопинавира/ ритонавира по 400/ 100 мг 2 раза в сутки без эфавиренза.
Доза лопинавира и ритонавира в таблетках должна быть увеличена до 500/ 125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавирензом по 600 мг 1 раз в сутки. См. также ниже информацию по ритонавиру.
Нелфинавир/ эфавиренз (750 мг к8ч/ 600 мг 1 раз в сутки)	Нелфинавир: AUC: ↑ 20% (от ↑8 до ↑34), Сmax ↑ 21% (от ↑10 до ↑33). Данная комбинация обычно хорошо переносится.
Коррекция дозы ни одного из этих лекарственных средств не требуется.
Ритонавир/эфавиренз (500 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Ритонавир: AUC утром: ↑ 18% (↑6-↑33), AUC вечером: ↔, Сmax утром ↑ 24% (↑12-↑38), Сmax вечером ↔, Сmin утром: ↑ 42% (↑9-↑86)b, Сmin вечером ↑ 24% (↑3-↑50)b. Эфавиренз: AUC: ↑ 21% (↑10-↑34), Сmax ↑ 14% (↑4-↑26), Сmin ↑ 25% (↑7-↑46)b (ингибирование окислительного метаболизма). При приеме эфавиренза в комбинации с ритонавиром по 500 мг или 600 мг 2 раза в сутки переносимость была низкой (например, наблюдались головокружение, тошнота, парестезия, повышение активности «печеночных» ферментов). Достаточные данные о переносимости эфавиренза в комбинации с ритонавиром в низких дозах (по 100 мг 1 или 2 раза в сутки) отсутствуют.
При назначении эфавиренза с ритонавиром в низких дозах следует учитывать возможность увеличения частоты связанных с эфавирензом нежелательных явлений вследствие возможного фармакодинамического взаимодействия.
Саквинавир/ ритонавир/ эфавиренз	Взаимодействие не изучалось.
Отсутствуют данные, позволяющие разработать рекомендации по режиму дозирования. См. также выше информацию по ритонавиру. Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ не рекомендуется.
Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5
Маравирок/ эфавиренз (100 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Маравирок: AUC12: ↓ 45% (↓38-↓51), Сmax ↓ 51% (↓37-↓62). Концентрации эфавиренза не измерялись, взаимодействие не ожидается.
См. инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов, в состав которых входит маравирок.
Ингибитор интегразы ВИЧ
Ралтегравир/эфавиренз (400 мг однократная доза/ -)	Ралтегравир: AUC: ↓ 36%, С12 ↑ 21%, Сmax ↓ 36% (индукция фермента УДФ-ГТ1А1).
Коррекция дозы ралтегравира не требуется.
Лекарственные средства из групп НИОТ и ННИОТ
НИОТ/ эфавиренз	Исследования взаимодействий эфавиренза и препаратов из группы НИОТ не проводились, за исключением взаимодействий с ламивудином, зидовудином и тенофовира дизопроксилфумаратом. Клинически значимые взаимодействия не предполагаются, поскольку метаболизм препаратов из группы НИОТ протекает путями, отличными от таковых для эфавиренза, и маловероятно, что они будут конкурировать за одни и те же метаболизирующие ферменты и пути выведения.
Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.
ННИОТ/ эфавиренз	Взаимодействие не изучалось.
Поскольку применение двух ННИОТ не обеспечивает преимущества с точки зрения эффективности и безопасности, одновременное применение эфавиренза и другого средства из группы ННИОТ не рекомендуется.
Лекарственные средства против вируса гепатита С
Боцепревир/эфавиренз (800 мг 3 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	AUC: ↔ 19%*, Сmax ↔ 8%, Сmin ↓ 44%. Эфавиренз: AUC: ↔ 20%, Сmax ↔ 11%, Сmin ↓ 12% (↓24%-↓1%) (индукция CYP3A влияет на боцепревир), *0-8 ч. Отсутствие эффекта (↔) соответствует уменьшению среднего соотношения не > чем на 20% или увеличению не > чем на 25%.
Клиническая значимость уменьшения концентрации боцепревира в плазме крови не установлена.
Телапревир/ эфавиренз (1125 мг к8ч/ 600 мг 1 раз в сутки)	Телапревир (относительно 750 мг к8ч): AUC: ↓ 18% (18-127), Сmax ↓ 14% (13-124), Сmin ↓ 25% (↓14-↓34)%. Эфавиренз: AUC: ↓ 18% (↓10-↓26), Сmax ↓ 24% (↓15-↓32), Сmin ↓ 10% (индукция CYP3A4).
При совместном применении телапревира и эфавиренза рекомендуется увеличить дозу телапревира до 1125 мг к8ч.
Симепревир/эфавиренз (150 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Симепревир: AUC: ↓ 71% (↓67-↓74), Сmax ↓ 51% (↓46-↓56), Сmin: 91% (↓88-↓92) Эфавиренз: AUC: ↔, Сmax ↔, Сmin ↔, (индукция CYP3A4)
Одновременный прием симепревира с эфавирензом приводит к существенному снижению концентрации симепревира в плазме вследствие индукции CYP3A эфавирензом, что может привести к потере терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира и эфавиренза не рекомендуется.
Антибиотики
Азитромицин/ эфавиренз (600 мг в виде однократной дозы/ 400 мг 1 раз в сутки)	Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено.
Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.
Кларитромицин/ эфавиренз (500 мг к 12ч/ 400 мг 1 раз в сутки)	Кларитромицин: AUC: ↓ 39% (↓30-↓46), Сmax ↓ 26% (↓15-↓35). 14-гидроксиметаболит кларитромицина: AUC: ↑ 34% (↑18-↑53), Сmax ↑ 49% (↑32-↑69). Эфавиренз: AUC: ↔, Сmax ↑ 11% (индукция CYP3A4). Кожная сыпь наблюдалась у 46% неинфицированных одновременно принимавших кларитромицин.
Клиническая значимость изменений концентрации кларитромицина в плазме крови не установлена. Вместо кларитромицина следует рассмотреть возможность применения другого антибиотика, например, азитромицина. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
Другие антибиотики из группы макролидов (например, эритромицин)/ эфавиренз	Взаимодействие не изучалось.
Отсутствуют данные, позволяющие разработать рекомендации по режиму дозирования.
Противотуберкулезные лекарственные средства
Рифабутин/ эфавиренз (300 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Рифабутин: AUC: ↓ 38% (↓28-↓47), Сmax ↓ 32% (↓15-↓46), Сmin ↓ 45% (↓31-↓56). Эфавиренз: AUC: Сmax ↔, Сmin ↓ 12% (↓24-↓1) (индукция CYP3A4).
Суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50%, если планируется одновременное применение с эфавирензом. Следует также рассмотреть целесообразность удвоения дозы рифабутина при применении рифабутина 2 или 3 раза в неделю в комбинации с эфавирензом. Клинический эффект такой коррекции дозы не изучен. При коррекции дозы также следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»).
Рифампицин/ эфавиренз (600 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Эфавиренз: AUC: ↓ 26% (J. 15-436), Сmax ↓ 20% (411-428), Сmin ↓ 32% (↓15-↓46) (индукция CYP3A4 и CYP2B6).
Если эфавиренз применяется одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, суточную дозу эфавиренза следует увеличить до 800 мг, чтобы обеспечить экспозицию, сходную с таковой при применении эфавиренза в суточной дозе 600 мг без рифампицина. Клинический эффект такой коррекции дозы не изучен. При коррекции дозы также следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»). Коррекция дозы рифампицина не требуется.
Противогрибковые лекарственные средства
Итраконазол/ эфавиренз (200 мг к 12ч/ 600 мг 1 раз в сутки)	Итраконазол: AUC: ↓ 39% (↓21-↓53), Сmax ↓ 37% (↓20-↓51), Cmin: 444% концентраций итраконазола вследствие индукции CYP3A4). Гидроксиитраконазол: AUC: ↓ 37% (↓14-↓55), Сmax ↓ 35% (↓12-↓52), Сmin ↓ 43% (↓18-↓60). Эфавиренз: не выявлено клинически значимых изменений.
Поскольку нельзя выработать рекомендаций по режиму дозирования итраконазола, следует рассмотреть возможность применения альтернативных противогрибковых лекарственных средств.
Позаконазол/ эфавиренз – / 400 мг 1 раз в сутки	Позаконазол: AUC: ↓ 50%, Сmax ↓ 45% (индукция УДФ-глюкуронирования).
Следует избегать одновременного применения позаконазола и эфавиренза, если только ожидаемая польза для пациента не превышает возможный риск.
Вориконазол/ эфавиренз (200 мг 2 раза в сутки/ 400 мг 1 раз в сутки)	Вориконазол: AUC: ↓ 77%, Сmax ↓ 61%. Эфавиренз: AUC: ↑ 44%, Сmax ↑ 38%.
Вориконазол/ эфавиренз (400 мг 2 раза в сутки/ 300 мг 1 раз в сутки)	Вориконазол: AUC: ↓ 7% (↓23-↑13)*, Сmax ↑ 23% (↓1-↑53)*. Эфавиренз: AUC: ↑ 17% (↑6-↑29)**, Сmax ↔**. * по сравнению с 200 мг 2 раза в сутки при применении в монотерапии, ** по сравнению с 600 мг 1 раз в сутки при применении в монотерапии (конкурентное ингибирование окислительного метаболизма).
При одновременном применении эфавиренза с вориконазолом поддерживающая доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 раз в сутки. Если применение вориконазола будет прекращено, то доза эфавиренза должна быть восстановлена до начальной. Следует иметь в виду, что таблетки с низкой дозой эфавиренза в РФ не зарегистрированы.
Флуконазол/ эфавиренз (200 мг 1 раз в сутки/ 400 мг 1 раз в сутки)	Клинически значимого взаимодействия не выявлено.
Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.
Кетоконазол и другие противогрибковые средства – производные имидазола	Взаимодействие не изучалось.
Отсутствуют данные, позволяющие разработать рекомендации по режиму дозирования.
ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Атовахон/ прогуанил/ эфавиренз (250 мг/100 мг однократная доза/ 600 мг 1 раз в сутки)	Атовахон: AUC: 175% (от 162 до 184), Сmax: 144% (от 120 до 161). Прогуанил: AUC: 143% (от 17 до 165), Сmax: *.
По возможности следует избегать одновременного применения атовахона/прогуанила с эфавирензом.
Артеметер/ люмефантрин/ эфавиренз (20 мг/120 мг, 6 приемов по 4 таблетки в течение 3 дней/ 600 мг 1 раз в сутки)	Артеметер: AUC: ↓ 51%, Сmax ↓ 21%. Дигидроартемизинин: AUC: ↓ 46%, Сmax ↓ 38%. Люмефантрин: AUC: ↓ 21%, Сmax ↔ Эфавиренз: AUC: ↓ 17%, Сmax ↔ (индукция CYP3A4).
Возможно снижение антималярийного эффекта вследствие снижения концентрации артеметера, дигидроартемизинина или люмефантрина при совместном применении с эфавирензом. Следует соблюдать осторожность при совместном применении эфавиренза с артеметером/ люмефантрином.
АНТАЦИДНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Антациды, содержащие алюминия гидроксид – магния гидроксид – симетикон/ эфавиренз (30 мл однократная доза/ 400 мг однократная доза) Фамотидин/эфавиренз (40 мг – однократная доза/ 400 мг – однократная доза)	Как антациды, содержащие алюминия гидроксид или магния гидроксид, так и фамотидин не оказывают неблагоприятного влияния на всасывание эфавиренза.
Маловероятно, что при применении эфавиренза с лекарственными средствами, которые влияют на pH желудочного содержимого, изменится всасываемость эфавиренза.
АНКСИОЛИТИКИ
Лоразепам/ эфавиренз (2 мг однократная доза/ 600 мг 1 раз в сутки)	Лоразепам: AUC: ↑ 7% (↑1-↑14), Сmax ↑ 16% (↑2-↑32). Эти изменения не расцениваются как клинически значимые.
Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Варфарин/ эфавиренз Аценокумарол/ эфавиренз	Взаимодействие не изучалось. Возможно как увеличение, так и уменьшение концентрации варфарина/ аценокумарола в плазме крови под влиянием эфавиренза.
Может потребоваться коррекция дозы варфарина/аценокумарола.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Карбамазепин/ эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Карбамазепин: AUC: ↓ 27% (↓20-↓33), Сmax ↓ 20% (↓15-↓24), Сmin ↓ 35% (↓24-↓44). Эфавиренз: AUC: ↓ 36% (↓32-↓40), Сmax ↓ 21% (↓15-↓26), Сmin ↓ 47% (↓41-↓53) (снижение концентраций карбамазепина вследствие индукции CYP3A4; снижение концентраций эфавиренза вследствие индукции CYP3A4 и CYP2B6). Равновесные значения AUC, Сmax и Сmin активного метаболита карбамазепина эпоксида не изменяются. Взаимодействие при одновременном применении более высоких доз эфавиренза или карбамазепина не изучалось.
Отсутствуют данные, на основании которых можно разработать рекомендации по режиму дозирования. Следует рассмотреть возможность применения другого противосудорожного лекарственного средства. Рекомендуется проводить периодический мониторинг концентрации карбамазепина в плазме крови.
Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные лекарственные средства, являющиеся субстратами изоферментов CYP450	Взаимодействие не изучалось. Возможно как уменьшение, так и увеличение концентраций фенитоина, противосудорожных лекарственных являющихся субстратами изоферментов CYP450, если эти препараты применяются одновременно с эфавирензом.
Если эфавиренз применяется одновременно с противосудорожными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP450, необходимо осуществлять периодический мониторинг концентраций противосудорожных препаратов в крови.
Вальпроевая кислота/ эфавиренз (250 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Клинически значимого влияния на фармакокинетику эфавиренза не выявлено. Ограниченные данные показывают, что клинически значимое влияние на фармакокинетику вальпроевой кислоты отсутствует.
Коррекция дозы эфавиренза не требуется. Пациенты должны находиться под наблюдением для контроля судорожных припадков.
Вигабатрин/ эфавиренз Габапентин/ эфавиренз	Взаимодействие не изучалось. Клинически значимые взаимодействия маловероятны, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся исключительно почками в неизмененном виде и вряд ли будут конкурировать с метаболизирующими ферментами и путями выведения эфавиренза.
Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Сертралин/ эфавиренз (50 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Сертралин: AUC: ↓ 39% (↓27-↓50), Сmax ↓ 29% (↓15-↓40), Сmin ↓ 46% (↓31-↓58). Эфавиренз: AUC: ↔; Сmax ↑ 11% (↑6-↑16), Сmin ↔ (индукция CYP3A4).
Увеличение дозы сертралина должно проводиться с учетом клинического ответа. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
Пароксетин/ эфавиренз (20 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено.
Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.
Флуоксетин/ эфавиренз	Взаимодействие не изучалось. Поскольку для флуоксетина характерен тот же метаболический профиль, что и для пароксетина, т.е. он является мощным ингибитором CYP2D6, можно ожидать, что флуоксетин также не будет взаимодействовать с эфавирензом.
Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.
Селективные ингибиторы обратного захвата катехоламинов (норадреналина, допамина)
Бупропион/эфавиренз (150 мг однократная доза (пролонгированного действия)/ 600 мг 1 раз в сутки)	Бупропион: AUC: ↓ 55% (↓48-↓62), Сmax ↓ 34% (↓21-↓47). Гидроксибупропион: AUC: ↔, Сmax ↑ 50% (↑20-↑80) (индукция CYP2B6).
Увеличение дозы бупропиона должно проводиться с учетом клинического ответа, однако доза не должна превышать максимально рекомендуемую дозу. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
БЛОКАТОРЫ Н1 ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Цетиризин/ эфавиренз (10 мг однократная доза/ 600 мг 1 раз в сутки)	Цетиризин: AUC: ↔; Сmax ↓ 24% (↓18-↓30). Данные изменения не расцениваются как клинически значимые. Эфавиренз: клинически значимого взаимодействия не выявлено.
Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов
Дилтиазем/ эфавиренз (240 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Дилтиазем: AUC: ↓ 69% (↓55-↓79), Сmax ↓ 60% (↓50-↓68), Сmin ↓ 63% (↓44-↓75). Деацетилдилтиазем:AUC: ↓ 75% (↓59-↓84), Сmax ↓ 64% (↓57-↓69), Сmin ↓ 62% (↓44-↓75). N-монодеметилдилтиазем: AUC: ↓ 37% (↓17-↓52), Сmax ↓ (28% (↓7-↓44), Сmin ↓ 37% (↓17-↓52). Эфавиренз: AUC: ↓ 11% (↓5-↓18), Сmax ↑ 16% (↑6-↑26), Сmin ↑ 13% (↑1-↑26) (индукция CYP3A4). Увеличение фармакокинетических параметров эфавиренза не было расценено как клинически значимое.
Вопрос о необходимости коррекции дозы дилтиазема решается с учетом клинического ответа (см. инструкцию по медицинскому применению дилтиазема). Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
Верапамил, фелодипин, нифедипин и никардипин	Взаимодействие не изучалось. Если эфавиренз применяется одновременно с каким-либо препаратом из группы блокаторов «медленных» кальциевых каналов, которые являются субстратами изофермента CYP3A4, возможно снижение концентрации этого блокатора в плазме крови.
Вопрос о необходимости коррекции доз блокаторов «медленных» кальциевых каналов решается с учетом клинического ответа (см. инструкции по медицинскому применению блокаторов «медленных» кальциевых каналов).
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Аторвастатин/ эфавиренз (10 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Аторвастатин: AUC: ↓ 43% (↓34-↓50), Сmax ↓ 12% (↓1-↓26). 2-гидроксиаторвастатин: AUC: ↓ 35% (↓13-↓40), Сmax ↓ 13% (↓0-↓23), 4-гидроксиаторвастатин: AUC: ↓ 4% (↓0-↓31), Сmax ↓ 47% (↓9-↓51). Общая активность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы: AUC: ↓ 34% (↓21-↓41), Сmax ↓ 20% (↓2-↓26).
Следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови. Может потребоваться коррекция дозы аторвастатина (см. инструкцию по медицинскому применению аторвастатина). Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
Правастатин/ эфавиренз (40 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Правастатин: AUC: ↓ 40% (426-457), Сmax ↓ 18% (↓59-↓12).
Следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови. Может потребоваться коррекция дозы правастатина (см. инструкцию по медицинскому применению правастатина). Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
Симвастатин/ эфавиренз (40 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Симвастатин: AUC: ↓ 69% (↓62-↓73), Сmax ↓ 76% (↓63-↓79). Симвастатин кислота: AUC: ↓ 58% (↓39-↓68), Сmax ↓ 51% (↓32-↓58). Общая активность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы: AUC: ↓ 60% (↓52-↓68), Сmax ↓ 62% (↓55-↓78) (индукция CYP3A4). При одновременном применении эфавиренза с аторвастатином, правастатином или симвастатином значения AUC и Сmax эфавиренза не изменяются.
Следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови. Может потребоваться коррекция дозы симвастатина (см. инструкцию по медицинскому применению симвастатина). Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
Розувастатин/ эфавиренз	Взаимодействие не изучалось. Розувастатин выводится в основном в неизмененном виде через желудочно-кишечный тракт с желчью, поэтому взаимодействие с эфавирензом не ожидается.
Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.
ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Для перорального применения: Этинилэстрадиол + норгестимат/ эфавиренз (0,035 мг+ 0,25 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Этинилэстрадиол: AUC: ↔, Сmax ↔, Сmin ↓ 8% (↓14-↓25). Норэлгестромин (активный метаболит): AUC: ↓ 64% (↓62-↓67), Сmax ↓ 46% (↓39-↓52), Сmin ↓ 82% (↓79-↓85). Левоноргестрел (активный метаболит): AUC: ↓ 83% (↓79-↓87), Сmax ↓ 80% (↓77-↓83), Сmin ↓ 86% (↓80-↓90) (индукция метаболизма). Эфавиренз: клинически значимого взаимодействия не выявлено. Клиническая значимость этих эффектов неизвестна.
В дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надежный метод барьерной контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Пролонгированного действия для внутримышечного введения: Депо-медроксипрогестерона ацетат (ДМПА)/ эфавиренз (150 мг ДМПА в/м однократно)	В течение 3 месяцев исследования не было выявлено значимых различий в отношении фармакокинетических параметров медроксипрогестерона между добровольцами, получавшими АРВТ, с эфавирензом, и добровольцами, которые не получали АРВТ. Во втором исследовании были получены сходные результаты, хотя концентрации медроксипрогестерона в плазме крови различались в большей степени. В обоих исследованиях концентрации прогестерона в плазме крови у добровольцев, принимавших эфавиренз + депо-медроксипрогестерона ацетат, оставались низкими, что соответствовало подавлению овуляции.
В дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надежный метод барьерной контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Имплантат: этоногестрел/эфавиренз	Взаимодействие не изучалось. Можно ожидать снижения экспозиции этоногестрела (индукция CYP3A4). В пострегистрационный период наблюдения были получены отдельные сообщения об отсутствии контрацептивного эффекта при применении этоногестрела у пациенток, принимавших эфавиренз.
В дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надежный метод барьерной контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Иммунодепрессанты, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус)/ эфавиренз	Взаимодействие не изучалось. Можно ожидать снижения экспозиции иммунодепрессанта (индукция CYP3A4). Маловероятно, что указанные иммунодепрессанты будут оказывать влияние на экспозицию эфавиренза.
Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессанта. Рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг концентраций иммунодепрессанта в крови в течение не менее 2 недель (до установления стабильных концентраций) с момента начала терапии эфавирензом или с момента его отмены.
ОПИОИДЫ
Метадон/ эфавиренз (стабильная поддерживающая доза, 35-100 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Метадон: AUC: ↓ 52% (↓33-↓66), Сmax ↓ 45% (↓25-↓59), (индукция CYP3A4). В исследовании с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, которые вводили себе наркотические средства внутривенно, установлено, что одновременное применение эфавиренза и метадона в плазме крови и к появлению симптомов отмены опиатов. Чтобы уменьшить выраженность симптомов отмены, дозу метадона увеличивали в среднем на 22%.
Пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления симптомов отмены. При необходимости дозу метадона следует увеличить, чтобы уменьшить выраженность симптомов отмены.
Бупренорфин/ налоксон/эфавиренз	Бупренорфин: AUC: ↓ 50%. Норбупренорфин: AUC: ↓ 71%. Эфавиренз: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено.
Несмотря на снижение экспозиции бупренорфина, случаев проявления симптомов отмены у пациентов не наблюдалось. Не требуется коррекция дозы ни одного из лекарственных средств при одновременном назначении бупренорфина и эфавиренза.

^a 90% доверительные интервалы, если не указано другое. ^b 95% доверительные интервалы. УДФ – уридиндифосфат. ГМГ-КоА-редуктаза – 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктаза. Дети Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особые указания

Ламивудин Применение ламивудина в качестве монотерапии не рекомендуется. Передача ВИЧ-инфекции Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя. Поэтому пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности. Нарушение функции почек У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени концентрация ламивудина в плазме крови (AUC) повышена вследствие снижения клиренса ламивудина, поэтому таким пациентам требуется коррекция дозы. Тройная нуклеозидная терапия Были получены сообщения о высокой частоте случаев вирусологической неудачи и возникновении резистентности на раннем этапе при приеме ламивудина в комбинации с тенофовира дизопроксила фумаратом и абакавиром, а также с тенофовира дизопроксила фумаратом и диданозином в режиме один раз в сутки. Оппортунистические инфекции У пациентов, получающих ламивудин или другие антиретровирусные препараты, могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями. Панкреатит Описаны редкие случаи развития панкреатита при применении ламивудина. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение действием лекарственного препарата или является следствием основного заболевания – ВИЧ-инфекции. Лечение препаратом Эфтенла необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение значений биохимических маркеров). Следует прекратить прием препарата до исключения диагноза панкреатит. Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов или в комбинации, включая ламивудин. Подобные явления отмечались главным образом у женщин. Клинические симптомы, которые могут указывать на развитие лактоацидоза, включают общую слабость, анорексию, стремительную необъяснимую потерю массы тела, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе) и органов дыхания (одышка и тахипноэ), неврологические симптомы (включая моторную слабость). Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз. Лактоацидоз обычно развивается после нескольких месяцев лечения. Следует соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов для лечения любого пациента (особенно – женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя). Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Зарегистрированы случаи развития митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения; главным образом эти случаи были связаны со схемами лечения, содержащими зидовудин. Основными нежелательными реакциями являлись гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто являлись транзиторными. Были зарегистрированы редкие случаи неврологических расстройств с поздним началом (повышение тонуса мышц, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные нарушения транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность развития митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции. Масса тела и обмен веществ Масса тела, а также концентрация липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии. Эти изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Были получены данные, подтверждающие в некоторых случаях влияние терапии на концентрацию липидов, в отношении увеличения массы тела такие данные отсутствуют. Следует проводить контроль концентрации липидов и глюкозы крови в соответствии с установленными рекомендациями по терапии ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями. Синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (также известна как пневмоцистная пневмония, ПП). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение. Заболевания печени Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, характеризуются повышенным риском развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует также ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению данных лекарственных препаратов. Результаты клинических исследований и данные пострегистрационного наблюдения указывают на то, что у некоторых пациентов с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом В (HBV) при отмене ламивудина могут возникать клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита, которые могут иметь более тяжелые последствия у пациентов с некомпенсированным заболеванием печени. В случае отмены ламивудина у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В следует рассмотреть возможность проведения периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В. У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов. Остеонекроз Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Препарат Эфтенла не следует применять одновременно с препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин. Применение ламивудина в комбинации с кладрибином не рекомендуется. Особые группы пациентов Дети В клинических исследованиях у детей, получавших ламивудин в форме раствора для приема внутрь одновременно с другими антиретровирусными препаратами в форме раствора для приема внутрь, частота супрессии вируса и экспозиция ламивудина в плазме крови были ниже, а резистентность вируса развивалась чаще, чем у детей, получавших препараты в форме таблеток. По возможности необходимо использовать режим антиретровирусной терапии, включающий все препараты в форме таблеток. Ламивудин в форме раствора для приема внутрь, применяемый одновременно с сорбитол-содержащими лекарственными препаратами, следует применять только в тех случаях, когда невозможно применение режима терапии, включающего все препараты в форме таблеток, и когда польза проведения лечения превышает возможные риски, включая низкий уровень супрессии вируса. Следует рассмотреть необходимость более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ-1 при одновременном применении ламивудина с длительно применяемыми сорбитол¬содержащими препаратами. Тенофовира дизопроксила фумарат Общие Перед тем, как начать терапию тенофовира дизопроксила фумаратом, следует предложить анализ на антитела к ВИЧ всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В. ВИЧ-1 Несмотря на то, что стабильная антиретровирусная терапия, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее, риск не может быть исключен полностью. Меры предосторожности по предотвращению передачи инфекции следует принимать в соответствии с национальными руководствами. Хронический гепатит В Пациенты должны быть предупреждены о том, что способность тенофовира дизопроксила фумарата предотвращать риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или через кровь не доказана. Следует придерживаться соответствующих мер предосторожности. Одновременное применение с другими лекарственными средствами Препарат Эфтенла не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид. Препарат Эфтенла противопоказано применять одновременно с адефовиром. Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60% повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда с летальным исходом. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно из-за межклеточного взаимодействия, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции. Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и о появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ инфекцией, если тенофовира дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки. Влияние на функцию почек и костную ткань у взрослых Влияние на функцию почек Тенофовир, главным образом, выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике (см. раздел «Побочное действие»). Контроль функции почек Рекомендуется определение КК у всех пациентов до начала лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и наблюдение за функцией почек (КК и уровень фосфата в сыворотке) после 2-4 недель лечения, через 3 месяца лечения и каждые 3-6 месяцев после у пациентов без факторов риска нарушения функции почек. Для пациентов с повышенным риском почечной недостаточности, следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функции почек. Ведение пациентов с нарушением функции почек Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5мг/дл (0,48 ммоль/л) или КК снижен до <50 мл/мин у пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочное действие»). Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовира дизопроксила фумаратом у пациентов со снижением КК до <50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Отмена лечения тенофовира дизопроксила фумаратом также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, если ни одна другая причина не была определена. Совместное применение с другими препаратами и риск нефротоксичности Необходимо избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина В. фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо еженедельно контролировать функцию почек. Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться надлежащим образом при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата и НПВП. Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с ингибитором протеазы бустированным ритонавиром или кобицистатом. Этим пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек, совместный прием тенофовира дизопроксила фумарата с бустированным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован. Клиническая оценка применения тенофовира дизопроксила фумарата не проводилась у пациентов, принимавших лекарственные препараты, которые выводятся также почками, через транспортные белки транспортеров органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 или MRP4 (например, цидофовир, известный нефротоксический лекарственный препарат). Эти почечные транспортные белки могут отвечать за тубулярную секрецию и, частично, выведение тенофовира и цидофовира через почки. Поэтому фармакокинетика лекарственных препаратов, которые выводятся также почками, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP4, может изменяться в случае одновременного применения. При отсутствии крайней необходимости, одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся одними и теми же путями через почки, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Нарушение функции почек Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата в отношении почек исследовалась в очень ограниченной степени у пациентов с нарушением функции почек (КК <80 мл/мин). Взрослые пациенты с КК <50 мл/мин, в том числе пациенты, которым необходим гемодиализ Данные о безопасности и эффективности действия тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов с нарушенной функцией почек ограничены. По этой причине тенофовира дизопроксила фумарат необходимо применять, только если потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) и пациентам, которым необходим гемодиализ. Если недоступно другое лечение, можно изменить интервал между дозами и тщательно следить за функцией почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Воздействие на костную ткань В контролируемом 144-недельном клиническом исследовании по сравнению тенофовира дизопроксила фумарата со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, в обеих группах наблюдались небольшие снижения МПК бедренной кости и позвоночника. Снижение МПК позвоночника и изменения от исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира дизопроксила фумарата на 144 неделе. Снижение МПК бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96 недель. Однако через 144 недели повышения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани не наблюдалось. В других исследованиях (проспективных и перекрестных) наиболее выраженные изменения МПК были обнаружены у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в составе схемы, содержавшей бустированный ингибитор протеазы. Пациентам с остеопорозом, имеющим высокий риск переломов, следует подбирать другие методы лечения. Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут обусловливаться поражением проксимальных канальцев почек (см. раздел «Побочное действие»). При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту. Влияние на функцию почек и КОСТНУЮ ткань у детей с 12 до 18 лет Отдаленные последствия влияния на костную ткань и токсическое воздействие на почки у детей окончательно не установлены. Кроме того, не до конца установлена обратимость токсического воздействия на почки. Поэтому рекомендуется использовать многосторонний подход для адекватного определения в каждом отдельном случае соотношения польза/риск лечения, принятия решения о соответствующем наблюдении в ходе лечения (включая принятие решения об отмене терапии) и рассмотрения целесообразности применения дополнительных препаратов. Контроль функции почек Перед началом лечения необходимо провести оценку функции почек (КК и уровень фосфатов в сыворотке крови), а также необходимо осуществлять наблюдение в ходе лечения, как и для взрослых (см. выше). Ведение пациентов с нарушением функции почек Если у любого пациента детского возраста, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, уровень фосфатов в сыворотке крови <3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л), необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. При подозрении на нарушения со стороны почек или их выявлении необходимо проконсультироваться с нефрологом с целью рассмотрения необходимости отмены лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Отмена лечения тенофовира дизопроксила фумаратом также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда ни одна другая причина не была определена. Совместное применение и риск нефротоксичности Необходимо следовать тем же рекомендациям, которые применимы для взрослых (см. выше). Нарушение функции почек Противопоказано применять тенофовира дизопроксила фумарат у детей с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Не следует начинать терапию тенофовира дизопроксила фумаратом у детей с нарушением функции почек, а также необходимо отменить лечение у тех пациентов детского возраста, у которых нарушение функции почек развилось в течение терапии тенофовиром. Воздействие на костную ткань Тенофовира дизопроксила фумарат может стать причиной снижения МПК. Влияние изменения МПК, связанного с тенофовира дизопроксила фумаратом на костную ткань в отдаленной перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно. При обнаружении или подозрении на костную патологию у детей необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом. Заболевания печени Данные относительно безопасности и эффективности для пациентов после пересадки печени очень малочисленны. Данные относительно безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов с хроническим гепатитом В, с декомпенсированным циррозом печени и степенью >9 по классификации Чайлд-Пью, ограничены. Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Вследствие этого необходимо тщательно контролировать параметры гепатобилиарной системы и почек у данной категории пациентов. Обострение гепатита Обострение во время лечения: Спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно частыми и характеризуются временным повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться активность АЛТ в сыворотке крови (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией функции печени. Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск декомпенсации функции печени после обострения гепатита, поэтому за ними необходимо тщательное наблюдение во время лечения. Обострение после прекращения лечения: Также сообщалось об обострении гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В. Обострения после отмены терапии обычно связаны с повышением концентрации ДНК вируса гепатита В. и большинство из них разрешаются без дополнительных вмешательств. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В необходимо регулярно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита В. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или с циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после отмены терапии может привести к декомпенсации функции печени. У пациентов с декомпенсированным циррозом обострение гепатита протекает особенно серьезно, иногда с летальным исходом. Сопутствующая инфекция вирусами гепатита С или D: Данные относительно эффективности тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита С или D отсутствуют. Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и вирусом гепатита В: В связи с риском развития резистентности ВИЧ у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ тенофовира дизопроксила фумарат необходимо применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее была отмечена патология печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту отклонений показателей функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними необходимо наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При ухудшении течения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако необходимо отметить, что повышение активности АЛТ может быть частью положительного противовирусного ответа в отношении ВГВ на терапию тенофовира дизопроксила фумаратом, см. выше «Обострение гепатита». Применение с некоторыми препаратами, действующими на вирус гепатита С Показано, что совместное применение тенофовира дизопроксила фумарата с препаратами ледипасвир/софосбувир, велпатасвир/софосбувир или велпатасвир/воксилапревир/софосбувир повышает концентрацию тенофовира в плазме крови, особенно при сочетании со схемой лечения ВИЧ-инфекции, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и бустер (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата в сочетании с препаратами ледипасвир/софосбувир, велпатасвир/софосбувир или велпатасвир/воксилапревир/софосбувир и бустером (ритонавир или кобицистат) не установлена. Необходимо анализировать потенциальный риск и преимущества, связанные с совместным назначением препаратов ледипасвир/софосбувир, велпатасвир/софосбувир или велпатасвир/воксилапревир/софосбувир и тенофовира дизопроксила фумарата в сочетании с бустированным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно для пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациенты, получающие препараты ледипасвир/софосбувир, велпатасвир/софосбувир или велпатасвир/воксилапревир/софосбувир одновременно с тенофовира дизопроксила фумаратом и бустированным ингибитором протеазы ВИЧ. должны находиться под наблюдением для выявления нежелательных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом. Масса тела и параметры метаболизма Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровней липидов и глюкозы в плазме крови. Эти изменения частично могут быть обусловлены контролем заболевания и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения; в то время как убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с какой-либо конкретной схемой лечения, нет. Контроль уровня липидов и глюкозы крови проводится в соответствии с общепринятыми протоколами лечения ВИЧ-инфекции. Расстройства липидного обмена следует контролировать принятыми в клинической практике методами. Митохондриальные нарушения после внутриутробного воздействия Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут в различной степени влиять на функцию митохондрий. Особенно выраженные эффекты вызывают ставудин, диданозин и зидовудин. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных детей первого года жизни, подвергшихся внутриутробному и (или) постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов, в основном при схемах лечения с применением зидовудина. Среди основных зарегистрированных нежелательных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имели преходящий характер. В редких случаях были зарегистрированы поздние неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Возможность таких нарушений невыясненной этиологии, особенно неврологических нарушений, следует учитывать при наблюдении за детьми, подвергшимися внутриутробному воздействию нуклеотидных или нуклеозидных аналогов. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ. Синдром восстановления иммунитета В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций и привести к тяжелым клиническим состояниям или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), сопровождавших реактивацию иммунитета; однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения. Остеонекроз Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении. Пациенты пожилого возраста Тенофовира дизопроксила фумарат не был исследован у пациентов старше 65 лет. Пациенты старшего возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом. Эфавиренз Эфавиренз не должен применяться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, а также не должен добавляться в качестве единственного препарата к неэффективной схеме терапии. Как и в случае других ННИОТ, при применении эфавиренза в монотерапии может быстро развиться резистентность вируса. При выборе новых антиретровирусных препаратов для применения в комбинации с эфавирензом следует учитывать возможность развития перекрестной резистентности вируса (см. раздел «Фармакодинамика»), Не рекомендуется применение эфавиренза одновременно с таблетированными лекарственными препаратами с фиксированными комбинациями эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксилфумарата, если только не требуется коррекция дозы (например, при применении с рифампицином). Не рекомендуется одновременное применение эфавиренза с препаратами на основе экстракта Гинкго Билоба. При назначении препаратов для одновременного применения с эфавирензом врач должен обратиться к инструкциям по медицинскому применению данных лекарственных препаратов. На фоне проведения АРВТ нельзя исключить риск передачи ВИЧ другим лицам во время сексуального контакта или через кровь. В связи с этим следует соблюдать соответствующие меры предосторожности. Сопутствующая антиретровирусная терапия: если прием какого-либо антиретровирусного средства в составе комбинированной АРВТ отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных средств. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Не рекомендуется прерываемая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных средств из-за повышения вероятности появления резистентного к терапии вируса. Кожная сыпь: в клинических исследованиях эфавиренза наблюдались легко и умеренно выраженные высыпания, которые обычно исчезали при продолжении терапии. Прием соответствующих блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов и/или глюкокортикостероидов может улучшить переносимость и способствовать скорейшему исчезновению кожной сыпи. Тяжелая форма кожной сыпи, сопровождаемая волдырями, десквамацией эпителия или образованием язв, наблюдалась менее чем у 1% пациентов, принимавших эфавиренз. Многоформная экссудативная эритема или синдром Стивенса-Джонсона встречались у 0,1% пациентов. Если у пациентов возникает тяжелая форма сыпи, сопровождаемая возникновением волдырей, десквамацией эпителия с вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, необходимо немедленно прекратить прием эфавиренза. Эфавиренз не рекомендован пациентам, у которых была угрожающая жизни кожная реакция (например, синдром Стивенса-Джонсона). В случае прекращения терапии эфавирензом необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема других антиретровирусных средств, чтобы избежать появления резистентного к терапии вируса (см. раздел «Побочное действие»). Случаи кожной сыпи зарегистрированы у 59 из 182 детей (32%), получавших лечение эфавирензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью 123 недели. У 6 детей сыпь была тяжелой. Медиана времени начала появления сыпи у детей составила 27 дней (3-1504 дня). Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть рекомендована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики. Опыт применения эфавиренза у пациентов, которым были отменены другие антиретровирусные средства из класса ННИОТ, ограничен (см. раздел «Побочное действие»). Эфавиренз не рекомендован пациентам, у которых ранее на фоне приема других ННИОТ развились угрожающие жизни кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона). Симптомы со стороны психики: имеются данные о возникновении нежелательных явлений со стороны психики у пациентов, принимавших эфавиренз. Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия наиболее часто наблюдалась у пациентов с депрессией в анамнезе. Также имеются пострегистрационные данные о случаях тяжелой депрессии, смерти в результате суицида, бреда и психозоподобного поведения. Пациентов необходимо предупредить о том, что при развитии таких симптомов, как тяжелая депрессия, психозы или суицидальные идеи, они должны немедленно сообщить об этом своему врачу. Врач должен определить возможную связь этих симптомов с приемом эфавиренза, и, если эта связь подтверждается, оценить соотношение риска для пациента при продолжении терапии и потенциальной пользы от приема препарата (см. раздел «Побочное действие»). Симптомы со стороны нервной системы: у пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки в рамках клинических исследований, часто наблюдались следующие симптомы: головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации и патология 27 сновидений, а также встречались другие нежелательные явления (см. раздел «Побочное действие»). Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдались в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезали после первых 2-4 недель. Пациентов необходимо проинформировать о том, что такие симптомы, если они появляются, обычно исчезают при продолжении терапии и не являются признаком возможных нарушений со стороны психики, которые встречаются реже. Судорожные припадки: сообщалось о судорогах у пациентов, принимавших эфавиренз, особенно у пациентов с судорогами в анамнезе. При одновременном применении противосудорожных лекарственных средств, метаболизирующихся в основном в печени, таких как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, следует периодически проводить определение концентраций этих препаратов в плазме крови. Исследование взаимодействий лекарственных средств показало, что при одновременном применении карбамазепина и эфавиренза концентрации карбамазепина в плазме крови снижались (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под особым наблюдением. Нежелательные явления со стороны печени: в пострегистрационный период наблюдения было получено небольшое число сообщений о развитии печеночной недостаточности у пациентов без указаний на заболевания печени в анамнезе, а также без других выявленных факторов риска (см. раздел «Побочное действие»). В связи с этим рекомендуется осуществлять мониторинг активности «печеночных» ферментов даже у пациентов без печеночной дисфункции в анамнезе или других факторов риска. Влияние пищи: при применении эфавиренза во время приема пищи может возрастать экспозиция эфавиренза (см. раздел «Фармакологические свойства»), что может приводить к увеличению частоты нежелательных реакций (см. раздел «Побочное действие»). В связи с этим рекомендуется принимать эфавиренз натощак, желательно на ночь. Синдром восстановления иммунитета: данный синдром наблюдался у пациентов с тяжелым иммунодефицитом в любой момент после начала проведения комбинированной АРВТ. В результате усиления иммунного ответа вследствие терапии в течение нескольких недель или месяцев от начала лечения может развиться воспалительная реакция на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции, такие как цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (прежнее название – Pneumocystis carinii). Такие воспалительные симптомы нуждаются в дальнейшей оценке и назначении соответствующего лечения. Аутоиммунные нарушения (такие как диффузный тиреотоксический зоб) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время начальных проявлений сильно варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии. Липодистрофия и метаболические нарушения: комбинированная АРВТ ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой клетчатки тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Отдаленные последствия этого явления пока неизвестны и механизм его развития изучен недостаточно. Предполагается связь между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы и липоатрофии и применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии может быть обусловлен как индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, так и факторами, связанными с приемом препаратов, такими как продолжительная АРВТ и связанные с ней метаболические нарушения. В связи с этим при клиническом обследовании пациента следует проводить физикальное обследование, обращая внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки, а также определять концентрацию липидов в сыворотке крови натощак и концентрацию глюкозы в крови. Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями (см. раздел «Побочное действие»). Остеонекроз: хотя этиология данного заболевания признана многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с длительной ВИЧ-инфекцией и/или у пациентов, длительно получавших комбинированную АРВТ. Пациенты должны незамедлительно обратиться к врачу при появлении болей в суставах, снижении подвижности суставов или трудностях при ходьбе. Особые группы пациентов Пациенты с заболеваниями печени: эфавиренз противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по системе Чайлд-Пью) (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства») и не рекомендуется пациентам с поражением печени средней степени тяжести, поскольку на данный момент недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы. Вследствие интенсивного метаболизма эфавиренза системой цитохрома Р450 и ограниченного опыта клинического применения препарата у пациентов с хроническими заболеваниями печени следует соблюдать осторожность при назначении эфавиренза пациентам с заболеваниями печени легкой степени тяжести. При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы. Также через 29 определенные интервалы времени следует проводить лабораторные анализы для оценки состояния печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). Безопасность и эффективность эфавиренза не подтверждены у пациентов со значимыми нарушениями функции печени в анамнезе. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, принимающие комбинированную АРВТ, входят в группу риска развития тяжелых нежелательных реакций со стороны печени, которые могут привести к летальному исходу. У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический активный гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при комбинированной АРВТ, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной схемой. У пациентов с ухудшением течения заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз, превышающим более чем в 5 раз ВГН, польза от продолжения терапии эфавирензом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о целесообразности прерывания или отмены АРВТ (см. раздел «Побочное действие»). При одновременном применении других лекарственных средств с известной гепатотоксичностью рекомендуется проводить контроль активности «печеночных» ферментов. Пациентам с гепатитом В или С, при назначении комбинированной противовирусной терапии следует также руководствоваться инструкциями по применению назначаемых препаратов для лечения гепатита В или С. Пациенты с почечной недостаточностью: фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. раздел «Фармакологические свойства»). Опыт применения эфавиренза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, в связи с чем у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг безопасности применения препарата. Пациенты пожилого возраста: поскольку в клинические исследования было включено небольшое количество пожилых пациентов, нет оснований предполагать, что действие препарата на пациентов пожилого возраста отличается от такового у более молодых пациентов. Дети: применение эфавиренза у детей младше 3 мес. или с весом менее 3,5 кг не исследовалось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования влияния на способность управления транспортными средствами, механизмами не проводились. Однако, на фоне приема эфавиренза и тенофовира может возникать головокружение. Эфавиренз может также вызывать нарушение концентрации внимания и сонливость. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае появления указанных симптомов, им следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами, механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг + 300 мг + 600 мг. По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 3 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку. По 30 таблеток в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящиеся. По 1 банке вместе с инструкцией помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

АО «Фармасинтез», Россия. Юридический адрес: 664007, г. Иркутск, Красногвардейская д.23, оф. 3. Адрес производственной площадки: г. Иркутск ул. Р. Люксембург 184.

Владелец регистрационного удостоверения/Организация, принимающая претензии потребителей

АО «Фармасинтез», Россия, 664040, г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184.

Описание

Международное непатентованное название: Энтекавир Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой Состав: Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Действующее вещество: Энтекавира моногидрат          0,53 мг           1,06 мг в пересчете на энтекавир         0,5 мг              1,0 мг Вспомогательные вещества: Ядро: лактозы моногидрат - 54,47 мг/108,94 мг; целлюлоза микрокристаллическая - 90мг/180 мг; гипролоза низкозамещенная - 40 мг/80 мг; повидон К30 - 5 мг/10 мг; кросповидон - 8 мг/16 мг; кремния диоксид коллоидный - 1 мг/2 мг; магния стеарат - 1 мг/2 мг. Оболочка пленочная: гипромеллоза Е5 - 4,2 мг/8,4 мг; макрогол 6000 - 0,54 мг/1,08 мг; титана диоксид - 1,2 мг/2,4 мг; полисорбат 80 - 0,06 мг/0,12 мг. Описание: Для дозировки 0,5 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, двояковыпуклые, круглой формы, на поперечном срезе таблетки ядро белого цвета. Для дозировки 1,0 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, двояковыпуклые, капсуловидной формы, на поперечном срезе таблетки ядро белого цвета. Фармакогерапевтнческая группа: Противовирусное средство Код ATX: J05AF10 Фармакологическое действие Фармакодинамика Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина с мощной и селективной активностью в отношении HBV полимеразы. Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата (ТФ), имеющего внутриклеточный период полувыведения (Т1/2) 15 часов. Внутриклеточная концентрация ТФ прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня «плато». Путем конкуренции с естественным субстратом, деоксигуанозина-ТФ, энтекавира-ТФ ингибирует все 3 функциональные активности вирусной полимеразы: (1) прайминг HBV полимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной и РНК и (3) синтез позитивной нити HBV ДНК. Энтекавира-ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК полимераз а, b и γ с Ki 18—40 мкМ. Кроме того, мри высоких концентрациях энтекавира-ТФ и энтекавира не отмечены побочные эффекты в отношении полимеразы у и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2. Фармакокинетика Абсорбция У здоровых людей энтекавир быстро всасывается, и максимальная концентрация в плазме определяется через 0,5-1,5 часа. При повторном приеме энтекавира в дозе от 0,1 до 1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение максимальной концентрации (С_mах) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC). Равновесное состояние достигается после 6-10 дней приема внутрь один раз в день, при этом концентрация в плазме возрастает примерно в 2 раза. Максимальная (С_mах) и минимальная (С_min) концентрации в плазме в равновесном состоянии составляли 4,2 и 0,3 нг/мл, соответственно, при приеме 0,5 мг, и 8,2 и 0,5 нг/мл, соответственно, при приеме 1 мг. При приеме внутрь 0,5 мг энтекавира с пищей с высоким содержанием жира или с легкой пищей отмечалось минимальная задержка всасывания (1-1,5 часа при приеме с пищей и 0,75 часа при приеме натощак), снижение С_mах на 44-46% и снижение AUC на 18-20%. Распределение Оцениваемый объем распределения энтекавира превышал общий объем воды в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Энтекавир примерно на 13% связывается с белками сыворотки человека in vitro. Метаболизм и выведение Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов системы CYP450. После введения меченного 14С-энтекавира людям и крысам не определялись окисленные или ацетилированные метаболиты, а метаболиты фазы 11 (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве. После достижения максимального уровня концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально, при этом Т_1/2 составлял 128-149 часов. При приеме один раз в день происходило увеличениеконцентрации (кумуляция) препарата в 2 раза, то есть эффективный Т_1/2 составил примерно 24 часа. Энтекавир выделяется главным образом почками, причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется 62-73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в диапазоне от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата. Показания к применению: Хронический гепатит В у взрослых с: -    компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышения уровня       активности    сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансфераза,AJIT; или аспартатаминотрансфераза, ACT) и гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза; -    декомпенсированным поражением печени. Противопоказания: -     Повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата; -     Детский возраст до 18 лет; -     Редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо- галактозная мальабсорбция. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: Беременность Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Энтекавир должен приниматься во время беременности, только если потенциальная польза применения превышает потенциальный риск для плода. Грудное вскармливание Данных о проникновении энтекавира в женское молоко нет. Кормить грудью при применении препарата не рекомендуется. Способ применения и дозы: Терапия должна быть начата врачом, имеющим опыт в лечении хронического гепатита В. Препарат следует принимать внутрь натощак (то есть, не менее чем через 2 часа после еды и не позднее, чем за 2 часа до следующего приема пищи). Рекомендуемая доза энтекавира для пациентов с компенсированным поражением печени составляет 0,5 мг один раз в день. Резистентным к ламивудину пациентам (то есть, пациентам в анамнезе с виремией вирусом гепатита В, сохраняющейся на фоне терапии ламивудином, или пациентам с подтвержденной резистентностью к ламивудину) рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день. Пациентам с декомпенсированным поражением печени рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день. Пациенты с почечной недостаточностью Клиренс энтекавира уменьшается при снижении клиренса креатинина. Рекомендуется коррекция дозы энтекавира пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин, в том числе находящимся на гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, согласно таблице 1.

Таблица 1

Рекомендуемые дозы энтекавира у пациентов с почечной недостаточностью

Клиренс креатинина (мл/мин)	Пациенты, ранее не получавшие нуклеозидные препараты	Резистентные к ламивудину пациенты и пациенты с декомпенсированным поражением печени
>50	0,5 мг один раз в день	1 мг один раз в день
30-<50	0,5 мг каждые 48 часов	1 мг каждые 48 часов
10-<30	0,5 мг каждые 72 часа	1 мг каждые 72 часа
<10 Гемодиализ* или длительный амбулаторный перитонеальный диализ	0,5 мг каждые 5-7 дней	1 мг каждые 5-7 дней

* Энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы энтекавира не требуется. У пожилых пациентов коррекция дозы энтекавира не требуется. Побочное действие: Со стороны пищеварительной системы Редко (> 1/1000, < 1/100): диарея, диспепсия, тошнота, рвота. Со стороны центральной нервной системы Часто (>1/100, < 1/10): головная боль, утомляемость; редко (> 1/1000, < 1/100): бессонница, головокружение, сонливость. Постмаркетинговые данные (частота не может быть определена): Со стороны иммунной системы: анафилактоидная реакция. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, сыпь. Со стороны печени: повышение активности трансаминаз. Со стороны обмена веществ: лактоацидоз (общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость), особенно у пациентов с декомпенсированным поражением печени. Кроме этого, у пациентов с декомпенсированным поражением печени отмечались дополнительно следующие побочные эффекты: Часто: снижение концентрации бикарбоната в крови, повышение активности AJIT и концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы, концентрация альбумина менее 2,5 г/дл, возрастание активности липазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой, концентрация тромбоцитов ниже 50000/мм³; редко: почечная недостаточность. Отдельные побочные реакции Обострения гепатита во время лечения В клинических исследованиях у пациентов, ранее не получавших нуклеозидные аналоги, обострение гепатита (повышение активности AJIT более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем) отмечалось у 2 % пациентов, получавших энтекавир, по сравнению с 4 % пациентов, получавших ламивудин. У ламивудин-резистентных пациентов повышение активности АЛТ более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем выявлено у 2 % пациентов, получавших энтекавир, по сравнению с 11 % пациентов, получавших ламивудин. Среди больных, получавших терапию энтекавиром, у которых отмечено повышение активности АЛТ, медианное время до появления симптомов составило 4-5 недель. Как правило, разрешение симптомов отмечено при продолжении лечения. В большинстве случаев повышение активности АЛТ было связано со снижением вирусной нагрузки в 2 log 10/мл и более, что предшествовало или совпало с повышением активности АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодический мониторинг функции печени. Обострения гепатита после прекращения лечения Есть сообщения о случаях обострения гепатита у пациентов, прекративших прием препаратов для лечения гепатита В, в том числе и после прекращения приема энтекавира. В исследованиях у пациентов, ранее не получавших нуклеозидные аналоги, у 6 % больных, принимавших энтекавир, и у 10 % пациентов, принимавших ламивудин, отмечено повышение активности АЛТ (более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем) в период последующего наблюдения после лечения. Среди пациентов, ранее не получавших нуклеозидные аналоги, после прекращения терапии энтекавиром медианное время до повышения AЛT составило 23-24 недели, при этом 86 % (24/28) составили HBeAg-отрицательные больные. В исследованиях с участием ограниченного количества ламивудин-резистентных пациентов у 11 % больных, получавших терапию энтекавиром и не принимавших ламивудин, отмечено повышение активности AЛT в периоде последующего наблюдения. В клинических исследованиях терапия энтекавиром была прекращена, если пациенты достигли заранее определенный ответ. Если терапия прекращена без учета ответной реакции на лечение, вероятность изменений активности AЛT может быть выше. Особые группы пациентов Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени Профиль безопасности энтекавира у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивали в открытом сравнительном рандомизированном клиническом исследовании, в котором пациенты получали энтекавир в дозе 1 мг в сутки (n = 102) или адефовира дипивоксил в дозе 10 мг в сутки (n = 89). В данном исследовании кумулятивный уровень смертельных исходов составил 23 % (23/102). Причиной смерти, как правило, являлось заболевание печени. Кумулятивная частота гепатоцеллюлярной карциномы составила 12 % (12/102). Серьезные побочные эффекты, как правило, со стороны печени, выявлялись с кумулятивной частотой 69 %. У пациентов с высоким баллом по шкале Чайлд-Пью риск развития серьезных побочных эффектов был выше. Отклонения лабораторных тестов Вплоть до 48 недели после начала терапии энтекавиром у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, ни у одного пациента не отмечено повышение активности AKT более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. У 1 % пациентов отмечено повышение активности AЛT более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем с одновременным повышением уровня билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Снижение уровня альбумина <2,5 г/дл произошло у 30 % пациентов, повышение уровня липазы более чем в 3 раза по сравнению с исходным уровнем - у 10 % пациентов, снижение количества тромбоцитов <50 000 /мм³ — у 20 % пациентов. Пациенты с ко-инфекцией гепатит В/ ВИЧ-инфекцией Профиль безопасности энтекавира у ограниченного числа пациентов с ко-инфекцией гепатит В/ ВИЧ-инфекцией, получавших схемы высокоактивной антиретровируснойтерапии с включением ламивудина, был сходен с профилем безопасности у пациентов с моноинфекцией ВГВ. Передозировка Имеются ограниченные данные о случаях передозировки препарата у пациентов. У здоровых добровольцев, получавших до 20 мг препарата в день в течение до 14 дней или однократные дозы до 40 мг, не было никаких неожиданных побочных явлений. В случае передозировки за пациентом должно проводиться тщательное медицинское наблюдение и при необходимости стандартная поддерживающая терапия. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном введении энтекавира и лекарств, снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации в сыворотке энтекавира или этих лекарств. При одновременном назначении энтекавира с ламивудином, адефовиром или тенофовиром не выявлено значимых лекарственных взаимодействий. Взаимодействия энтекавира с другими препаратами, выводящимися почками или влияющими на функцию почек, не изучены. За пациентами должно проводиться тщательное медицинское наблюдение при одновременном назначении энтекавира с такими препаратами. Особые указания Лактоацидоз/выраженная гепатомегалия со стеатозом При лечении аналогами нуклеозидов описаны случаи лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, иногда приводившие к смерти пациента. Поскольку энтекавир является нуклеозидным аналогом, нельзя исключить риск развития данного осложнения при его применении. Симптомы, которые могут указывать на развитие лактоацидоза: общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость. В тяжелых случаях, иногда со смертельным исходом, развитие лактоацидоза было связано с панкреатитом, печеночной недостаточностью/ стеатозом печени, почечной недостаточностью и гиперлактатемией. Факторами риска являются женский пол, ожирение, длительное использование нуклеозидных аналогов, гепатомегалия. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/ лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз. Необходимо соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов для лечения любого пациента (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией. гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных средств и употребление алкоголя). При лечении таких пациентов требуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг. Для того, чтобы отличить повышение активности аминотрансфераз как свидетельство результативности лечения от повышения, потенциально связанного с лактоацидозом, врачу следует удостовериться в том, что изменения активности АЛТ связано с улучшением других лабораторных маркеров хронического гепатита В. Обострения гепатита Спонтанные обострения хронического гепатита В являются довольно распространенным явлением и характеризуются преходящим повышением активности АЛТ сыворотки. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов возможно повышение активности АЛТ на фоне снижение уровня ДНК ВГВ в сыворотке крови. В большинстве случаев обострение гепатита развивалось в течение первых 4-5 недель терапии энтекавиром. У пациентов с компенсированным заболеванием печени, такое повышение активности АЛТ, как правило, не сопровождается увеличением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной недостаточностью. У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени повышен риск декомпенсации функции печени. При лечении таких пациентов следует проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг. Сообщалось также о случаях обострения гепатита у пациентов, прекративших прием препаратов для лечения гепатита В. Обострения после отмены лечения, как правило, связаны с повышением уровня ДНК ВГВ, в большинстве случаев не приводят к декомпенсации функции печени и купируются самопроизвольно. Тем не менее, были зарегистрированы тяжелые обострения, в том числе со смертельным исходом. Среди пациентов, ранее не получавших нуклеозидные аналоги, которым был назначен энтекавир, обострение развивалось в среднем в течение первых 23-24 недель после отмены препарата, в большинстве случаев — у HBeAg-отрицательных пациентов (см. раздел «Побочное действие»). Следует периодически контролировать функцию печени в течение по крайней мере 6 месяцев после прекращения терапии гепатита. В случае необходимости возобновление приема препаратов для лечения гепатита В может быть оправдано. Пациенты с ко-инфекцией гепатит В/ ВИЧ-инфекцией Следует учитывать, что при назначении энтекавира пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ, не получающим высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), возможен риск развития устойчивых штаммов ВИЧ. Таким образом, не следует применять энтекавир у пациентов с ко-инфекцией гепатит В/ ВИЧ-инфекцией, не получающих ВААРТ. Энтекавир не был изучен в качестве средства для лечения ВИЧ-инфекции и не рекомендуется для такого использования. Пациенты с сочетанной гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекцией Данных об эффективности энтекавира у пациентов с сочетанной гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекциями нет. Пациенты с декомпенсированным поражением печени Отмечен высокий риск развития серьезных побочных эффектов со стороны печени, в частности у пациентов с декомпенсированным поражением печени класса С по классификации Чайлд-Пью. Также эти пациенты более подвержены риску развития лактоацидоза и таких специфических побочных эффектов со стороны почек, как гепаторенальный синдром. В связи с этим следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления клинических признаков лактоацидоза и нарушения функции почек, а также проводить соответствующие лабораторные анализы у данной группы пациентов (активность «печеночных» ферментов, концентрация молочной кислоты в крови, концентрация креатинина в сыворотке крови). Ламивудин-резистентные пациенты Ламивудин-резистентные пациенты подвергаются более высокому риску последующего развития резистентности к энтекавиру, чем пациенты без резистентности к ламивудину. Вероятность развития генотипической резистентности к энтекавиру через 1, 2, 3, 4 и 5 лет лечения в исследованиях у ламивудин-резистентных пациентов составила 6 %, 15 %, 36 %, 47 % и 51 %, соответственно. В связи с этим у ламивудин-резистентных пациентов требуется проведение частого мониторинга вирусной нагрузки и соответствующего обследования на выявление резистентности. У пациентов с субоптимальным вирусологическим ответом после 24 недель лечения энтекавиром следует рассмотреть возможность изменения схемы терапии. Начиная терапию пациентов с документально подтвержденной резистентностью ВГВ к ламивудину, следует предпочесть назначение энтекавира в сочетании с другим противовирусным препаратом (не имеющим перекрестной резистентности с ламивудином или энтекавиром) монотерапии энтекавиром. Наличие резистентности ВГВ к ламивудину ассоциируется с повышенным риском развития резистентности к энтекавиру, независимо от степени нарушения функции печени. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, вирусологический прорыв может быть связан с серьезными клиническими осложнениями заболевания печени. Таким образом, у ламивудин-резистентных пациентов с декомпенсированным заболеванием печени применение энтекавира в сочетании с другим противовирусным препаратом, не имеющим перекрестной резистентности с ламивудином или энтекавиром, более предпочтительно, чем монотерапия энтекавиром. Пациенты с нарушением функции почек Для пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Предложенные рекомендации основаны на экстраполяции ограниченных данных, безопасность и эффективность этих режимов не была оценена клинически. Поэтому у пациентов с нарушением функции почек следует тщательно контролировать вирусологический ответ. Пациенты, перенесшие трансплантацию печени Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов, перенесших трансплантацию печени, неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек перед и во время лечения энтекавиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени, и получающих иммунодепрессанты, которые могут влиять на функцию почек, такие как циклоспорин и такролимус. Общая информация для пациентов Следует информировать пациентов, что терапия энтекавиром не уменьшает риск передачи гепатита В, и поэтому соответствующие меры предосторожности должны быть предприняты. Каждая таблетка препарата содержит 54,47 мг (таблетки 0,5 мг) или 108,94 мг (таблетки 1,0 мг) лактозы моногидрата. В связи с этим пациентам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией противопоказан прием препарата. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами: В период лечения необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности. Форма выпуска: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 и 1,0 мг. Первичная упаковка лекарственного препарата По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 30, 60 таблеток в банку полимерную с крышкой, натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. Вторичная упаковка лекарственного препарата По 3, 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона. По 1 банке вместе с инструкцией по применению в пачку из картона. Пачки помещают в групповую упаковку. Срок годности: 2 года. Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке. Условия хранения: В оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Условия отпуска: Отпускают по рецепту. Производитель: ОАО «Фармасинтез», Россия.

Описание

Международное непатентованное наименование Атазанавир Лекарственная форма капсулы Состав На 1 капсулу: Действующее вещество: атазанавир - 150 мг/200 мг/300 мг в виде атазанавира сульфата - 170,85 мг/227,80 г/ 341,70 мг. Вспомогательные вещества: кросповидон - 16,50 мг/22,0 мг/33,0 мг, лактозы моногидрат - 81,0 мг/108,0 мг/162,0 мг натрия стеарилфумарат - 1,65 мг/2,20 мг/3,30 мг. Состав твердых желатиновых капсул: Для дозировки 150 мг: корпус капсулы: титана диоксид - 2,0000 мг, желатин - до 100 мг; крышечка капсулы: краситель Понсо 4R - 0,2401 мг, краситель солнечный закат желтый - 1,2753 мг, титана диоксид - 1,5004 мг, желатин - до 100 мг. Для дозировки 200 мг: корпус капсулы: титана диоксид - 2,0000 мг, желатин - до 100 мг; крышечка капсулы: титана диоксид - 1,0000 мг, краситель солнечный закат желтый - 1,0000 мг, желатин - до 100 мг. Для дозировки 300 мг: корпус капсулы: титана диоксид - 2,0000 мг, желатин - до 100 мг; крышечка капсулы: титана диоксид - 2,6000 мг; краситель хинолиновый желтый - 0,4343 мг, краситель солнечный закат желтый - 0,0057 мг, желатин - до 100 мг. Описание Для дозировки 150 мг: твердые желатиновые капсулы №1, корпус белого цвета, крышечка оранжевого цвета. Для дозировки 200 мг: твердые желатиновые капсулы №0, корпус белого цвета, крышечка оранжевого цвета. Для дозировки 300 мг: твердые желатиновые капсулы №00, корпус белого цвета, крышечка желтого цвета. Содержимое капсул - смесь порошка и гранул белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Фармакотерапевтическая группа Противовирусное [ВИЧ] средство Код АТХ J05AE Фармакодинамика: Фармакодинамика Атазанавир является азапептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Это вещество селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток. В процессе лечения у некоторых пациентов может развиться резистентность (устойчивость) к действию препарата (специфическая резистентность) или к действию как атазанавира так и других ингибиторов протеазы ВИЧ (перекрестная резистентность). Резистентность и перекрестная резистентность Резистентность и перекрестная резистентность к ингибиторам протеазы ВИЧ наблюдалась в различной степени ее проявления. Резистентность к атазанавиру не всегда является препятствием для последовательного применения других ингибиторов протеазы ВИЧ. Резистентность in vitro (в культуре клеток). Чувствительность к атазанавиру изучали на культуре клеток выделенных у пациентов прежде не получавших препарат. Выявлена четкая тенденция к снижению чувствительности к атазанавиру клеток обнаруживших высокий уровень множественной резистентности к другим ингибиторам протеазы ВИЧ. Напротив чувствительность к атазанавиру сохранялась у клеток резистентных только к 1-2 ингибиторам протеазы ВИЧ. Резистентность in vivo. Исследования показали четкую зависимость развития резистентности от того получал ли пациент ранее антиретровирусную терапию и если да применялся атазанавир в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ или в комбинации с ритонавиром. Пациенты ранее не получавшие антиретровирусную терапию: Атазанавир 400 мг (без ритонавира) Не выявлено перекрестной резистентности между атазанавиром и ампренавиром. Фенотипический анализ изолированных клеток показал развитие устойчивости специфической только для атазанавира и сочетавшейся с повышением чувствительности к другим ингибиторам протеаз ВИЧ. Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг Исследование эффективности комбинации атазанавир/ритонавир (в сравнении с комбинацией лопинавир/ритонавир) у пациентов ранее не получавших антиретровирусной терапии показало что через 96 нед после начала терапии только в одном случае неудачи терапии развилась фенотипическая устойчивость к атазанавиру. Пациенты ранее получавшие антиретровирусную терапию: Атазанавир или атазанавир/ритонавир В большинстве случаев неудачи терапии на 48-й нед у пациентов развивалась множественная резистентность к различным ингибиторам протеазы ВИЧ а не специфическая устойчивость к атазанавиру. Фармакокинетика: Фармакокинетические свойства атазанавира оценивались на здоровых добровольцах и ВИЧ-инфицированных пациентах. Абсорбция При длительном приеме атазанавира в дозе 400 мг 1 раз в день одновременно с приемом легко усвояемой пищи максимальная равновесная концентрация (Сmах) атазанавира в плазме устанавливается примерно через 27 ч после приема. Устойчивая равновесная концентрация атазанавира достигается между 4- и 8-м днями приема. Влияние пищи Применение атазанавира вместе с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность. Применение комбинации атазанавир/ритонавир с пищей улучшает биодоступность атазанавира. Распределение Атазанавир на 86% связывается с белками сыворотки крови при этом степень связывания с белками не зависит от концентрации. В аналогичной степени атазанавир связывается с α1-кислым гликопротеином и альбумином. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкостях. Метаболизм Атазанавир метаболизируется в основном посредством изофермента CYP3A4 с образованием окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь в свободном виде или в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза. Выведение После однократного введения 14С-атазанавира (400 мг) в кале и моче определялось соответственно 79 и 13% общей радиоактивности. Доля неизмененного атазанавира в кале и моче составляла соответственно около 20 и 7% введенной дозы. Средний Т1/2 атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых составлял около 7 ч при приеме в дозе 400 мг в день с легко усвояемой пищей. Фармакокинетика в особых группах Пациенты с печеночной недостаточностью Атазанавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Влияние нарушений функции печени на фармакокинетические параметры атазанавира при совместном приеме и без ритонавира может увеличиться у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени. Пациенты с почечной недостаточностью У здоровых добровольцев выведенный с мочой неизмененный атазанавир составлял около 7% принятой дозы. Отсутствуют фармакокинетические данные для пациентов с почечной недостаточностью принимавших атазанавир с ритонавиром. Применение атазанавира без ритонавира изучалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью в том числе находящихся на гемодиализе принимавших препарат в дозе 400 мг один раз в день. Результаты показали снижение фармакокинетических параметров на 30-50% у пациентов находящихся на гемодиализе в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Механизм этого снижения не известен. Возраст/пол Не отмечено клинически значимых отличий фармакокинетических параметров в зависимости от возраста и пола пациента. Беременные женщины Значения максимальной равновесной концентрации (Сmах) и площади под фармакокинетической кривой (АUСs) для атазанавира были выше на 26-40% у женщин в послеродовом периоде (4-12 недель) чем у ВИЧ-инфицированных небеременных пациенток. Минимальная концентрация атазанавира в послеродовом периоде была приблизительно в 2 раза выше той которая наблюдалась до этого у ВИЧ-инфицированных небеременных женщин. Дети Величина абсорбции атазанавира у детей выше чем у взрослых пациентов. У маленьких детей существует незначительная тенденция к более высокому клиренсу препарата при нормировании по весу тела. Вариабельность фармакокинетических параметров у детей выше чем у взрослых. Раса Исследования не выявили какого-либо влияния расы пациентов на фармакокинетические параметры атазанавира. Показания: Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у пациентов ранее получавших или не получавших антиретровирусную терапию. Противопоказания: - Повышенная чувствительность к атазанавиру или любому другому компоненту препарата; - печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) при любых режимах дозирования; - комбинация атазанавир/ритонавир у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью); - дефицит лактазы непереносимость лактозы глюкозо-галактозная мальабсорбция; - у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью находящихся на гемодиализе и ранее получавших антиретровирусную терапию; - атазанавир в комбинации с астемизолом терфенадином цизапридом пимозидом бепридилом хинидином ( в том числе для комбинации атазанавир/ритонавир) триазоламом мидазоламом (для приема внутрь) производными эрготамина (особенно эрготамином дигидроэрготамином эргометрином метилэргометрином) препаратами зверобоя продырявленного ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином ловастатином) кветиапином (в том числе в комбинации с ритонавиром) рифампицином алфузозином силденафилом (при его назначении для лечения легочной артериальной гипертензии; - дети с массой тела менее 35 кг - для дозировки 300 мг менее 15 кг - для дозировки 150 мг и 200 мг (атазанавир/ритонавир); детский возраст до 13 лет (атазанавир). С осторожностью: - Сахарный диабет - гипергликемия - дислипидемия - гипербилирубинемия - нефролитиаз - вирусные гепатиты - хронический активный гепатит - нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) (для атазанавира) - нарушения функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) (для комбинации атазанавир/ритонавир) - гемофилия А и В - синдром врожденного удлинения интервала PR и PQ - совместное применение препарата с препаратами удлиняющими PR и PQ интервал (например атенолол дилтиазем верапамил) - синдром врожденного удлинения интервала QT - пониженная кислотность желудочного сока (повышение значения pH желудочного сока) - совместное применение с индинавиром иринотеканом невирапином эфавирензом глюкокортикостероидами вориконазолом салметеролом кларитромицином боцепревиром тенофовира дизопроксила фумаратом карбамазепином фенитоином фенобарбиталом ламотриджином циклоспорином такролимусом сиролимусом амиодароном лидокаином (для парентерального применения) флутиказоном силденафилом тадалафилом варденафилом аторвастатином правастатином флувастатином бупренорфином субстратами других изоферментов цитохрома Р450 (CYP). Беременность и лактация: Беременность Атазанавир должен применяться при беременности только если потенциальная польза применения у матери превышает потенциальный риск для плода. Умеренный объем данных у беременных женщин (от 300 до 1000 исходов беременности) показал отсутствие токсичности атазанавира в виде пороков развития у плода. Исследования на животных не показали признаков токсичности в отношении репродуктивной системы. Грудное вскармливание Атазанавир обнаруживался в грудном молоке что подтверждено данными исследования на крысах. Нет данных о влиянии атазанавира на секрецию грудного молока. В связи с возможностью передачи ВИЧ от матери ребенку с молоком а также ввиду риска развития серьезных побочных эффектов у ребенка кормить грудью при применении препарата не рекомендуется. Фертильность В доклинических исследованиях влияния атазанавира на фертильность и эмбриональное развитие атазанавир изменял эстральный цикл не влияя при этом на фертильность. Способ применения и дозы: Препарат принимают внутрь не разжевывая в составе комбинированной терапии. Решение о начале терапии принимает врач имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекций. Эффективность и безопасность применения атазанавира в комбинации с ритонавиром в суточной дозе более 100 мг не изучена; использование доз ритонавира превышающих 100 мг/сут может изменить профиль безопасности атазанавира поэтому оно не рекомендуется. Взрослые Режим дозирования для пациентов ранее не получавших антиретровирусную терапию: - Атазанавир 400 мг один раз в день во время еды; - Атазанавир 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в день во время еды. Режим дозирования для пациентов ранее получавших антиретровирусную терапию: Атазанавир 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в день во время еды. Применение атазанавира без ритонавира не рекомендуется для пациентов с неблагоприятным вирусологическим исходом ранее проведенной антиретровирусной терапии. Дети Дозы атазанавира для детей от 6 лет и старше рассчитываются по массе тела (см. таблицу ниже); дозы для детей не должны превышать доз применяемых для лечения взрослых пациентов. Атазанавир назначается детям в комбинации с ритонавиром (в форме капсул или таблеток). Оба препарата следует принимать одновременно один раз в день во время еды. Расчет доз атазанавира для детей по массе тела Масса тела (кг) Доза препарата атазанавира (мг) Доза ритонавира (мг) 15-35 200 100 >35 300 100 Пациенты с почечной недостаточностью Коррекция дозы не требуется для пациентов не находящихся на гемодиализе. Для пациентов на гемодиализе ранее не получавших антиретровирусную терапию атазанавир 300 мг назначается только в комбинации с ритонавиром 100 мг. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью находящимся на гемодиализе и ранее получавшим антиретровирусную терапию атазанавир назначать противопоказано. Пациенты с печеночной недостаточностью Следует соблюдать осторожность при назначении атазанавира без ритонавира пациентам с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью). При нарушениях функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) у пациентов ранее не получавших антиретровирусную терапию рекомендуется снизить дозу до 300 мг один раз в день. Атазанавир при любых режимах дозирования противопоказано применять при нарушениях функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Применение атазанавира в комбинации с ритонавиром у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось данную комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) и противопоказано применять у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести (класс В и С по классификации Чайлд-Пью). Пожилые пациенты Клинические исследования препарата не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше. Основываясь на фармакокинетических данных коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. Комбинированная терапия Диданозин: диданозин следует принимать натощак а атазанавир - во время приема пищи поэтому при комбинированной терапии рекомендуется принимать диданозин через 2 ч после приема атазанавира с пищей. Тенофовир: рекомендуется применение комбинации атазанавира 300 мг и ритонавира 100 мг совместно с тенофовиром 300 мг (все препараты следует принимать один раз в день во время приема пищи). Применение атазанавира (без ритонавира) совместно с тенофовиром не рекомендуется. Побочные эффекты: Взрослые Наиболее частыми побочными реакциями любой степени тяжести отмечавшимися при применении атазанавира и одного или нескольких нуклеозидных нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (более 10% "очень часто") были: тошнота (20%) желтуха (13%) и диарея (10%). Среди пациентов получавших атазанавир 300 мг и ритонавир 100 мг наиболее частой побочной реакцией являлась желтуха (19%). В большинстве случаев желтуха отмечалась спустя несколько дней или месяцев после начала лечения и у менее чем 1% пациентов приводила к отмене препарата. Липодистрофия средней или тяжелой степени отмечавшаяся при приеме атазанавира и одного или более нуклеозидных нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и возможно связанная с лечением отмечалась у 5% пациентов. Ниже приведены побочные реакции умеренной или выраженной степени в соответствии с общепринятой классификацией: "очень часто" (≥1/10) "часто" (≥1/100 <1/10) "нечасто" (≥1/1000 <1/100) "редко" (≥1/10000 <1/1000) и "очень редко" (< 1/10000). Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции. Со стороны центральной нервной системы: часто - головная боль нечасто - обморок периферическая нейропатия головокружение потеря памяти сонливость беспокойство депрессия нарушения сна изменение характера сновидений бессонница нарушение ориентации. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе диарея диспепсия тошнота рвота; нечасто - сухость во рту извращение вкуса метеоризм гастрит панкреатит афтозный стоматит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; нечасто - облысение зуд крапивница; мультиформная эритема лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром) токсическая кожная сыпь ангионевротический отек (пострегистрационные данные); редко - вазодилатация везикулезно-буллезная сыпь экзема; синдром Стивенса-Джонсона (пострегистрационные данные). Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто - артралгия; мышечная атрофия миалгия; редко - миопатия. Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия учащенное мочеиспускание протеинурия нефролитиаз (пострегистрационные данные) интерстициальный нефрит; редко - боль в области почек. Со стороны органа зрения: часто - желтушность склер. Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия повышенный аппетит снижение массы тела увеличение массы тела пострегистрационные данные (частота не установлена) - гипергликемия сахарный диабет гиперлактатемия. Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение артериального давления; тахикардия типа "torsade de pointes" (пострегистрационные данные); редко - отеки учащенное сердцебиение удлинение интервала QTc (пострегистрационные данные). Пострегистрационные данные (частота не установлена) - атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени. Со стороны респираторной системы: нечасто - одышка. Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - желтуха; нечасто - гепатит; холелитиаз холестаз (пострегистрационные данные); редко - гепатоспленомегалия холецистит (пострегистрационные данные). Расстройства общего характера: часто - усталость; нечасто - боль в груди лихорадка недомогание слабость перераспределение жировой клетчатки (липодистрофия); редко - нарушение походки. Наблюдались отдельные случаи кровотечений спонтанных кожных реакций и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В при применении ингибиторов протеазы. Наиболее часто (более 10% "очень часто") отмечались следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов получавших лечение в состав которого входили атазанавир и один или более нуклеозидных нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы: повышение общего билирубина (87%) особенно непрямого (несвязанного) билирубина в сыворотке крови. Другие значимые отклонения лабораторных параметров отмечались у >2% больных ("часто"): повышение активности креатинфосфокиназы (7%) повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ)/сывороточной глутамино-пировиноградной трансаминазы (5%) снижение количества нейтрофильных лейкоцитов (5%) повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ)/сывороточной глутаминощавелевоуксусной трансаминазы (3%) повышение активности липазы (3%). Отмена лечения ввиду развития побочных эффектов потребовалась у 5% пациентов как получавших так и не получавших антиретровирусную терапию. У 2% пациентов получавших атазанавир отмечено конкурентное повышение АЛТ/АСТ и общего билирубина 3-4 степени. Описание отдельных побочных эффектов - У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале применения комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции в ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например болезнь Грейвса) однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии атазанавиром. - При применении комбинированной антиретровирусной терапии в течение длительного периода времени отмечались случаи остеонекроза особенно у пациентов с факторами риска (высокий индекс массы тела иммуносупрессия употребление алкоголя сопутствующее применение кортикостероидов). - Метаболические параметры - соотношение и содержание липидов и глюкозы в крови может повышаться во время антиретровирусной терапии. - Сыпь и ассоциированные синдромы - сыпь в виде макулопапулезных кожных высыпаний от легкой до средней степени тяжести обычно может появляться в течение первых 3-х недель с начала терапии атазанавиром. - Синдром Стивенса-Джонсона мультиформная эритема лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром) токсическая кожная сыпь отмечались при применении атазанавира. Дети Профиль безопасности атазанавира у детей 6 лет и старше сопоставим с таковым у взрослых пациентов. Наиболее частым (более 10% "очень часто") отклонением лабораторных показателей 3-ей и 4-ой степени у детей было повышение общего билирубина (> 26 х ВГН; 45%). Наиболее частыми побочными эффектами 2-4 степени были кашель (21%) повышение температуры тела (18%) желтуха/пожелтение склер (15%) сыпь (14%) рвота (12%) диарея (9%) головная боль (8%) периферические отеки (7%) боли в конечностях (6%) заложенность носа (6%) болезненность при глотании (6%) одышка (6%) жидкие выделения из носа (6%). В редких случаях отмечалась асимптоматическая атриовентрикулярная (AV) блокада I и II степени (< 2%). Пациенты с гепатитом В и/или С Пациенты с сочетанным хроническим гепатитом В и/или С более подвержены повышению активности печеночных трансаминаз по сравнению с неинфицированными пациентами. Не отмечалось разницы в частоте повышения билирубина у пациентов с гепатитом В и/или С и неинфицированных пациентов. Частота развития гепатита во время лечения или повышения активности трансаминаз у пациентов с сочетанным хроническим гепатитом В и/или С была сопоставима при приеме атазанавира и режимов сравнения. Пациенты с сочетанным хроническим гепатитом В и/или С в большей степени подвержены риску развития тяжелых и потенциально фатальных побочных реакций со стороны печени. Передозировка: Симптомы В ходе клинических испытаний прием здоровыми добровольцами доз атазанавира до 1200 мг однократно не сопровождался какими-либо нежелательными явлениями. Единственный случай передозировки препарата ВИЧ-инфицированным пациентом принявшим 292 г препарата (доза в 73 раза превышающая рекомендованную дозу 400 мг) сопровождался бессимптомной блокадой обеих ножек пучка Гиса и удлинением интервала PR. Данные признаки на ЭКГ исчезли спонтанно. Ожидаемыми симптомами передозировки препарата являются желтуха без изменений результатов печеночных тестов (из-за повышения концентрации непрямого билирубина) и нарушение сердечного ритма (удлинение интервала PR). Лечение Специфического антидота нет. При передозировке атазанавира следует осуществлять контроль основных физиологических показателей вести наблюдение за общим состоянием пациента контролировать ЭКГ назначить промывание желудка вызвать рвоту для удаления остатков препарата рекомендуется прием активированного угля. Диализ неэффективен для выведения препарата из организма т.к. атазанавир характеризуется интенсивным метаболизмом в печени и высокой степенью связывания с белками. Взаимодействие: Атазанавир метаболизируется в печени с участием системы цитохрома Р450; он также является ингибитором изофермента CYP3A4 входящего в данную систему. Совместное применение атазанавира и других препаратов с теми же путями метаболизма (блокаторы "медленных" кальциевых каналов некоторые ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) иммунодепрессанты ингибиторы фосфодиэстеразы) может привести к увеличению концентрации одного из них в плазме что может привести к усилению выраженности или пролонгации его терапевтических и побочных эффектов. Совместное применение атазанавира и препаратов индуцирующих изофермент CYP3A4 (рифампицин) может привести к значительному падению концентрации атазанавира в плазме и снижению вследствие этого его терапевтической активности. Совместное применение атазанавира и препаратов ингибирующих изофермент CYP3A4 может привести к увеличению концентрации атазанавира в плазме. Выраженность изофермент CYP3A4-опосредованных взаимодействий атазанавира с другими препаратами (изменение эффекта атазанавира или изменение эффекта другого препарата) может изменяться при приеме атазанавира с ритонавиром мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Для полноты информации о взаимодействиях лекарственных препаратов с ритонавиром следует ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира. Препараты совместный прием которых с атазанавиром противопоказан Хинидин Применение вместе с комбинацией атазанавир/ритонавир противопоказано в связи с риском серьезных и угрожающих жизни аритмий. Рифампицин При совместном применении атазанавира с рифампицином значительно снижается концентрация атазанавира в плазме крови что ведет к снижению терапевтической эффективности и развитию резистентности к атазанавиру. Одновременное применение атазанавира и рифампицина противопоказано. Бепридил В связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов совместное применение с атазанавиром противопоказано. Производные эрготамина (дигидроэрготамин эрготамин эргометрин метилэргометрин) В связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов совместное применение с атазанавиром противопоказано. Проявления острой токсичности производных эрготамина: периферический вазоспазм ишемия конечностей и других зон. Цизаприд В связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов (аритмия) совместное применение с атазанавиром противопоказано. Ловастатин симвастатин Повышенный риск развития миопатии включая рабдомиолиз. Пимозид В связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов (аритмия) совместное применение с атазанавиром противопоказано. Мидазолам (для парентерального применения) триазолам Совместное применение с атазанавиром противопоказано в связи с возможностью повышения концентрации мидазолама/триазолама и высоким риском продления седативного эффекта и угнетения дыхания. Препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) Комбинация с атазанавиром противопоказана так как концентрация атазанавира в плазме может снижаться приводя к утрате терапевтического действия и развитию резистентности. Астемизол При совместном применении с комбинацией атазанавир/ритонавир повышается риск развития тяжелых угрожающих жизни побочных эффектов поэтому данная комбинация противопоказана. Терфенадин При совместном применении с комбинацией атазанавир/ритонавир повышается риск развития тяжелых угрожающих жизни побочных эффектов поэтому данная комбинация противопоказана. Алфузозин Ввиду потенциально возможного повышения концентрации алфузозина которое может привести к развитию гипотензии противопоказано совместное применение с комбинацией атазанавир/ритонавир. Силденафил (для применения при легочной гипертензии) Применение совместно с препаратом атазанавиром при легочной гипертензии противопоказано. Кветиапин Противопоказано совместное применение комбинации атазанавир/ритонавир и кветиапина из-за повышения риска развития побочных эффектов связанных с кветиапином. Повышение концентрации кветиапина в плазме может привести к развитию комы.       Для приведенных ниже препаратов может потребоваться изменение режима дозировании в связи с ожидаемыми взаимодействиями Антиретровирусные средства для лечения ВИЧ Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Диданозин Применение капсул диданозина покрытых кишечнорастворимой оболочкой (400 мг) вместе с атазанавиром или с препаратами атазанавир (300 мг) и/или ритонавир (100 мг) и пищей уменьшает биодоступность диданозина. Диданозин следует принимать через 2 часа после приема атазанавира. Не отмечено значительного влияния на концентрацию атазанавира при совместном применении с диданозином; прием одновременно с пищей снижает концентрацию диданозина. Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы Тенофовира дизопроксила фумарат Тенофовира дизопроксила фумарат снижает активность атазанавира при одновременном применении атазанавир увеличивает концентрацию тенофовира дизопроксила фумарата в плазме крови. Высокие концентрации тенофовира дизопроксила фумарата могут усиливать побочные эффекты связанные с его приемом в том числе действие на функцию почек поэтому следует осуществлять мониторинг побочных эффектов тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов. В случае совместного приема с тенофовира дизопроксила фумаратом атазанавир (300 мг) следует назначать совместно с ритонавиром (100 мг); доза тенофовира дизопроксила фумарата - 300 мг (для всех препаратов разовые дозы с пищей). Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Эфавиренз Комбинированная терапия препаратами атазанавир и эфавиренз приводит к уменьшению эффекта атазанавира поэтому ее следует избегать. Если применение данной комбинации абсолютно необходимо разрешается ее применять только у пациентов ранее не получавших антиретровирусной терапии. При этом атазанавир в дозе 400 мг и ритонавир в дозе 200 мг назначают в виде однократной дозы во время еды а эфавиренз - натощак перед сном. Невирапин Невирапин являясь индуктором изофермента CYP3A4 снижает действие атазанавира. Кроме того из-за увеличения концентрации невирапина возрастает его токсичность поэтому данная комбинация не рекомендуется. Ингибиторы протеазы Боцепревир Совместное применение комбинации атазанавир 300 мг/ ритонавир 100 мг (1 раз в день) с боцепревиром в дозе 800 мг (3 раза в день) приводит к снижению концентрации атазанавира в крови которое в свою очередь может быть причиной снижения эффективности терапии и потери контроля над инфекцией. Такую комбинацию возможно назначать только в исключительных случаях пациентам с неопределяемой вирусной нагрузкой ВИЧ и у пациентов со штаммами ВИЧ без подозрения на резистентность к выбранной терапии. Должен быть обеспечен усиленный клинический и лабораторный мониторинг вирусной нагрузки пациентов. Саквинавир (мягкие желатиновые капсулы) Эффект саквинавира возрастает при совместном приеме с атазанавиром. Данных позволяющих дать соответствующие рекомендации по дозированию данной комбинации нет. Ритонавир При совместном применении с атазанавиром концентрация атазанавира увеличивается. Другие ингибиторы протеазы ВИЧ Одновременное применение комбинации атазанавир/ритонавир с другими ингибиторами протеазы ВИЧ не рекомендуется. Другие препараты Антациды и буферные препараты При совместном применении с антацидными и буферными препаратами снижается концентрация атазанавира в плазме крови. Атазанавир следует применять за 2 часа до или через 1 час после приема таких препаратов. Антиаритмические препараты Амиодарон лидокаин (при парентеральном введении) хинидин При одновременном применении с атазанавиром возможно увеличение их концентраций. Прием в таких сочетаниях требует повышенной осторожности рекомендуется следить за концентрацией этих препаратов в плазме. Бета-адреноблокаторы Атенолол При одновременном применении атазанавира с бета- адреноблокаторами клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не ожидается поэтому коррекции режима дозирования не требуется. Блокаторы "медленных" кальциевых каналов Дилтиазем Совместное применение с атазанавиром приводит к усилению действия дилтиазема и его метаболита - дезацетилдилтиазема. Рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50 % и контроль ЭКГ. Другие блокаторы "медленных" кальциевых каналов такие как фелодипин нифедипин никардипин и верапамил Следует соблюдать осторожность при совместном применении необходимо титрование дозы блокаторов "медленных" кальциевых каналов контроль ЭКГ. Антагонисты рецепторов эндотелина (бозентан) Бозентан метаболизируется посредством изофермента CYP3A4 являясь его индуктором. Концентрация атазанавира в плазме может снижаться при одновременном применении атазанавира с бозентаном но без ритонавира. В связи с этим комбинация атазанавир/бозентан может применяться только с ритонавиром. Ниже приводятся режимы дозирования: 1. Назначение бозентана пациентам принимающим атазанавир/ритонавир в течение не менее 10 суток: бозентан в дозе 625 мг 1 раз в сутки или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости). 2. Назначение комбинации атазанавир/ритонавир пациентам принимающим бозентан: прекратить прием бозентана не менее чем за 36 часов до приема комбинации атазанавир/ритонавир. Не ранее чем по прошествии 10 суток после начала приема атазанавир/ритонавир возобновить прием бозентана в дозе 625 мг 1 раз в сутки или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости). Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы Аторвастатин При совместном применении с атазанавиром действие аторвастатина может усиливаться. Риск миопатии включая рабдомиолиз может возрастать. Необходимо соблюдать осторожность и осуществлять мониторинг побочных эффектов. Следует применять наименьшие эффективные дозы аторвастатина в комбинациях с атазанавиром или атазанавиром/ритонавиром. Розувастатин Доза розувастатина при совместном применении с атазанавиром не должна превышать 10 мг/день. При одновременном применении розувастатина и атазанавира повышается риск развития миопатии включая рабдомиолиз. Правастатин флувастатин Потенциал взаимодействий в комбинациях с атазанавиром или атазанавиром/ ритонавиром неизвестен. Ингибиторы протонной помпы Во время лечения атазанавиром ингибиторы протонной помпы назначают только в том случае если их применение крайне показано. При совместном применении атазанавира 400 мг или комбинации атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом 40 мг (все препараты один раз в день) отмечается значительное снижение концентрации атазанавира в плазме крови что может привести к снижению терапевтической активности препарата и к развитию резистентности. Пациентам с ВИЧ при отсутствии возможного или выявленного снижения чувствительности к атазанавиру рекомендуется применять комбинацию атазанавир 400 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом в максимальной дозе 20 мг один раз в день (или другим препаратом из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе). Не рекомендуется применять омепразол в дозе более 20 мг в день (или другой препарат из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе). Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов При совместном применении атазанавира 400 мг один раз в день с фамотидином 40 мг дважды в день отмечалось значительное снижение концентрации атазанавира в плазме крови что может приводить к снижению терапевтической активности атазанавира или к развитию резистентности. При лечении больных ранее не получавших терапию атазанавир 400 мг может применяться один раз в день с пищей за 2 часа до и не менее чем через 10 часов после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. Однако однократная доза блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов не должна превышать дозу соответствующую дозе фамотидина 20 мг а общая ежедневная их доза не должна превышать дозу соответствующую 40 мг фамотидина. Альтернативно атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг может применяться один раз в день во время еды за 2 часа до и не менее чем через 10 часов после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в однократной дозе сравнимой с 40 мг фамотидина. При лечении пациентов ранее получавших терапию ежедневная доза блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов не должна превышать дозу соответствующую 40 мг фамотидина. У таких пациентов комбинацию атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг следует применять один раз в день с пищей за 2 часа до и не менее чем через 12 часов после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (один раз в день) в дозе соответствующей 40 мг фамотидина. Альтернативно комбинация атазанавир300 мг/ритонавир 100 мг может применяться один раз в день во время еды одновременно с блокаторами Н2- гистаминовых рецепторов за 2 часа до и не менее чем через 10 часов после применения блокаторов Н2- гистаминовых рецепторов в дозе не превышающей дозу которая соответствует 20 мг фамотидина. Эта доза может быть принята один или два раза в день. При назначении таким пациентам комбинации атазанавир/ритонавир и тенофовира дизопроксила фумарата с блокатором Н2-гистаминовых рецепторов следует применять следующий режим дозирования: атазанавир 400 мг и ритонавир 100 мг один раз в день. Не существует достаточно данных для того чтобы можно было рекомендовать одновременное применение атазанавира тенофовира дизопроксила фумарата и антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов у беременных женщин ранее получавших антиретровирусную терапию. Иммунодепрессанты (циклоспорин такролимус сиролимус) При совместном применении циклоспорина такролимуса сиролимуса и атазанавира возможно повышение в крови концентрации иммунодепрессантов поэтому рекомендуется мониторинг их концентраций. Антидепрессанты Трициклические антидепрессанты При совместном применении атазанавира с трициклическими антидепрессантами возможно возникновение серьезных и/или угрожающих жизни побочных реакций связанных с антидепрессантами. Рекомендуется контролировать концентрации этих препаратов при совместном применении с атазанавиром. Тразодон При совместном применении тразодона с атазанавиром или с комбинацией атазанавир/ритонавир возможно увеличение концентрации тразодона в плазме крови. При совместном применении тразодона и ритонавира сообщалось о возникновении тошноты головокружения снижении артериального давления и кратковременной потере сознания. При совместном применении тразодона с ингибиторами изофермента CYP3A4 такими как атазанавир следует применять меньшие дозы тразодона. Бензодиазепины Мидазолам метаболизируется изоферментом CYP3A4. Несмотря на то что исследований не проводилось при совместном применении атазанавира и мидазолама можно ожидать значительного увеличения концентрации последнего. При этом увеличение концентрации мидазолама при пероральном применении будет значительно выше чем при парентеральном введении. Применение атазанавира совместно с мидазоламом для приема внутрь противопоказано. Данные об одновременном использовании атазанавира с мидазоламом в виде инъекций отсутствуют; на основании данных об одновременном использовании других ингибиторов протеазы ВИЧ с мидазоламом можно предположить возможное увеличение концентрации мидазолама в плазме в 3-4 раза. При совместном применении атазанавира с инъекционным мидазоламом следует соблюдать осторожность контролировать дыхательную функцию и длительность седативного эффекта. В некоторых случаях необходима коррекция режима дозирования. Противоэпилептические препараты Карбамазепин При одновременном назначении карбамазепина и атазанавира без ритонавира концентрация атазанавира в плазме крови может снижаться. В связи с этим одновременное назначение карбамазепина и атазанавира без ритонавира не рекомендуется. Поскольку ритонавир может увеличивать концентрацию карбамазепина в плазме крови у пациентов принимающих карбамазепин и начинающих лечение атазанавиром и ритонавиром необходимо соблюдать осторожность при совместном приеме этих препаратов а также может потребоваться снижение дозы карбамазепина. Фенитоин фенобарбитал При одновременном назначении фенитоина или фенобарбитала и атазанавира без ритонавира концентрация атазанавира в плазме крови может снижаться. В связи с этим одновременное назначение фенитоина или фенобарбитала и атазанавира без ритонавира не рекомендуется. Поскольку ритонавир может снижать концентрацию фенитоина и фенобарбитала в плазме крови необходимо соблюдать осторожность при совместном приеме фенитоина или фенобарбитала совместно с атазанавиром и ритонавиром а также может потребоваться коррекция дозы фенитоина или фенобарбитала. Ламотриджин При совместном применении ламотриджина и атазанавира с ритонавиром концентрация ламотриджина в плазме крови может снижаться. В связи с этим может потребоваться коррекция дозы ламотриджина. При совместном применении ламотриджина и атазанавира без ритонавира снижение концентрации ламотриджина в плазме крови не отмечено поэтому коррекции дозы ламотриджина не требуется. Макролидные антибиотики Кларитромицин При совместном применении кларитромицина с атазанавиром концентрация кларитромицина увеличивается что может вызывать удлинение интервала QT; отсутствуют рекомендации по снижению дозы кларитромицина в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина с атазанавиром. Оральные контрацептивы Этинилэстрадиол и норэтистерон или норгестимат При совместном применении с атазанавиром концентрации этинилэстрадиола и норэтистерона возрастают. Совместное применение комбинации атазанавир/ритонавир с этинилэстрадиолом и норгестиматом снижает среднюю концентрацию этинилэстрадиола и повышает среднюю концентрацию 17-деацетилноргестимата активного метаболита норгестимата. В случае совместного применения оральных контрацептивов и комбинации атазанавир/ритонавир рекомендуется применять контрацептивы с содержанием этинилэстрадиола не менее 30 мкг. Если вместе с контрацептивами используется атазанавир без ритонавира содержание этинилэстрадиола в оральных контрацептивах не должно превышать 30 мкг. При совместном применении атазанавира и оральных контрацептивов следует соблюдать осторожность поскольку эффект увеличения концентрации прогестагенов неизвестен; риск развития акне дислипидемии и резистентности к инсулину может увеличиваться. При увеличении концентрации норэтистерона возможно снижение концентрации ЛПВП или повышение резистентности к инсулину особенно у женщин с сопутствующим сахарным диабетом. Рекомендуется применять наименьшие эффективные дозы каждого компонента орального контрацептива целесообразно также использовать другие надежные методы контрацепции. Совместное применение атазанавира или комбинации атазанавир/ритонавир с другими формами гормональных контрацептивов (контрацептивные пластыри контрацептивные влагалищные кольца инъекционные контрацептивы) или с оральными контрацептивами содержащими прогестогены отличные от норэтистерона или норгестимата а также с препаратами содержащими менее 25 мкг этинилэстрадиола не изучалось поэтому данные методы контрацепции не рекомендуется применять в сочетании с атазанавиром. Препараты для лечения подагры Колхицин Колхицин является субстратом изофермента CYP3A4 его эффект может усиливаться при его применении одновременно с атазанавиром. Рекомендуемые дозы колхицина при применении одновременно с атазанавиром приведены ниже. Острый приступ подагры: 06 мг - 1-ый прием затем 03 мг через час после первого приема. Повторное применение данной схемы возможно не ранее чем через 3-е суток. Профилактика острых приступов подагры: - если обычный режим дозирования составлял 06 мг 2 раза в день следует снизить дозу до 03 мг 2 раза в день; - если обычный режим дозирования составлял 06 мг 1 раз в день следует снизить дозу до 03 мг через день. Семейная средиземноморская лихорадка: максимальная суточная доза колхицина составляет 06 мг. Эту дозу можно разделить на 2 приема - по 03 мг 2 раза в день. Противомикобактериальные препараты Рифабутин Активность рифабутина при совместном применении с атазанавиром увеличивается. При одновременном приеме этих препаратов рекомендуется снижение дозы рифабутина до 150 мг через день или три раза в неделю. Необходим тщательный мониторинг побочных реакций у пациентов (включая нейтропению и увеит) принимающих рифабутин и атазанавир или комбинацию атазанавир/ритонавир в связи с возможным повышением концентрации рифабутина; может потребоваться дальнейшая коррекция дозы рифабутина до 150 мг 2 раза в неделю у пациентов с непереносимостью дозировки 150 мг/3 раза в неделю. Однако следует иметь в виду что дозировка 150 мг 2 раза в неделю может не обеспечить оптимальной концентрации рифабутина и привести к возможности резистентности и неэффективности лечения. Коррекция дозы атазанавира не требуется. Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) Применение при эректильной дисфункции Силденафил тадалафил варденафил При совместном применении ингибиторов протеазы ВИЧ с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов фосфодиэстеразы-5 и усиление их побочных эффектов. Рекомендуется уменьшение доз: силденафил - 25 мг не чаще чем каждые 48 часов при применении с ритонавиром или без него; тадалафил - 10 мг не чаще чем каждые 72 часа при применении с ритонавиром или без него; варденафил - 25 мг не чаще чем каждые 72 часа при применении с ритонавиром и 25 мг не чаще чем каждые 24 часа при применении без ритонавира; необходим мониторинг побочных реакций. Тадалафил Для пациентов принимающих атазанавир в течение не менее семи дней: тадалафил назначают в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Дозу можно повысить до 40 мг 1 раз в сутки (в зависимости от индивидуальной переносимости). Для пациентов принимающих тадалафил: прекратить прием тадалафила не менее чем за 24 часа до начала приема атазанавира. Не ранее чем через семь суток после начала приема атазанавира возобновить прием тадалафила в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Дозу можно повысить до 40 мг 1 раз в сутки (в зависимости от индивидуальной переносимости). Противогрибковые препараты Кетоконазол итраконазол Изучалось только совместное применение кетоконазола с атазанавиром без ритонавира; концентрации атазанавира при использовании данной комбинации незначительно повышаются. Кетоконазол и итраконазол могут увеличивать концентрации атазанавира и ритонавира в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при применении кетоконазола и итраконазола в суточных дозах выше 200 мг совместно с комбинацией атазанавир/ритонавир. Вориконазол Совместное применение вориконазола (200 мг 2 раза в день) с комбинацией атазанавир/ритонавир у пациентов с как минимум одним функциональным аллелем изофермента CYP2C19 приводило к снижению концентраций вориконазола и атазанавира в плазме крови. Совместное применение вориконазола (200 мг 2 раза в день) с комбинацией атазанавир/ритонавир у пациентов без функционального аллеля изофермента CYP2C19 приводило к повышению концентраций вориконазола и снижению концентрации атазанавира в плазме крови. Совместное применение вориконазола и комбинации атазанавир/ритонавир рекомендуется только в тех случаях когда потенциальная польза применения вориконазола превышает риск. При необходимости назначения вориконазола совместно с атазанавиром по возможности необходимо проведение генотипирования пациентов на предмет наличия функционального аллеля изофермента CYP2CI9. Если избежать применения такой комбинированной терапии невозможно необходимо проводить тщательный мониторинг побочных эффектов вориконазола (у пациентов без функциональных аллелей изофермента CYP2C19) а также эффективности вориконазола и атазанавира (у пациентов минимум с одним функциональным аллелем изофермента CYP2C19) которые могут снижаться. Антикоагулянты Варфарин Из-за усиления активности варфарина одновременное применение с атазанавиром может вызывать тяжелое и/или угрожающее жизни кровотечение. Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (МНО). Кортикостероиды Ингаляционные/назальные глюкокортикостероиды (взаимодействие с ритонавиром) При совместном применении ритонавира с флутиказона пропионатом здоровыми добровольцами концентрация кортизола значительно снижалась за счет значительного повышения концентрации флутиказона в плазме. Совместное применение комбинации атазанавир/ритонавир с флутиказона пропионатом может привести к подобному эффекту. При совместном применении ритонавира и ингаляционных (или интраназальных) препаратов флутиказона пропионата отмечалось развитие системных побочных эффектов глюкокортикостероидов (синдром Иценко-Кушинга угнетение коры надпочечников). Подобные эффекты возможны и при совместном применении с другими глюкокортикостероидами метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 например с будесонидом. В связи с этим применение комбинации атазанавир/ритонавир совместно с флутиказона пропионатом или другими глюкокортикостероидами метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 оправдано только в том случае если потенциальная польза терапии превышает риск системных эффектов глюкокортикостероидов. При совместном применении атазанавира (без ритонавира) и флутиказона пропионата концентрация последнего в плазме крови может увеличиваться. Следует соблюдать осторожность и по возможности применять препараты не содержащие флутиказона пропионат особенно при длительном применении. Субстраты других изоферментов цитохрома Р450 (CYP) Клинически существенных взаимодействий между атазанавиром и субстратами изоферментов CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6 CYP2B6. CYP2A6 CYP1A2 или CYP2E1 не ожидается. Атазанавир - слабый ингибитор изофермента CYP2C8. Следует соблюдать осторожность при совместном использовании атазанавира (без ритонавира) и препаратов в большой степени зависящих от изофермента CYP2C8 и имеющих узкий терапевтический профиль (например паклитаксел репаглинид). При использовании комбинации атазанавир/ритонавир совместно с субстратами изофермента CYP2C8 клинически значимых взаимодействий не ожидается. Наркотические анальгетики Бупренорфин В связи с ингибированием изоферментов CYP3A4 и UGT1А1 при совместном применении атазанавира или комбинации атазанавир/ритонавир и бупренорфина концентрации бупренорфина и норбупренорфина повышались. При применении комбинации атазанавир/ритонавир с бупренорфином существенного изменения концентрации атазанавира в плазме не выявлено; применение той же комбинации но без ритонавира может приводить к значительному снижению концентрации атазанавира в плазме. При одновременном применении комбинации атазанавир/ритонавир и бупренорфина необходим тщательный мониторинг состояния пациента (оценка седативного действия и когнитивных функций). Может потребоваться снижение дозы бупренорфина. Иринотекан Атазанавир ингибирует УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УГТ) и может оказывать влияние на метаболизм иринотекана вызывая повышение его токсичности поэтому при совместном применении атазанавира с иринотеканом необходимо контролировать состояние пациентов на предмет развития побочных реакций вызванных приемом иринотекана. Индинавир Атазанавир и индинавир могут быть причиной развития гипербилирубинемии поэтому совместное применение индинавира с атазанавиром не рекомендовано. Ингаляционные бета2- адреномиметики (салметерол) Повышенный риск развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы свойственных салметеролу в том числе удлинение интервала QT ощущение сердцебиения синусовая тахикардия. Совместное применение салметерола и атазанавира не рекомендовано.     Для приведенных ниже препаратов клинически значимые взаимодействия не ожидаются в связи с чем не требуется коррекция дозы препаратов Ламивудин (150 мг дважды в день) + зидовудин (500 мг дважды в день) При совместном применении с атазанавиром в дозе 400 мг значимых изменений концентраций ламивудина и зидовудина не наблюдалось. Также не ожидается значимого изменения фармакокинетических параметров нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы под влиянием ритонавира. Учитывая эти данные не ожидается значимого изменения концентраций ламивудина и зидовудина при совместном применении с комбинацией препарат атазанавир/ритонавир. Абакавир При совместном применении с комбинацией атазанавир/ритонавир не ожидается значимого изменения концентрации абакавира. Ралтегравир При совместном применении с комбинацией атазанавир/ритонавир наблюдалось увеличение значений площади под кривой "концентрация-время" (AUCs) для ралтегравира на 41% максимальной равновесной концентрации ралтегравира (Сmах) на 24% равновесной концентрации ралтегравира через 12 ч (С12ч) на 77%. Коррекция дозы ралтегравира не требуется. Флуконазол При совместном применении с комбинацией атазанавир/ритонавир значимых изменений концентраций атазанавира и флуконазола не наблюдалось. Коррекция дозы не требуется. Метадон У пациентов постоянно принимающих метадон не ожидается развития клинически значимых взаимодействий при совместном применении с атазанавиром. Дапсон трииетоприм/сульфаметоксазол азитромицин эритромицин Не ожидается развития клинически значимых взаимодействий при совместном применении с атазанавиром. Особые указания: Назначение атазанавира нецелесообразно пациентам с множественной резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ (более 4-х мутаций). Выбор атазанавира для лечения пациентов ранее получавших антиретровирусную терапию должен базироваться на данных индивидуальной резистентности и результатов предшествующего лечения. Хотя эффективное подавление репликации вируса антиретровирусной терапией значительно снижает риск передачи ВИЧ во время полового контакта полностью риск передачи исключить нельзя в связи с чем следует соблюдать меры предосторожности (использование барьерного метода). Эффективность и безопасность применения атазанавира в комбинации с ритонавиром в суточной дозе более 100 мг не изучена; использование доз ритонавира превышающих 100 мг в сутки может изменить профиль безопасности атазанавира (побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы гипербилирубинемия) поэтому оно не рекомендуется. Только при совместном применении комбинации атазанавир/ритонавир и эфавиренза возможно увеличение дозы ритонавира до 200 мг 1 раз в сутки при этом необходимо обеспечить клинический мониторинг пациента. Сахарный диабет/гипергликемия На фоне лечения ингибиторами протеазы ВИЧ у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов отмечены гипергликемия возникновение сахарного диабета или обострение уже имеющегося сахарного диабета. В некоторых случаях отмечался диабетический кетоацидоз. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена. Гемофилия У пациентов с гемофилией типа А и В на фоне лечения ингибиторами протеазы ВИЧ отмечались кровотечения в том числе спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Некоторым из этих пациентов требовалось введение фактора свертывания крови VIII. В большинстве случаев лечение ингибиторами протеазы ВИЧ было продолжено или возобновлено после перерыва. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена. Пациенты с гемофилией А или В должны быть осведомлены о возможности повышенной кровоточивости. Перераспределение жировой клетчатки (липодистрофия) Отмечались единичные случаи перераспределения жировой клетчатки что проявлялось ожирением по центральному типу увеличением жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне ("буйволиный горб") похудание конечностей и лица увеличение груди "кушингоидное лицо". Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена. Пациенты с факторами риска относительно развития липодистрофии (пожилой возраст длительный прием противовирусных препаратов нарушения обмена веществ) должны подлежать клиническому обследованию включая внешнюю оценку перераспределения жировой клетчатки. Метаболические параметры / вес тела Во время антиретровирусной терапии может отмечаться повышение веса тела уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть обусловлены проведением терапии основного заболевания а также образом жизни. Контроль за липидами и глюкозой крови обеспечивается согласно рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения обмена жиров должны контролироваться согласно клинической практике. При применении комбинированной антиретровирусной терапии включая также совместное применение с оральными контрацептивами отмечались случаи развития дислипидемии. Синдром восстановления иммунитета Развитие синдрома восстановления иммунитета отмечалось у пациентов получавших антиретровирусную терапию включая атазанавир. У ВИЧ-инфицированных пациентов в результате ответа иммунной системы в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут появиться признаки воспалительной реакции в ответ на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции (цитомегаловирусный ретинит генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции вызванные Mycobacteriumavium пневмония вызванная Pneumocystis carinii Pneumocystis jiroveciили туберкулез) которые могут привести к развитию серьезных клинических последствий или ухудшению состояния больного. Обычно такие реакции развиваются в течение первых нескольких недель или месяцев с начала лечения. Должно быть проведено обследование и соответствующее лечение. Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например болезнь Грейвса) возникавшие при восстановлении иммунитета однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии атазанавиром. Печеночная недостаточность Атазанавир метаболизируется главным образом в печени поэтому у пациентов с печеночной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью из-за возможного увеличения его концентрации. У пациентов с уже существующей дисфункцией печени включая активный хронический гепатит повышается частота развития нарушений функции печени при проведении комбинированной антиретровирусной терапии. В связи с этим необходимо регулярно наблюдать за состоянием таких пациентов. В случае ухудшения состояния может быть принято решение о приостановке или прекращении терапии атазанавиром. У пациентов с вирусным гепатитом В или С или отмеченной до начала лечения повышенной активностью трансаминаз присутствует риск дальнейшего повышения активности трансаминаз или декомпенсации функции печени. У таких пациентов лабораторный мониторинг функции печени должен осуществляться перед началом и во время проведения терапии атазанавиром. Почечная недостаточность Для пациентов не находящихся на гемодиализе не требуется коррекции дозы. Для пациентов на гемодиализе ранее не получавших антиретровирусной терапии атазанавир назначается только в комбинации с ритонавиром. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью находящимся на гемодиализе и ранее получавшим антиретровирусную терапию атазанавир применять противопоказано. Гипербилирубинемия У пациентов получавших атазанавир отмечались случаи обратимого увеличения непрямого (свободного) билирубина связанного с ингибированием УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ). Следует учесть что увеличение активности трансаминаз отмечающееся при повышенном билирубине у пациентов получающих атазанавир может быть вызвано другими заболеваниями также сопровождающимися гипербилирубинемией. Альтернативная антиретровирусная терапия атазанавиру может быть рассмотрена если желтуха или пожелтение склер являются неприемлемыми для пациента. Снижение дозы атазанавира не рекомендуется поскольку это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности. Нет долгосрочных данных о безопасности применения у пациентов имеющих длительно сохраняющуюся концентрацию билирубина более чем в 5 раз превышающую норму. Индинавир также может быть причиной увеличения непрямого (свободного) билирубина связанного с ингибированием УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ). Поэтому его совместное применение с атазанавиром не рекомендовано. Удлинение PQ интервала Атазанавир может удлинять PQ и PR интервал у некоторых пациентов. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями сердечной проводимости (например атрио-вентрикулярная блокада II и III степени). Следует соблюдать осторожность при совместном применении атазанавира с препаратами удлиняющими PQ интервал (например атенолол дилтиазем верапамил). Удлинение QT интервала Отмечались случаи удлинения QT интервала у некоторых пациентов в зависимости от дозы атазанавира. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями сердечной проводимости (например атрио-вентрикулярная блокада II и III степени или блокада пучка Гиса) и назначать его только в случае если потенциальная польза превышает возможный риск от применения препарата. Следует соблюдать особую осторожность при совместном применении атазанавира с препаратами удлиняющими QT интервал (например кларитромицин салметерол) а также у пациентов с факторами риска (брадикардия врожденное удлинение QT интервала нарушения электролитного баланса). Сыпь Макулопапулезная сыпь обычно от легкой до средней степени может наблюдаться в течение первых 3 недель от начала терапии атазанавиром. Отмечено также развитие синдрома Стивенса-Джонсона мультиформной эритемы токсической кожной сыпи и лекарственной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром). Пациенты должны быть предупреждены о возможных признаках и симптомах развития сыпи. Возможные кожные реакции следует тщательно мониторировать. Применение препарата должно быть прекращено при развитии тяжелой степени сыпи. Тщательный контроль за состоянием кожных покровов позволяет провести раннюю диагностику и немедленно приостановить прием подозрительного лекарственного средства. Пациенты у которых ранее было отмечено развитие синдрома Стивенса-Джонсона и DRESS-синдрома ассоциированное с атазанавиром не могут снова применять его после приостановки лечения. Нефролитиаз и холелитиаз В ходе пострегистрационных исследований по безопасности применения атазанавира у ВИЧ-инфицированных пациентов отмечались случаи нефролитиаза и/или холелитиаза. Некоторым пациентам потребовалась госпитализация для проведения необходимой терапии у некоторых пациентов наблюдались осложнения. В некоторых случаях развитие нефролитиаза сопровождалось острой почечной недостаточностью и нарушением работы почек. При наличии симптомов нефролитиаза и/или холелитиаза следует временно прервать терапию или полностью прекратить прием препарата. Одновременный прием с другими лекарственными препаратами Не рекомендуется одновременное применение атазанавира с аторвастатином. При необходимости приема глюкокортикостероидов рекомендуется прием препаратов не являющихся субстратами изофермента CYP3A4 (беклометазон). Поскольку атазанавир метаболизируется в основном посредством изофермента CYP3A4 совместное применение атазанавира и лекарственных препаратов индуцирующих изофермент CYP3A4 не рекомендуется. Невирапин являясь индуктором изофермента CYP3A4 снижает действие атазанавира. Кроме того из-за увеличения концентрации невирапина возрастает его токсичность поэтому данная комбинация не рекомендуется. Комбинированная терапия атазанавиром и эфавирензом приводит к уменьшению эффекта атазанавира поэтому ее следует избегать. Если применение данной комбинации абсолютно необходимо разрешается ее применять только у пациентов ранее не получавших антиретровирусной терапии. При этом атазанавир 400 мг и ритонавир 200 мг назначают в виде однократной дозы во время еды а эфавиренз - натощак перед сном. Совместное применение вориконазола (200 мг 2 раза в день) с комбинацией атазанавир/ритонавир у пациентов с как минимум одним функциональным аллелем изофермента CYP2C19 приводило к снижению концентраций вориконазола и атазанавира в плазме крови. Совместное применение вориконазола (200 мг 2 раза в день) с комбинацией атазанавир/ритонавир у пациентов без функционального аллеля изофермента CYP2C19 приводило к повышению концентраций вориконазола и снижению концентрации атазанавира в плазме крови. Совместное применение вориконазола и комбинации атазанавир/ритонавир рекомендуется только в тех случаях когда потенциальная польза применения вориконазола превышает риск. При применении такой комбинированной терапии необходимо проводить тщательный мониторинг побочных эффектов вориконазола а также эффективности вориконазола и атазанавира которые могут снижаться. Силденафил тадалафил варденафил: при совместном применении ингибиторов протеазы ВИЧ с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 и применяемыми для лечения эректильной дисфункции возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов фосфодиэстеразы-5 и усиление их побочных эффектов связанных с ингибированием фосфодиэстеразы-5 (например гипотензия приапизм нарушения зрения). Применение комбинации атазанавир/ритонавир совместно с флутиказона пропионатом или другими глюкокортикостероидами метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 не рекомендовано и возможно только в том случае если потенциальная польза терапии превышает риск системных эффектов глюкокортикостероидов включая синдром Кушинга и подавление функции коры надпочечников. Совместное применение салметерола и атазанавира не рекомендовано в виду повышенного риска развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы свойственных салметеролу. Во время лечения атазанавиром не рекомендуется одновременное назначение ингибиторов протонной помпы. Их назначают только в том случае если их применение крайне показано. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг состояния пациента и применение комбинации атазанавир 400 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом в максимальной дозе 20 мг один раз в день (или другим препаратом из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе). Не рекомендуется применять омепразол в дозе более 20 мг в день (или другой препарат из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе). Совместное применение атазанавира с гормональными контрацептивами или оральными контрацептивными средствамисодержащими прогестогены отличные от норгестимата или норэтиндрона не изучалось и поэтому не рекомендовано. Пониженная кислотность желудочного сока (повышение значения pH желудочного сока) Концентрация атазанавира может снижаться при увеличении значения pH желудочного сока независимо от причин вызвавших это увеличение. Остеонекроз В редких случаях при применении комбинированной антиретровирусной терапии в течение длительного периода времени отмечались случаи остеонекроза особенно у пациентов с факторами риска (высокий индекс массы тела иммуносупрессия употребление алкоголя сопутствующее применение кортикостероидов). При появлении у пациента болезненности в суставах или затруднениях при движении следует учитывать возможность развития остеонскроза. Лактоза Пациентам с дефицитом лактазы редкой наследственной непереносимостью лактозы глюкозо-галактозной мальабсорбцией применение препарата Симанод противопоказано. Дети Асимптоматическое удлинение PR интервала более часто наблюдалось у детей в сравнении с взрослыми пациентами. Асимптоматическая атриовентрикулярная блокада II и III степени также отмечалась у детей. Следует соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами вызывающими удлинение PR интервала а также при применении препарата у пациентов с нарушениями сердечной проводимости (например атриовентрикулярная блокада II и III степени или блокада пучка Гиса) и назначать его только в случае если потенциальная польза превышает возможный риск от применения препарата. Рекомендован мониторинг функции сердечно-сосудистой системы при наличии клинических симптомов (например брадикардии). Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Специальных исследований по изучению влияния атазанавира на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Форма выпуска/дозировка: Капсулы 150 мг 200 мг и 300 мг. Упаковка: Первичная упаковка лекарственного препарата По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 30 60 90 100 120 капсул в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов самоклеющиеся. Вторичная упаковка лекарственного препарата По 3 6 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона. По 1 банке вместе с инструкций по применению помещают в пачку из картона. Условия хранения: В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности: 2 года. Не использовать по истечении срока указанного на упаковке. Условия отпуска По рецепту Производитель Акционерное общество "Фармасинтез"

 

Описание

Торговое наименование препарата

Доквир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Действующие вещества: Тенофовира дизопроксила фумарат - 300,0 мг; Эмтрицитабин - 200,0 мг Вспомогательные вещества: Ядро: лактозы моногидрат - 72,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая - 245,0 мг; карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) - 35,0 мг; кроскармелоза натрия - 60,0 мг; гидроксипропилметилцеллюлоза Е 15 (гипромеллоза Е 15) - 9,0 мг; магния стеарат - 9,0 мг. Пленочная водорастворимая оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза Е 5 (гипромеллоза Е 5) - 14,0 мг; макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) - 1,8 мг; титана диоксид - 4,0 мг; полисорбат 80 - 0,2 мг.

Описание

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Фармакодинамика:

Доквир - это комбинированный препарат с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата. Механизм действия Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксил фумарат invivo превращается в тенофовир нуклеозидмонофосфат (нуклеотид) аналог аденозина монофосфата. Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Как эмтрицитабин. так и тенофовир обладают специфической активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В. Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются внутриклеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. В исследованиях invitro было показано что и эмтрицитабин и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмфицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму результатом чего является терминация синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих. Invitro и invivo данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется. Противовирусная активность В исследованиях invitro отмечался синергизм противовирусной активности комбинации эмтрицитабина и тенофовира. В исследованиях комбинированного применения препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ а также с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ отмечался аддитивный или синергитический эффект. Резистентность В исследованиях invitro и у некоторых ВИЧ-1 -инфицированных пациентов наблюдалась устойчивость к эмтрицитабину обусловленная развитием мутации M184V/1 или тенофовиру в связи с мутацией K65R. Не установлено других возможных механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру. Вирусные изоляты резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/1 оказались также устойчивы к ламивудину однако оставались восприимчивы к диданозину ставудину. тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и в свою очередь приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином эмтрицитабином и тенофовиром. Следует избегать применения тенофовира дизопроксида фумарата у пациентов со штаммами ВИЧ-1 имеющими мутацию K65R. У инфицированных ВИЧ-1 пациентов при выявлении экспрессии грех и более мутаций индуцированных аналогами тимидина включающих замену M41L или L210W в гене ОТ было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксила фумарату. Дети Безопасность и эффективность комбинированного препарата с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата у детей в возрасте до 18 лет не изучена.

Фармакокинетика:

Препарат Доквир представляет собой комбинацию фиксированных доз эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата. Всасывание Биоэквивалентность одной таблетки покрытой пленочной оболочкой комбинированного препарата и комбинации одной твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг и одной таблетки покрытой пленочной оболочкой содержащей 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата при их одновременном применении подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев. После приёма комбинированного препарата внутрь здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются а тенофовира дизопроксила фумарат превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в диапазоне от 05 до 3 часов после приема натощак. Прием комбинированного препарата с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводил к задержке достижения максимальных концентраций тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUC и С_mах тенофовира приблизительно на 35% и 15% соответственно по сравнению с приёмом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется принимать препарат Доквир вместе с пищей. Распределение После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял около 14 л/кг и 800 мл/кг соответственно. После приема внутрь эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир свободно распределяются в организме. Invitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло < 4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 002 до 200 мкг/мл. Invitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло соответственно менее 07 и 72% при концентрации тенофовира в диапазоне от 001 до 25 мкг/мл. Метаболизм Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно что эмтрицитабин подвергается окислению в тиоловой части с образованием З'-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9% дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2’-0- глюкуронида (около 4% дозы). В исследованиях invitro установлено что ни тенофовира дизопроксила фумарат ни тенофовир не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь ни эмтрицитабин ни тенофовир не ингибируют метаболизм лекарственных средств происходящий с участием основных изоферментов CYP. Эмтрицитабин не ингибировал уридин 5’-дифосфоглюкуронил трансферазу (УДФ) фермент отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой. Выведение Эмтрицитабин в основном выводится почками принятая доза обнаруживается в моче (почти 86%) и кале (около 14%). 13% принятой дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов. Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации так и с помощью системы активного канальцевого транспорта. Примерно 70-80% от введенной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного применения. Наблюдаемый клиренс тенофовира составлял в среднем около 307 мл/мин. Почечный клиренс составлял примерно 210 мл/мин что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12-18 часов. Фармакокинетика у особых групп пациентов Пожилые пациенты Фармакокинетику эмтрицитабина или тенофовира у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали. Пол Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола сходна. Раса Не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики эмтрицитабина у представителей с разным этническим происхождением. Особенности фармакокинетики тенофовира у представителей разных этнических групп не изучались. Дети В целом фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных детей (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми что наблюдаются у взрослых. Фармакокинетика тенофовира у детей (до 18 лет) не изучалась. Нарушение функции ночек Существуют немногочисленные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушением функции почек после одновременного приема в виде отдельных препаратов или в составе комбинированного препарата. Фармакокинетические параметры определяли при однократном приеме 200 мг эмтрицитабина или 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата пациентами с нарушениями функции почек различной степени тяжести при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нарушения функции почек определяли по величине клиренса креатинина (КК) (функция почек не нарушена если КК > 80 мл/мин легкое нарушение - если КК составляет 50-79 мл/мин нарушение средней степени при КК 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение - при КК 10-29 мл/мин). Средние значения (% CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг*ч/мл (25%) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкг*ч/мд (6%). 25 мкг*ч/мл (23%) и 34 мкг*ч/мл (6%) у пациентов с легкими средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно. Средние значения (%CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг*ч/мл (12%) у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 нг*ч/мл (30%) 6009 нг*ч/мл (42%) и 15985 нг*ч/мл (45%) у пациентов с легкими средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно. Предполагается что увеличение интервала между приемом доз комбинированного препарата у пациентов с нарушением функции почек средней степени вызовет повышение пиковых концентраций в плазме крови и снижение уровней Cmin если сравнивать с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические проявления этого неизвестны. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в период более 72 часов до 53 мкг*ч/мл (19%) а концентрация тенофовира. в период более 48 часов повышается до 42857 нг*ч/мл (29%). Пациентам с КК 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между приемами доз препарата Доквир. Применение комбинированного препарата противопоказано у пациентов с КК < 30 мл/мин или тем кто находится на гемодиализе (см. раздел "Способ применения и дозы"). Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности противовирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции почек. В подгруппе пациентов с исходным клиренсом креатинина 50-60 мл/мин прием препарата 1 раз в сутки приводил к 2-4 разовому повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек. Нарушение функции печени Фармакокинетика комбинированного препарата у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. Однако необходимость в коррекции дозы препарата для пациентов с нарушением функции печени маловероятна. Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов не инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ) с разными степенями нарушения функции печени не исследовалась. В целом фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов инфицированных ВГВ была аналогична фармакокинетике у здоровых и ВИЧ-инфицированных пациентов. Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами не инфицированными ВИЧ с нарушением функции печени различной степени определяемым по классификации Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения С_mах и AUC₀- ∞ тенофовира составляли 223 (348%) нг/мл и 2050 (508%) нг*ч/мл соответственно у лиц без нарушения функции печени 289 (460%) нг/мл и 2310 (435%) нг*ч/мл у лиц с нарушением функции печени средней степени и 305 (248%) нг/мл и 2740 (440%) нг*ч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени.

Показания:

Лечение инфекции ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата; - Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена); - Почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин) или ХПН когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов); - Период лактации; - Одновременный прием с другими препаратами содержащими эмтрицитабин тенофовир или других аналогов цитидина таких как ламивудин (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания"); - Одновременный прием с адефовиром (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания"); - У пациентов с дефицитом лактазы непереносимостью лактозы глюкозо-галактозной мальабсорбцией так как препарат содержит лактозу.

С осторожностью:

- у пациентов с сахарным диабетом; - у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет); - у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел "Особые указания"); - у пациентов одновременно принимающих другие лекарственные препараты обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды амфотерицин В фоскарнет ганцикловир пентамидин ванкомицин интерлейкин-2 цидофовир); такролимус; нестероидные противовоспалительные препараты; ингибиторы протеазы ВИЧ усиленные ритонавиром или кобицистатом (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания"); - у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе включая гепатиты (см. раздел "Особые указания"); - совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания").

Беременность и лактация:

Беременность Данные полученные на выборке среднего объема у беременных (от 300 до 1000 исходов беременности) указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного которые были бы связаны с приемом эмтрицитабина или тенофовира. Исследования па животных не указывали на токсическое воздействие эмтрицитабина и тенофовира на репродуктивную функцию. Таким образом при необходимости может быть рассмотрена возможность применения препарата Доквир во время беременности. Период грудного вскармливания Исследования показали что эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко. Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому не следует применять препарат Доквир в период кормления грудью В целом женщинам инфицированным ВИЧ не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку. Фертильность Не имеется данных о влиянии комбинированного препарата на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина или тенофовира на фертильность.

Способ применения и дозы:

Внутрь с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать. Лечение должен начать врач который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции. Взрослые Рекомендованная доза препарата Доквир - 1 таблетка в сутки внутрь. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется принимать препарат вместе с пищей. Даже легкая пища улучшает всасывание тенофовира из комбинированной таблетки. В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов препарата Доквир пациента следует перевести на прием отдельных препаратов эмтрицитабина или тенофовира. Если прием дозы был пропущен и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы то пациенту следует как можно скорее принять препарат вместе с пищей и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы прошло более 12 часов от обычного времени приема препарата то пациенту не следует принимать пропущенную дозу но необходимо вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в течение 1 часа после приема препарата у пациента возникла рвота следует принять еще одну таблетку. Если рвота у пациента возникла более чем через 1 час после приема препарата то еще одну таблетку принимать не следует. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Отсутствуют данные на основании которых можно составить рекомендации касающиеся дозирования для пациентов в возрасте старше 65 лет. Однако при отсутствии признаков почечной недостаточности коррекция рекомендованной суточной дозы для взрослых не требуется. Нарушениефункции почек Эмтрицитабин и тенофовир выводятся из организма с мочой поэтому у пациентов с нарушением функции почек отмечается более длительный период выведения эмтрицитабина и тенофовира. Данные о безопасности и эффективности применения комбинированного препарата у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК<50 мл/мин) ограничены. Оценка показателей безопасности относительно нарушения функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с нарушением функции ночек следует применять препарат Доквир только в том случае если потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск. Пациентам с нарушением функции почек может потребоваться тщательное наблюдение за функцией почек. Коррекция интервала дозирования рекомендуемся для пациентов с КК от 30 до 49 мл/мин. Данная коррекция дозы не подтверждена клиническими исследованиями в связи с этим клинический ответ на лечение у данных пациентов должен тщательно контролироваться. Нарушение функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин). Ограниченные данные полученные в результате клинических исследований свидетельствуют в пользу сохранения режима дозирования комбинированного препарата один раз в сутки для пациентов с незначительным нарушением функции почек. Нарушения функции почек средней степени (КК 30-49 мл/мин). Прием 1 таблетки комбинированного препарата каждые 48 часов рекомендуется по результатам моделирования фармакокинетических данных разовой дозы эмтрицитабина и тенофовира у добровольцев не имеющих инфекции ВИЧ с разной степенью нарушения функции почек. Нарушение функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и пациенты находящиеся на гемодиализе. Препарат Доквир противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин) и пациентам которым требуется гемодиализ так как при приеме фиксированной комбинации нельзя достичь необходимого уменьшения дозы. Нарушение функции печени Фармакокинетика препарата и эмтрицитабина не изучалась у пациентов с нарушением функции печени. Фармакокинетика тенофовира была изучена у пациентов с нарушением функции печени необходимости в коррекции дозы нет. Учитывая минимальный печеночный метаболизм и то что эмтрицитабин выводится с мочой маловероятно что потребуется коррекция дозы комбинированного препарата у пациентов с нарушением функции печени. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с сопутствующей инфекцией ВГВ. если они прекратили прием препарата так как после отмены препарата есть риск обострения гепатита. Дети Эффективность и безопасность применения комбинированного препарата у детей до 18 лет не установлена.

Побочные эффекты:

Поскольку Доквир содержит эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат то при его приеме возможно возникновение побочных реакций по характеру и степени тяжести сходных с теми которые возникают при приеме этих антиретровирусных препаратов. Сообщалось о редких случаях развития почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) у пациентов получавших тенофовир что иногда приводило к нарушениям метаболизма костной ткани (изредка способствовавшим развитию переломов). Рекомендуется вести наблюдение за функцией почек у пациентов получающих комбинированный препарат (см. раздел "Особые указания"). Применение тенофовира и эмтрицитабина может сопровождаться развитием лактоацидоза тяжелой гепатомегалии с жировой инфильтрацией печени и липодистрофией (см. раздел "Особые указания"). Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется поскольку это может привести к повышению риска развития побочных реакций (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе иногда с летальным исходом (см. раздел "Особые указания"). Отмена препарата Доквир у ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующим гепатитом В может сопровождаться тяжелым обострением гепатита (см. раздел "Особые указания"). Данные о побочных реакциях в виде сводных таблиц Побочные реакции наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в рутинной клинической практике рассматриваемые как по меньшей мере возможно связанные с компонентами комбинированного препарата приводятся ниже (Таблица 1) по классам систем органов и частоте. Среди побочных реакций возможно связанных с эмтрицитабином и/или тенофовиром в открытом рандомизированном клиническом исследовании чаще всего сообщалось о тошноте (12%) и диарее (7%). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (> 1/10) часто (от > 1/100 до < 1/10) нечасто (от > 1/1000 до < 1/100) и редко (от > 1/10 000 до < 1/1000). Таблица 1 Побочные реакции ассоциированные с приемом комбинированного препарата и относящиеся к отдельным компонентам на основании клинического исследования и пострегистрационного анализа

Частота	Эмтрицитабин	Тенофовир
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Часто	Нейтропения
Нечасто	Анемия3
Нарушения со стороны иммунной системы:
Часто	Аллергическая реакция
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Очень часто		Гипофосфатемия1
Часто	Гипергликемия гипертриглицеридемия
Нечасто		Гипокалиемия1
Редко		Лактоацидоз2
Нарушения психики:
Часто	Необычные сновидения бессонница
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень часто	Головная боль	Головокружение
Часто	Головокружение	Головная боль
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто	Диарея тошнота	Диарея рвота тошнота
Часто	Общее повышение активности амилазы в том числе связанное с изменениями в поджелудочной железе повышение активности липазы рвота боли в животе диспепсия	Боли в животе вздутие метеоризм
Нечасто		Панкреатит2
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Часто	Повышение активности ACT и/или АЛТ гипербилирубинемия	Повышение активности "печеночных" трансаминаз
Редко		Жировая дистрофия печени2 гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто		Кожная сыпь
Часто	Везикулобулезная пустулезная макулопапулезная сыпь кожная сыпь кожный зуд крапивница изменение цвета кожи (усиление пигментации)3
Нечасто	Ангионевротический отек4
Редко		Ангионевротический отек
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Очень часто	Повышение активности креатинкиназы
Нечасто		Рабдомиолиз1 мышечная слабость1
Редко		Остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)14 миопатия1
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечасто		Повышение креатинина протеинурия
Редко		Почечная недостаточность (острая и хроническая) острый тубулярный некроз проксимальная тубулопатия включая синдром Фанкони нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит)4 нефрогенный сахарный диабет
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Очень часто		Астения
Часто	Боль астения

¹Указанная побочная реакция может появиться как следствие проксимальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается что возникновение указанной побочной реакции не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира. ²Подробное описание отдельных побочных реакций представлено ниже. ³При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто а изменение цвета кожи (участки гиперпигментации) очень часто. ⁴Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного наблюдения но не регистрировалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых или клинических исследованиях с применением эмтрицитабина с участием ВИЧ-инфицированных детей или в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях или в расширенной программе доступа к тенофовиру. Частота определялась методом статистического расчета исходя из общего числа пациентов получавших эмтрицитабин в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n =1563) или тенофовир в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях и в расширенной программе доступа (n =7319). Описание отдельных побочных реакции Нарушение функции почек Поскольку прием препарата Доквир может привести к нарушению функции почек рекомендуется контролировать их функцию (см. раздел "Особые указания"). Проксимальная тубулопатия как правило исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее у некоторых пациентов отмена тенофовира приводила к неполному восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например пациенты с исходным риском почечной недостаточности сопутствующая ВИЧ-инфекция сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек несмотря на отмену тенофовира (см. раздел "Особые указания"). Взаимодействие с диданозином Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется так как это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40-60% что может увеличить риск возникновения побочных реакций связанных с диданозином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза иногда с летальным исходом. Липиды липодистрофия и метаболические нарушения Отмечена связь между комбинированной антиретровирусной терапией и метаболическими нарушениями такими как гипертриглицеридемия гиперхолестеринемия инсулиновая резистентность гипергликемия и гиперлактатемия. Отмечена связь между комбинированной антиретровирусной терапией и перераспределением жировой ткани в организме ВИЧ-инфицированных пациентов (липодистрофия) включая потерю подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице увеличение объема внутрибрюшинного и висцерального жира гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорсоцервикальной области ("горб буйвола"). Синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения. Остеонекроз Сообщалось о случаях остеонекроза в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел "Особые указания"). Лактоацидоз и гепатомегалия тяжелой формы с жировой дистрофией При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе который обычно сопровождается жировой дистрофией печени. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического лактоацидоза прогрессирующей гепатомегалия или быстрого повышения уровня аминотрансферазы (см. раздел "Особые указания"). Дети Данных по безопасности для детей до 18 лет недостаточно. В этой популяции прием комбинированного препарата противопоказан. Другие особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Исследование применения комбинированного препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную функцию почек поэтому во время лечения препаратом Доквир пациентов из этой популяции необходимо соблюдать особую осторожность. Пациенты с нарушением функции почек Поскольку тенофовир может вызывать поражение почек пациентам с нарушением функции почек принимающим комбинированный препарат рекомендуется постоянный контроль почечной функции (см. разделы "Особые указания" и "Способ применения и дозы"). Ко-инфекции ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС был схож с профилем безопасности который наблюдался у пациентов инфицированных только ВИЧ. Тем не менее как ожидалось повышение активности ACT и АЛТ у данной группы пациентов встречалось чаще чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов. Обострения гепатита после прекращения лечения У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ отмечались клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения лечения.

Передозировка:

В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать относительно проявлений токсичности и если необходимо применять стандартное поддерживающее лечение. До 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно выводится ли эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.

Взаимодействие:

Поскольку препарат Доквир содержит эмтрицитабин и тенофовир все случаи лекарственного взаимодействия выявленные с этими активными веществами могут возникать также при применении комбинированного препарата. Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. Прием эмтрицитабина вместе с тенофовиром не влиял на фармакокинетику эмтрицитабина и тенофовира в стационарном состоянии в отличие от приема каждого препарата в отдельности. Исследования invitro а также клинические исследования фармакокинетических взаимодействий подтвердили низкую вероятность СУР450-опосредованных взаимодействий между эмтрицитабином и тенофовиром с другими лекарственными препаратами. Одновременное применение не рекомендовано Препарат Доквир не следует назначать одновременно с другими аналогами цитидина такими как ламивудин. Доквир - это комбинированный препарат с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира поэтому его не следует применять одновременно с другими препаратами содержащими любой из компонентов: эмтрицитабин или тенофовир. Препарат не следует применять одновременно с адефовиром. Диданозин Одновременное применение препарата Доквир и диданозина не рекомендуется (см. раздел "Особые указания"). Лекарственные средства которые выводится почками Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками совместное применение препарата Доквир с лекарственными препаратами снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например с цидофовиром) может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина тенофовира и/или совместно назначаемых лекарственных препаратов. Необходимо избегать применения препарата Доквир с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных препаратов (например аминогликозидов амфотерицина В фоскарнета ганцикловира пентамидина ванкомицина цидофовира и интерлейкина-2) (см. раздел "Особые указания"). Учитывая что такролимус может влиять на функцию почек рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с препаратом Доквир. Другие взаимодействия Взаимодействия между компонентами препарата Доквир и ингибиторами протеазы а также нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы представлены ниже в Таблице 2 (увеличение обозначено "↑" уменьшение - "↓" отсутствие изменений - "↔" два раза в сутки - "b.i.d." и один раз в сутки - "q.d."). При наличии 90% доверительного интервала (ДИ) он указан в скобках. Взаимодействие между отдельными компонентами комбинированного препарата и другими лекарственными препаратами Таблица 2

Лекарственный препарат по терапевтическим направлениям	Влияние на уровень препарата Среднее процентное изменение AUC Cmax Cmin с 90% доверительным интервалом если имеется (механизм)	Рекомендация относительно одновременного применения с препаратом Доквир (200 мг эмтрицитабина 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата)
Противоинфекционные
Антиретровирусные средства
Ингибиторы протеазы
Атазанавир/Ритоновир/Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг q.d/100 мг q.d /300 мг q.d)	Атазанавир AUC: ↓25% (↓42-↓3) Cmax: ↓28% (↓50-↑5) Cmin: ↓26% (↓46-↑10) Тенофовир AUC: ↑37% Cmax: ↑24% Cmin: ↑29%	Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.
Атазанавир/Ритонавир/Эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось
Дарунавир/Ритоновир/Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг q.d/100 мг q.d /300 мг q.d)	Дарунавир AUC: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир AUC: ↑22% Cmin: ↑37%	Коррекции дозы не требуется. Повышенная экспозиция тенофовира может усиливать побочные реакции связанные с тенофовиром включая патологию почек. Следует тщательно контролировать функцию почек.
Дарунавир/Ритонавир/Эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось
Лопинавир/Ритоновир/Тенофовира дизопроксила фумарат (400 мг b.i.d /100 мг b.i.d /300 мг q.d)	Лопинавир/Ритонавир AUC: ↔ Сmах: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑32% (↑25-↑38) Сmах: ↔ Cmin: ↑51 (↑37-↑66)	Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.
Лопинавир/Ритонавир/Эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Диданозин/Тенофовир	Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40-60% повышению системной экспозиции диданозина что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное введение тенофовира и диданозина и дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4 возможно в связи с межклеточным взаимодействием что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшение дозировки диданозина до 250 мг которая вводится вместе с тенофовиром было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.	Одновременное применение препарата Доквир и диданозина не рекомендуется
Диданозин/Эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось

Исследования проведенные с другими лекарственными препаратами Эмтрицитабин Invitro эмтрицитабин не подавляет метаболизм опосредованный воздействием любого из следующих изоферментов CYP450 человека: 1А2 2А6 2В6 2С9 2С19 2D6 и ЗА4. Эмтрицитабин не ингибирует активность фермента ответственного за глюкуронидацию. Не имеется клинически значимой фармакокинетической взаимосвязи при совместном назначении эмтрицитабина и индинавиром зидовудином ставудином или фамцикловиром. Тенофовир Совместное назначение ламивудина индинавира эфавиренза нелфинавира или саквинавира (усиленного ритонавиром) метадона рибавирина рифампицина или гормонального контрацептива норгестимата/этинилэстрадиола с тенофовиром не вызывало клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Комбинация тенофовир/эмтрицитабин Совместное применение комбинированного препарата и такролимуса не вызывало клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Особые указания:

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами Препарат Доквир не должен назначаться совместно с другими лекарственными препаратами содержащими эмтрицитабин тенофовир или другие аналоги цитидина например ламивудин. Препарат не следует принимать одновременно с адефовиром. Одновременное применение тенофовира и диданозина Не рекомендуется совместное применение тенофовира и диданозина поскольку системное воздействие диданозина повышается на 40-60% что может увеличить риск развития побочных реакций связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактоацидоза иногда с летальным исходом. Одновременное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4 возможно из-за межклеточного взаимодействия что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг вместе с терапией тенофовиром было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции. Режим включающий три нуклеозидных аналога Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и о появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ инфекцией если тенофовир сочетался с ламивудином и абакавиром а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки. Ламивудин и эмтрицитабин имеют тесное структурное сходство а также сходную фармакокинетику и фармакодинамику. Таким образом те же проблемы можно наблюдать при использовании комбинации тенофовир/эмтрицитабин с третьим нуклеозидным аналогом. Оппортунистические инфекции Пациенты получающие препарат Доквир или любой другой антиретровирусный препарат могут иметь клинические проявления оппортунистических инфекций или осложнения ВИЧ-инфекции в связи с чем должны регулярно наблюдаться у врача имеющего опыт в лечении ВИЧ-ассоциированных заболеваний. Передача ВИЧ Пациенты должны быть предупреждены о том что способность антиретровирусных препаратов включая Доквир предотвращать риск передачи ВИЧ другим лицам половым путем или через кровь не доказана. Поэтому необходимо применять соответствующие меры для предотвращения трансмиссии вируса. Нарушение функции почек Эмтрицитабин и тенофовир выводятся главным образом через почки путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При использовании в клинической практике тенофовира сообщилось о почечной недостаточности нарушении функции почек повышении концентрации креатинина гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони). Рекомендуется оценивать клиренс креатинина у тех пациентов до начала лечения комбинированным препаратом а также оценивать функцию почек (клиренс креатинина и концентрацию фосфатов в плазме) после 2-4 недель лечения через 3 месяца лечения и каждые 3-6 месяцев после. У пациентов с риском развития нарушения функции почек включая пациентов с нарушением функций почек в анамнезе на фоне применения адефовира следует чаще контролировать функцию почек. Пациенты с нарушением функции ночек (КК < 80 мл/мин) включая тех кому необходим гемодиализ Данные о безопасности комбинированного препарата в отношении влияния на функцию почек ограничены. Для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между дозами. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют о том что большой интервал между дозами не является оптимальным и может привести к повышению токсичности и вероятности неадекватного ответа. При приеме препарата Доквир пациентами с КК < 60 мл/мин необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска а также тщательный контроль функции почек. Кроме того у пациентов принимающих препарат с продолжительным интервалом между дозами следует постоянно контролировать клинический ответ на лечение. Применение комбинированного препарата противопоказано пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и тем кто нуждается в гемодиализе поскольку адекватное снижение дозы невозможно при приеме комбинированной таблетки. Если у какого-либо пациента получающего препарат концентрация фосфатов в сыворотке крови составляет < 15 мг/дл (048 ммоль/л) или КК снижен до < 50 мл/мин функция почек должна оцениваться повторно в течение одной недели включая определение концентрации глюкозы и калия в крови а также концентрацию глюкозы в моче. Следует рассмотреть вопрос о необходимости прерывания лечения препаратом Доквир у пациентов с подтвержденным снижением КК < 50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке < 10 мг/дл (032 ммоль/л). Не следует применять препарат Доквир при одновременном или недавнем назначении нефротоксичного лекарственного препарата. Если такого применения избежать невозможно следует еженедельно контролировать почечную функцию. Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) у пациентов получавших тенофовир и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться надлежащим образом при совместном применении препарата Доквир и НПВП. Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у пациентов получающих тенофовир в сочетании с ингибитором протеазы усиленным ритонавиром или кобицистатом. Таким пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек совместный прием тенофовира с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован. Пациенты с мутациями резистентности ВИЧ-1 Препарат Доквир не должен назначаться пациентам с ВИЧ-1-инфекцией имеющим мутацию в кодоне K65R. Воздействие на костную ткань В контролируемом 144-неделыюм клиническом исследовании по сравнению тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов не получавших ранее антиретровирусного лечения в обеих группах наблюдались небольшие снижения минеральной плотности кости (МПК) в области бедренной кости и позвоночника. Снижение МПК позвоночника и изменения от исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира на 144 неделе. Снижение МПК бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96 недель. Однако через 144 недели повышения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани не наблюдалось. Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут быть обусловлены поражением проксимальных канальцев почек. При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту. Пациенты с одновременный инфицированием ВИЧ вирусами гепатита В или гепатита С Пациенты с хроническим вирусным гепатитом В или С получающие комбинированную антиретровирусную терапию относятся к группе высокого риска тяжелых и потенциально смертельных осложнений со стороны печени. Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции и выбирать оптимальное лечение для пациентов инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В. Эффективность и безопасность комбинированного препарата при хроническом гепатите В не изучали. В фармакодинамических исследованиях установлена эффективность эмтрицитабина и тенофовира при их применении как в монотерапии так и в комбинированной терапии у пациентов имеющих сопутствующую инфекцию ВИЧ и вирусом гепатита В. Немногочисленные данные свидетельствуют о том что эмтрицитабин и тенофовир демонстрируют активность против вируса гепатита В. Отмена комбинированного препарата у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В может вызвать тяжелое обострение гепатита. За пациентами инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В должно вестись тщательное наблюдение как клиническое так и лабораторное по меньшей мере в течение нескольких месяцев после прекращения терапии комбинированным препаратом. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии гепатита В. У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение поскольку возникающее после отмены лечения обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени. Заболевания печени Данные относительно безопасности и эффективности приема комбинированного препарата для пациентов у которых серьезные расстройства функции печени являются основным заболеванием не изучались. Данные по фармакокинетике комбинации тенофовир/эмтрицитабин и эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Изучение фармакокинетики тенофовира у пациентов с печеночной недостаточностью показало что коррекции дозы у этих пациентов не требуется. Эмтрицитабин не подвергается существенному метаболизму ферментами печени и имеет почечный путь выведения поэтому учитывая минимальный печеночный метаболизм и почечный путь выведения эмтрицитабина можно предположить что пациентам с печеночной недостаточностью не требуется коррекции дозы. У пациентов с ранее диагностированным заболеванием печени включая хронический активный гепатит при комбинированной антиретровирусной терапии могут наблюдаться более частые нарушения функции печени. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При признаках прогрессирования заболевания печени для таких пациентов следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или прекращения лечения. Лактоацидоз При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе обычно сопровождающемся жировой дистрофией печени. Ранние признаки (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы легкой степени со стороны системы пищеварения (тошноту рвоту и боль в животе) неспецифическое недомогание потерю аппетита потерю массы тела симптомы со стороны дыхательной системы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактоацидоз имеет высокую летальность и может сопровождаться панкреатитом печеночной или почечной недостаточностью. Обычно лактоацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения. Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического/молочнокислого ацидоза прогрессирующей гепатомегалия или быстрого повышения уровня аминотрансфераз. Необходимо соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дистрофией печени (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Лечение интерфероном-альфа и рибавирином пациентов имеющих сопутствующую инфекцию вирусом гепатита С может представлять особый риск. За пациентами с повышенным риском необходимо тщательное наблюдение. Липодистрофия У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме (липодистрофия). Отдаленные последствия этих явлений на сегодняшний день неизвестны. Данные о механизме развития неполные. Существует гипотеза о связи развития висцерального липоматоза с приемом ингибиторов протеазы и развития липоатрофии с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был обусловлен индивидуальными факторами такими как пожилой возраст пациентов и факторами связанными с лекарственным препаратом такими как большая продолжительность антиретровирусной терапии и вызванные этим нарушения метаболизма. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани в организме. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. Дислипидемию следует корректировать в соответствии с клиническими рекомендациями. Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозидов поэтому нельзя исключать риск развития липодистрофии. Однако 144-недельные данные полученные у ВИЧ- инфицированных пациентов которые ранее не лечились антиретровирусными средствами указывают на то что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был меньше чем при приеме ставудина когда тенофовир и ставудин использовались в комбинации с ламивудином и эфавирензом. Митохондриальные нарушения Invitro и invivo было показано что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-отрицательных новорожденных подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Основными нежелательными явлениями о которых сообщалось были гематологические нарушения (анемия нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия гиперлипаземия). Эти явления часто носят кратковременный характер. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях которые начинались позднее (гипертония судороги аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Все дети подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов даже ВИЧ-негативные новорожденные в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ. Синдром восстановления иммунитета В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций и привести к тяжелым клиническим состояниям или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции Наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystisjirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и в случае необходимости своевременно назначить лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса) сопровождавших реактивацию иммунитета; однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения. У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ в ответ на начатую антиретровирусную терапию может произойти резкое обострение гепатита вызванное синдромом реактивации иммунитета. Остеонекроз Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов употребление алкоголя наличие тяжелой иммуносупрессии более высокий индекс массы тела) случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует при появлении ломоты или боли в суставах скованности в суставах или затруднениях в движении обращаться за консультацией к врачу. Пациенты пожилого возраста Комбинированный препарат не изучался у пациентов старше 65 лет. У пожилых пациентов отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек поэтому препарат должен назначаться с осторожностью в этой группе пациентов.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Не проводились исследования по изучению воздействия препарата на способность к управлению автотранспортом или другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном головокружении при лечении данным препаратом. При появлении головокружения пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 300 мг + 200 мг.

Упаковка:

Первичная упаковка лекарственного препарата. По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 30 таблеток помещают в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или из полимерных материалов самоклеющиеся. Вторичная упаковка лекарственного препарата. По 3 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку. По 1 банке вместе с инструкций по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку.

Условия хранения:

В оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года. Не использовать по истечении срока указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество "Фармасинтез" (АО "Фармасинтез")

Описание

Регистрационный номер: ЛП-002554

Торговое наименование препарата:

Регаст (Regast)

Международное непатентованное наименование:

Эфавиренз

Лекарственная форма:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав:

на 1 таблетку: активное вещество: Эфавиренз 100,0 мг, 300,0 мг, 400,0 мг, 600 мг вспомогательные вещества: Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит: Ядро: бетадекс (бета-циклодекстрин) - 2,0 мг/ 6,0 мг/ 8,0 мг/12,0 мг; кальция стеарат - 1,0 мг/ 3, 0 мг/ 4,0 мг/ 6,0 мг; кросповидон - 12,0 мг/ 36,0 мг/ 48,0 мг/ 72,0 мг; натрия лаурилсульфат - 3,5 мг/ 10,5 мг/ 14,0 мг/ 21,0 мг; лактозы моногидрат - 62,0 мг/ 186,0 мг/ 248,0 мг/ 372,0 мг; повидон К 25 - 4,0 мг/ 12,0 мг/ 16,0 мг/ 24,0 мг; полисорбат-80 (Твин- 80) - 1,5 мг/ 4,5 мг/ 6,0 мг/ 9,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 9,0 мг/ 27,0 мг/ 36,0 мг/ 54,0 мг. Оболочка пленочная: Готовая водорастворимая пленочная оболочка - 5,0 мг/ 15,0 мг/ 20,0 мг/ 30,0 мг (Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза)- 74,2 %, полиэтиленгликоль 6000 (Макрогол 6000) - 14,3 %, титана диоксид- 3,5 %, тальк-2,3%, краситель железа оксид красный-1,4%, краситель железа оксид желтый-4,3%).

Описание:

Для дозировки 100 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглые, двояковыпуклые, с риской с одной стороны, от светло-коричневого до коричневого цвета. Для дозировок 300 мг, 400 мг, 600 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальные, двояковыпуклые, от светло-коричневого до коричневого цвета. На поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

Противовирусное [ВИЧ] средство.

Код АТХ:

J05AG Ненуклеозиды - ингибиторы обратной транскриптазы J05AG03 Эфавиренз

Фармакологические свойства

Фармакодинамика Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы и существенно не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу и клеточные ДНК-полимеразы человека (альфа, бета, гамма и дельта). Чувствительность ВИЧ in vitro. Клиническая значимость чувствительности ВИЧ-1 к эфавирензу in vitro не установлена. Противовирусная эффективность эфавиренза in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Концентрация эфавиренза, необходимая для 90 - 95 % ингибирования (IC90-95) адаптированных к лабораторным условиям штаммов дикого типа и клинических изолятов, резистентных к зидовудину, находится в пределах от 0,46 до 6,8 нмоль/л. Эфавиренз демонстрировал синергическую активность в культуре клеток в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) зидовудином и диданозином и ингибитором протеазы индинавиром. Устойчивость. Противовирусная эффективность эфавиренза в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в обратной транскриптазе в позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к появлению самой высокой устойчивости к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в позиции 100 (L100I, 17-22-кратная резистентность) и лизина на аспарагин в позиции 103 (K103N, 18-33-кратная резистентность). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в обратной транскриптазе. K103N является наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе в вирусных изолятах, полученных от пациентов, у которых отмечалось существенное возрастание количества вирусных частиц после отмены лечения в клинических исследованиях эфавиренза в комбинации с индинавиром или в комбинации зидовудина с ламивудином. Также наблюдались замены в обратной транскриптазе в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225, но реже и часто только в комбинации с K103N. Тип аминокислотных замен в обратной транскриптазе, связанных с устойчивостью к эфавирензу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом. Перекрестная резистентность. Изучение профилей перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трех исследованных делавирдин-устойчивых клинических изолята обладали перекрестной резистентностью к эфавирензу и содержали замену K103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе в позиции 236, не обладал перекрестной резистентностью к эфавирензу. Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была неэффективна, (увеличение количества вирусных частиц) были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ. Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в позиции 108 (V1081) в обратной транскриптазе. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом, три изолята остались чувствительными к эфавирензу на клеточных культурах, а также обладали чувствительностью к невирапину и делавирдину. Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие наличия различных ферментов-мишеней. Наличие перекрестной резистентности между эфавирензом и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы также маловероятно вследствие различных участков связывания с мишенью и различных механизмов действия. Фармакокинетика Всасывание У здоровых добровольцев максимальная концентрация (Смах) эфавиренза в плазме крови 1,6 - 9,1 мкМ достигалась через 5 часов после однократного перорального приема препарата в дозах от 100 мг до 1600 мг. Дозозависимое увеличение максимальной концентрации (Смах) и площади под кривой "концентрация-время" отмечалось при приеме препарата в дозах до 1600 мг; при этом пропорциональная зависимость степени увеличения данных показателей от дозы не достигалась, из чего можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения Смах в плазме (3-5 часов) не изменялось после многократного приема препарата, и равновесная концентрация в плазме достигалась через 6-7 дней. У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стабильного состояния средние показатели Смах, минимальной концентрации (Cmin) и площади под кривой "концентрация-время" имеют линейную зависимость от суточной дозы. У 35 пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг один раз в сутки, Смах при достижении равновесной концентрации составляла 12,9 ± 3,7 мкМ, Cmin - 5,6 ± 3,2 мкМ, площадь под кривой "концентрация-время" - 184 ± 73 мкМ в час. Влияние пищи на всасывание Эфавиренз может приниматься независимо от приема пищи. Прием эфавиренза вместе с пищей может усилить его действие и привести к увеличению частоты побочных реакций. Биодоступность однократной дозы эфавиренза 600 мг у здоровых добровольцев увеличивалась при приеме таблеток вместе с пищей с нормальным или высоким содержанием жиров на 22 % и 17 % соответственно по сравнению с приемом той же дозы препарата натощак. Эфавиренз рекомендуется принимать перед сном натощак. Распределение Эфавиренз в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 99,5- 99,75 %), прежде всего с альбумином. У ВИЧ-инфицированных пациентов (N = 9), которые получали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг один раз в сутки в течение, по меньшей мере, одного месяца, концентрация препарата в спинномозговой жидкости составляла от 0,26 до 1,19 % (в среднем 0,69 %) от соответствующей концентрации в плазме крови. Данный показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови. Метаболизм Клинические исследования и исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 до гидроксилированных производных, которые затем связываются с глюкуроновой кислотой с образованием глюкуронидов. В основном данные метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза. Исследования in vitro показали, что эфавиренз в концентрациях, соответствующих таковым в плазме, ингибирует изоферменты CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал изофермент CYP2E1 и ингибировал изоферменты CYP206 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих таковые в клинической практике. Было показано, что эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. При многократном приеме 200-400 мг в сутки в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции препарата, чем предполагалось (на 22-42% ниже) и более короткий окончательный период полувыведения - 40 - 55 часов (период полувыведения однократной дозы составляет 52 - 76 часов). Степень индукции изофермента CYP3A4 сходна при введении доз эфавиренза 400 мг и 600 мг. Фармакокинетические интерактивные исследования показали, что ежедневный прием 400 мг или 600 мг эфавиренза в комбинации с индинавиром не является причиной дальнейшего снижения площади под кривой "концентрация-время" индинавира в сравнении со случаями, когда назначалась доза эфавиренза 200 мг. Выведение Эфавиренз имеет относительно большой период полувыведения, который составляет от 52 до 76 часов после приема однократной дозы и 40 - 55 часов после длительного применения. В моче обнаруживается приблизительно 14 - 34% меченной изотопом дозы эфавиренза, менее 1% дозы эфавиренза выделяется почками в неизмененном виде. Фармакокинетика у особых групп пациентов Печеночная недостаточность При однократном приеме эфавиренза наблюдалось двукратное увеличение его периода полувыведения у одного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью), что указывает на повышенную степень кумуляции в таких случаях. При многократном приеме эфавиренза не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза (см. раздел "Противопоказания", "С осторожностью"). Почечная недостаточность Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выделяется менее 1% дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. раздел "Особые указания"). Пол и расовая принадлежность У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности, фармакокинетические параметры эфавиренза сходные. Возраст Каких-либо фармакокинетических различий у пациентов 65 лет и старше и молодых пациентов не выявлено, хотя клинические исследования эфавиренза не включали достаточного количества пациентов 65 лет и старше. Дети Применение эфавиренза у детей в возрасте до 3 лет и пациентов с весом менее 13 кг не изучалось. Фармакокинетические показатели эфавиренза у детей и взрослых были схожими. У 49 детей, получавших дозу эфавиренза, эквивалентную 600 мг (доза рассчитывалась исходя из массы тела), Смах составила 14,2 мкМ, Cmin - 5,6 мкМ и площадь под кривой "концентрация-время" - 218 мкМ в час.

Показания к применению

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения взрослых, подростков и детей старше 3 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Противопоказания

• гиперчувствительностью к любому из компонентов препарата;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд- Пью);
• дети младше 3 лет или с массой тела менее 13 кг;
• одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, бепридилом, мидазоламом, триазоламом и алкалоидами спорыньи, поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникновения серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, сердечной аритмии, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания);
• одновременный прием с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы, другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
• одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), поскольку при этом возможно снижение концентрации эфавиренза в плазме крови и снижение его клинического эффекта.

С осторожностью

• пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики;
• при назначении эфавиренза пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);
• при назначении эфавиренза пациентам, имеющим судороги (в т.ч. в анамнезе) (см. раздел "Особые указания");
• пациенты, получающие сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал (необходимо осуществлять периодический контроль из концентраций в крови) (см. раздел "Особые указания").

Беременность и лактация

Адекватных и хорошо контролируемых исследований эфавиренза у беременных женщин не проводилось. Эфавиренз не следует использовать во время беременности, за исключением случаев, когда его применение необходимо (потенциальная польза для матери превышает риск для плода, и нет других соответствующих лечебных альтернатив). Женщинам, принимающим эфавиренз, следует избегать наступления беременности. В дополнение к пероральным или другим гормональным контрацептивам следует применять другие надежные методы контрацепции, в том числе на протяжении 12 недель после прекращения лечения эфавирензом. Неизвестно, выделяется ли эфавиренз с грудным молоком человека. Поскольку данные исследования на животных свидетельствуют о том, что препарат может проникать в грудное молоко, женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, кормление грудью не рекомендуется. При любых обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Способ применения и дозы

Внутрь, препарат рекомендуется принимать перед сном натощак. Терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Взрослые: по 600 мг один раз в сутки в составе комбинированной терапии с ингибиторами протеазы и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Комбинированная терапия: При применении одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, доза эфавиренза должна быть увеличена до 800 мг/сутки. При назначении одновременно с эфавирензом коррекции дозы рифампицина не требуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). При одновременном применении эфавиренза и вориконазола, следует увеличить поддерживающую дозу вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снизить дозу эфавиренза до 300 мг один раз в сутки (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). После прекращения терапии вориконазолом должна применяться первоначальная доза эфавиренза (600 мг). Сопутствующая антиретровирусная терапия: эфавиренз должен применяться в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Подростки и дети с массой тела 40 кг и более: по 600 мг один раз в сутки в составе комбинированной терапии с ингибитором протеазы и/или НИОТ. Дети в возрасте 3 лет и старше с массой тела от 13 до 40 кг: Рекомендации по применению эфавиренза с ингибитором протеазы и/или НИОТ приведены в таблице 1. Таблица 1. Дозы для детей при назначении эфавиренза один раз в сутки

Масса тела (кг)	Доза (мг)
от 13 - до < 15	200
от 15 - до < 20	250
от 20 - до < 25	300
от 25 - до < 32,5	350
от 32,5 - до < 40	400

Применение эфавиренза у детей в возрасте до 3 лет и пациентов с весом менее 13 кг не изучалось. Пациенты с почечной недостаточностью Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выделяется менее 1 % дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. раздел "Особые указания"). Пациенты с печеночной недостаточностью У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести коррекции дозы эфавиренза не требуется. При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы, (см. раздел "Особые указания"). У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести, применение препарата не рекомендуется, так как на данный момент времени недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы.

Побочное действие

В целом эфавиренз хорошо переносится. Побочные эффекты возможно причинносвязанные с применением препарата, представлены ниже. Частота явлений определяется с помощью следующего допущения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1 000); очень редко (<1/10000). Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто: реакции гиперчувствительности. Нарушения психики Часто: патологические сновидения, беспокойство, депрессия, бессонница. Нечасто: склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, психоз, суицидальные намерения, суицидальная попытка. Редко: бред, невроз, смерть вследствие суицида. Нарушения со стороны нервной системы Часто: нарушения мозжечковой координации и равновесия, расстройство внимания, головокружение, головные боли, сонливость. Нечасто: тревожное возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, судороги, нарушение мышления, тремор. Нарушения со стороны эндокринной системы Нечасто: гинекомастия. Нарушения со стороны обмена веществ Часто: гипертриглицеридемия. Нечасто: гиперхолестеринемия. Нарушения со стороны органа зрения Нечасто: нечеткость зрительного восприятия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Нечасто: вертиго, шум в ушах. Со стороны дыхательной системы Редко - одышка. Со стороны сердечно-сосудистой системы Редко - ощущение сердцебиения. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: боли в животе, диарея, тошнота, рвота. Нечасто: панкреатит, асимптоматическое повышение активности сывороточной амилазы. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Нечасто: острый гепатит. Редко: печеночная недостаточность. Со стороны опорно-двигательного аппарата Нечасто: миалгия, артралгия, миопатия, остеонекроз. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: сыпь. Часто: кожный зуд. Нечасто: многоморфная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона. Редко: фотоаллергической дерматит. Общие расстройства Часто: повышенная утомляемость. Нечасто: астения, "приливы" крови к коже лица. Синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала проведения комбинированной антиретровирусной терапии может увеличиться риск возникновения воспалительных реакций на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникнуть через много месяцев после начала терапии (см. раздел "Особые указания"). Липодистрофия и метаболические нарушения Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жира тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая истощение периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, ее накопление во внутрибрюшинном пространстве, внутренних органах, задней части шеи ("горб бизона") и гипертрофию грудных желез. Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия. Дети и подростки Тип и частота нежелательных явлений у детей в целом аналогична таковой у взрослых, за исключением сыпи, которая у детей встречается чаще, чем у взрослых, и более выражена. Назначение соответствующих блокаторов Н₁-гистаминовых рецепторов детям до начала терапии эфавирензом с целью профилактики сыпи может быть целесообразным.

Передозировка

У некоторых пациентов, случайно принявших эфавиренз в дозе 600 мг 2 раза в сутки, наблюдалось усиление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения. В случае передозировки эфавирензом лечение должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки эфавирензом не существует. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками, маловероятно, что с помощью диализа возможно значительное удаление препарата из крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Эфавиренз in vivo является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2B6 и УДФ-ГТ1А1. Концентрация в плазме крови соединений, которые являются субстратами для данных изоферментов, может снижаться при одновременном применении с эфавирензом. Эфавиренз может быть индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9, однако in vitro также наблюдалось ингибирование данных изоферментов. До конца эффект при одновременном применении эфавиренза с соединениями, которые являются субстратами для данных изоферментов, не ясен. Экспозиция эфавиренза может уменьшиться при применении препарата одновременно с некоторыми лекарственными препаратами (например, ритонавиром) или пищевыми продуктами (например, с грейпфрутовым соком), которые ингибируют изоферменты CYP3A4 или CYP2B6. Соединения или растительные препараты (например, содержащие экстракт Гинго Билоба, а также зверобой продырявленный), которые индуцируют данные изоферменты, могут приводить к снижению концентрации эфавиренза в плазме крови. Одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, противопоказан. Одновременный прием с экстрактами Гинго Билоба не рекомендуется. Противопоказанная комбинированная терапия Противопоказано одновременное применение эфавиренза с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, бепридилом, мидазоламом, триазоламом и алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин), поскольку ингибирование их метаболизма эфавирензом может вызвать серьезные, угрожающие жизни последствия (см. "Противопоказания"). Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): применение препаратов/продуктов, содержащих зверобой продырявленный пациентам, принимающим эфавиренз противопоказано. Концентрация эфавиренза в плазме крови может снижаться при одновременном применении со зверобоем продырявленным, поскольку он вызывает индукцию ферментов и/или транспортных белков, ответственных за метаболизм лекарственных средств. Если пациент уже принимает препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный, то применение последнего следует отменить, проверить концентрацию вируса в крови и, если это возможно, концентрацию эфавиренза в крови. После отмены препаратов/продуктов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация эфавиренза может повыситься и тогда потребуется коррекция дозы эфавиренза. Влияние зверобоя продырявленного, связанное с индукцией ферментов, может сохраняться в течение не менее 2 недель после его отмены (см. "Противопоказания"), Другие взаимодействия Взаимодействия между эфавирензом и ингибиторами протеазы ВИЧ, другими антиретровирусными препаратами, помимо ингибиторов протеазы ВИЧ, а также между эфавирензом и лекарственными препаратами, не относящимися к группе антиретровирусных препаратов, указаны в приведенной ниже таблице 2. Увеличение значения показателя обозначается стрелкой "↑", уменьшение значения - стрелкой "↓", если показатель остается без изменений - стрелкой "↔". При необходимости 90% и 95% доверительные интервалы представлены в скобках. Обычно исследования проводились на здоровых добровольцах, если только специально не оговаривается другая информация. Таблица 2. Взаимодействия между эфавирензом и другими лекарственными средствами

Особые указания

Эфавиренз не должен использоваться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, а также не должен добавляться в качестве единственного средства к неэффективной схеме терапии. На фоне проведения терапии нельзя исключить риск передачи ВИЧ-инфекции другим лицам во время сексуального контакта или через кровь. В связи с этим следует соблюдать соответствующие меры предосторожности. Одновременное применение эфавиренза с фиксированными комбинациями, содержащими эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат не рекомендуется, если только не требуется коррекции дозы (например, при одновременном применении с рифампицином). При назначении препаратов, которые следует принимать одновременно с эфавирензом, врач должен обратиться к соответствующим "Инструкциям по медицинскому применению" по данным препаратам. В случае, если прием какого-либо антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Прерываемая монотерапия с последующими повторными приемами антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенной вероятности селекции мутагенных вирусов, устойчивых к терапии. Применение эфавиренза с экстрактами Гинго Билоба не рекомендуется. Прием эфавиренза вместе с пищей может усилить его действие и привести к увеличению частоты побочных реакций. Поэтому препарат рекомендуется применять перед сном натощак. Кожная сыпь: в клинических исследованиях эфавиренза сообщается о легко и умеренно выраженных высыпаниях, которые обычно исчезают при продолжении терапии. Прием соответствующих блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов и/или глюкокортикостероидных препаратов может улучшить переносимость и способствовать скорейшему исчезновению сыпи. Тяжелая форма сыпи, сопровождаемая волдырями, десквамацией или образованием язв, наблюдалась менее чем у 1 % пациентов, принимавших эфавиренз. Многоморфная экссудативная эритема или синдром Стивенса- Джонсона встречалась в 0,14 % случаев. Если у пациентов возникает тяжелая форма сыпи, сопровождаемая возникновением волдырей, десквамацией с вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, необходимо немедленно прекратить прием эфавиренза. В случае прекращения терапии эфавирензом необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема других антиретровирусных средств, чтобы избежать появления резистентного к терапии вируса Сыпь наблюдалась у 26 детей из 57 (46 %), получавших эфавиренз в течение 48 недель, у трех пациентов наблюдалась тяжелая форма сыпи. Назначение блокаторов Н1- гистаминовых рецепторов до начала терапии эфавирензом у детей с целью профилактики возникновения сыпи может быть целесообразным. Симптомы со стороны психики: имеются данные о возникновении нежелательных явлений со стороны психики у пациентов, получавших эфавиренз. Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики. Также имеются пострегистрационные данные о случаях суицида, бредовых идеях и психозоподобном поведении. Пациентов необходимо предупредить о том, что, если у них развиваются данные симптомы, они должны немедленно связаться со своим врачом. Врач должен определить возможную связь этих симптомов с приемом эфавиренза, и, если эта связь подтверждается, оценить соотношение риска для пациента при продолжении терапии и потенциальной пользы от приема препарата (см. раздел "С осторожностью"). Симптомы со стороны нервной системы: у пациентов, получающих эфавиренз в дозе 600 мг один раз в сутки в рамках клинических исследований, часто наблюдаются следующие симптомы: головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации внимания, патология сновидений, а также встречаются и другие нежелательные явления. Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. Пациентов необходимо проинформировать о том, что такие симптомы, если они появляются, обычно исчезают при продолжении терапии и не являются признаком возможных нарушений со стороны психики, которые встречаются реже. Синдром восстановления иммунитета: У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Как правило, подобные реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала антиретровирусной терапии. Наиболее значимые примеры - цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (прежнее название - Pneumocystis carinii). Любые симптомы воспаления необходимо выявлять и при необходимости назначать лечение. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникнуть через много месяцев после начала терапии. Липодистрофия и метаболические нарушения Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жира тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая истощение периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, ее накопление во внутрибрюшинном пространстве, внутренних органах, задней части шеи ("горб бизона") и гипертрофию грудных желез. Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия. Остеонекроз Отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепринятыми факторами риска (прием кортикостероидов, употребление алкоголя, острая иммуносупрессия, повышенный индекс массы), ВИЧ инфекцией на поздней стадии или находящихся на длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Следует рекомендовать пациентам обратиться к врачу при возникновении боли в суставах, скованности в суставах или затруднении движения. Особые группы пациентов Заболевания печени: эфавиренз противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания") и не рекомендуется пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести, поскольку на данный момент времени недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы. Вследствие интенсивного метаболизма эфавиренза под действием системы цитохрома Р450 и ограниченным клиническим опытом применению эфавиренза у пациентов с хроническими заболеваниями печени, препарат следует назначать с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (см. раздел "С осторожностью"). При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы. Также через определенные интервалы времени следует проводить лабораторные анализы для оценки состояния печени. Безопасность и эффективность эфавиренза не подтверждена у пациентов со значимыми нарушениями печени в анамнезе. Пациенты с хроническим гепатитом В и С, принимающие комбинированную антиретровирусную терапию (АРВТ), входят в группу риска развития тяжелых нежелательных реакций со стороны печени, которые могут привести к летальному исходу. У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический активный гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при комбинированной АРВТ, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной схемой. У пациентов с ухудшением течения заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз, превышающим более чем в 5 раз верхнюю границу нормы, польза от продолжения терапии эфавирензом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о целесообразности прерывания или отмены АРВТ. При одновременном применении других лекарственных средств с известной гепатотоксичностью рекомендуется проводить контроль активности "печеночных" ферментов. Пациентам с гепатитом В или С при назначении комбинированной противовирусной терапии следует также руководствоваться инструкциями по применению назначаемых препаратов для лечения гепатита В или С. Почечная недостаточность: фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако, в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1 % количества эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза. Опыт применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, поэтому у этой группы пациентов при применении препарата рекомендуется ведение мониторинга с целью оценки безопасности терапии. Пациенты пожилого возраста: поскольку небольшое количество пожилых пациентов включалось в клинические исследования, предположить, что действие препарата на пациентов пожилого возраста отличается от такового у молодых пациентов, не представляется возможным (см. раздел Фармакокинетика). Дети: применение эфавиренза у детей младше 3 лет или с весом менее 13 кг не исследовалось. Имеются данные, свидетельствующие о том, что у очень маленьких детей фармакокинетика эфавиренза может быть изменена. Судороги: у пациентов, получавших эфавиренз, судороги наблюдались крайне редко, включая пациентов с наличием судорог в анамнезе. У пациентов, получающих сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо осуществлять периодический контроль их концентраций в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, имеющим судороги в анамнезе (см. разделы "С осторожностью" и "Побочное действие"). "Печеночные" ферменты: у пациентов с диагностируемым или подозреваемым гепатитом В и С в анамнезе и пациентов, принимающих препараты, ассоциирующиеся с токсическим воздействием на печень, рекомендуется проводить регулярный контроль активности "печеночных" ферментов. У пациентов с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз, превышающей в 5 раз верхнюю границу нормы, польза от продолжения терапии эфавирензом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности (см. раздел "Побочное действие"). Холестерин: у пациентов, принимающих эфавиренз должен проводиться мониторинг концентрации холестерина в крови (см. раздел "Побочное действие"). Взаимодействие с тестом на каннабиноиды: эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако имеются сообщения о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренз. Ложноположительные результаты тестирования наблюдались только при проведении анализа CEDIA DAU Multi-Level ТИС, который используется для скрининга, и не наблюдались при проведении других анализов на каннабиноиды, включая, тесты, применяемые для подтверждения положительных результатов. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами Не проводилось исследований, направленных на изучение влияния на способность вождения автомобиля и работы с устройствами. Эфавиренз может вызывать головокружение, нарушение внимания, и/или бессонницу. Пациентов следует предупредить, что если у них появятся любые из этих симптомов, им следует избегать вождения автомобиля и управления устройствами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 100,0 мг, 300,0 мг, 400,0 мг, 600 мг. По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. По 2, 3, 6 или 9 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона. По 30, 60 или 90 таблеток в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или из полимерных материалов, самоклеющиеся. По 1 банке вместе с инструкций по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

В оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

ФАРМАСИНТЕЗ, АО Иркутск Россия Владелец Регистрационного удостоверения: ФАРМАСИНТЕЗ, АО Иркутск Россия

Описание

Инструкция по применению:

Регистрационный номер: ЛП-002414

Торговое название препарата: Дизаверокс

Международное непатентованное название лекарственного препарата: Зидовудин + Ламивудин

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Описание:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, сферической овальной формы, белого цвета. На поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Состав.

Действующее вещество:

Зидовудин 300 мг, Ламивудин 150 мг.

Вспомогательные вещества:

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:

Ядро: карбоксиметилкрахмал     натрия    (примогель)   -           22,5  мг,  крахмал

прежелатинизированный - 22,5 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил марка А-300) - 2,5 мг, магния стеарат - 4,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 78,0 мг.

Оболочка пленочная: готовая водорастворимая пленочная оболочка - 15,0 мг. (Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) - 25,0 %, коповидон (кополивидон) - 22,5 %, полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000) - 9,5 %, глицерил каприлокапрат - 3,0 %, полидекстроза - 15,0 %, титана диоксид - 25,0 %).

Фармакотерапевтическая группа: Противовирусное [ВИЧ] средство.

Код ATX: J05AR01

Фармакологическое действие.

Фармакодинамика:

Противовирусное комбинированное средство. Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения- репликации ВИЧ. Оба компонента препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до трифосфатных производных. Ламивудина трифосфат и зидовудина трифосфат являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность ламивудина и зидовудина обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате этого происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

Ламивудин в комбинации с зидовудином снижает вирусную нагрузку и увеличивает число клеток CD4⁺. Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином снижает риск прогрессирования заболевания и летального исхода.

Фармакокинетика:

Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (у взрослых биодоступность ламивудина - 80-85%, зидовудина - 60-70%). Оба компонента препарата слабо связываются с белками плазмы. Проникают в центральную нервную систему и спинномозговую жидкость. Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Период полувыведения (Т1/2) составляет 5-7 ч. Зидовудин метаболизируется в печени, где происходит конъюгация с глюкуроновой кислотой. Выводится почками в основном в виде глюкуронида. Т1/2 зидовудина составляет около 1 ч.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста: фармакокинетика не исследовалась у пациентов старше 65 лет.

Дети: у детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с показателями у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника после приема во всех изученных дозировках у взрослых и детей; его биодоступность составляет 64-70 %, в среднем - 65 %. Максимальная концентрация в равновесном состаянии составляет 4,45 мкМ (1,19 мкг/мл) после приема 120 мг/м²зидовудина в форме раствора и 7,7 мкМ (2,06 мкг/мл) после приема дозы 180 мг/ м². Доза 180 мг/ м² 4 раза в сутки приводит к такой же системной экспозиции у детей (площадь под кривой «концентрация-время» от 0 до 24 ч после приема препарата (AUC₂₄) составляет 10,7х мкг/мл), как и прием 200 мг 6 раз в сутки у взрослых (AUC₂₄ 10,9х мкг/мл).

В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-56 %) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей, как у взрослых, к 12 годам. Принимая во внимание эти различия, рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 месяцев до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/день. После приема этой дозы AUC_0-12 достигает 3800 - 5300 нг^хч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30 % по сравнению с другими возрастными группами.

Пациенты с нарушением функции почек: вследствие снижения почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатина 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени: Снижение глюкуронизации у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Беременность: беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

Показания к применению:

ВИЧ-инфекция у детей старше 12 лет и взрослых с прогрессирующим иммунодефицитом (число СВ4+-клеток менее 500/мкл).

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к зидовудину и ламивудину и к другим компонентам препарата, число нейтрофилов (менее 750/мкл), анемия (гемоглобин менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л), детский возраст до 12 лет и масса тела менее 30 кг, период лактации.

С осторожностью:

Гепатомегалия, гепатит, цирроз печени, ожирение, факторы риска, предрасполагающие к поражению печени.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:

Дизаверокс можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Женщинам, которые принимают препарат, не рекомендуется кормить ребенка грудью.

Способ применения и дозы:

Внутрь, независимо от приема пищи взрослым и детям старше 12 лет и с массой тела не менее 30 кг, по 1 таблетке 2 раза в сутки.

При хронической почечной недостаточности (при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин), печеночной недостаточности, при концентрации гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л, нейтропении ниже 1 тыс/мкл необходимо применять ламивудин и зидовудин в виде отдельных препаратов, чтобы индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина.

Дети с массой тела менее 30 кг:

Следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Пациенты пожилого возраста:    специфических данных по применению препарата Дизаверокс у лиц пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушения функции почек.

Побочное действие:

Описанные ниже нежелательные реакции отмечались при лечении ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов. В отношении многих нежелательных реакций неясно, вызваны ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ- инфекции, или являются осложнениями собственно ВИЧ-инфекции.

В состав препарата Дизаверокс входят ламивудин и зидовудин, и поэтому он может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из этих компонентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.

Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 или <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10,000 и <1/1000), очень редко (<1/10000 включая отдельные случаи).

Ламивудин.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы:

Нечасто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны обмена веществ и питания:

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз.

Со стороны нервной системы:

Часто: головная боль.

Редко: парестезии, периферическая нейропатия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея.

Редко: панкреатит, повышение активности амилазы в сыворотке крови.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто:   транзитарное повышение активности печеночных ферментов

(аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT).

Редко: гепатит.

Со стороны кожи и подкожно- жировой клетчатки: сыпь, алопеция.

Со стороны костно - мышечной системы и соединительной ткани:

Часто: артралгия, мышечные нарушения.

Редко: рабдомиолиз.

Прочие: усталость, лихорадка, общее недомогание, перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки.

Зидовудин

Со стороны кроветворной и лимфатической системы:

Часто: анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения. Нечасто:тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга).

Редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Очень редко: апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания:

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз, анорексия.

Со стороны психики:

Редко: тревога, депрессия.

Со стороны нервной системы:

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги, спутанность сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Редко: кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Нечасто: одышка.

Редко: ринит, синусит, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: тошнота, рвота, боль в желудке, диарея.

Нечасто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто: повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина.

Редко: поражение печени, такие как выраженная гепатомегалия со стенозом.

Со стороны кожи и подкожно- жировой клетчатки:

Нечасто: сыпь и зуд.

Редко: пигментация ногтей и кожи, крапивница и повышенная потливость.

Со стороны костно- мышечной системы и соединительной ткани:

Часто: миалгия.

Нечасто: миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Редко: учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Редко: гинекомастия.

Прочие: общее недомогание, лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения, озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром, перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки.

Передозировка:

Симптомы: каких-либо специфических дозозависимых симптомов не выявлено при острой передозировке ламивудина или зидовудина кроме тех, которые перечислены в разделе «Побочное действие».

Лечение: рекомендуется контроль состояния пациента и стандартная поддерживающая терапия, непрерывный гемодиализ.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами:

Поскольку препарат Дизаверокс содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, так как только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками в неизменном виде.

Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. Препараты с преимущественным печеночным метаболизмом, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут угнетать метаболизм зидовудина.

Ниже перечислены некоторые лекарственные средства, представляющие классы препаратов, которые необходимо применять с осторожностью на фоне терапии препаратом Дизаверокс.

Взаимодействия с участием ламивудина:

Ламивудин преимущественно выводится с помощью катионной транспортной системы, соответственно, следует помнить о возможности взаимодействия препарата Дизаверокс с лекарственными средствами, имеющими тот же путь выведения.

Триметоприм/сульфаметоксазол: одновременный прием ламивудина и комбинации триметоприма и сульфаметоксазола (160 мг + 800 мг, ко-тримоксазол) приводит к повышению концетрации ламивудина в плазме на 40 % при приеме этого препарата в терапевтических дозах. Однако пациентам с нормальной функцией почек коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ко-тримоксазола и препарата Дизаверокс у пациентов с почечной недостаточностью. Эффект совместного назначения ламивудина и высоких доз ко-тримоксазола для лечения пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза не изучался.

Залцитабин: ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется применять препарат Дизаверокс в комбинации с залцитабином.

Взаимодействия с участием зидовудина:

Атовахон: зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетку атовахона. Однако, фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что атовахон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкуронида (в равновесном состоянии AUC зидовудина увеличивается на 33 %, максимальная концентрация в плазме глюкуронида снижается на 19 %). При назначении зидовудина в дозах от 500-600 мг/сут. и сопутствующего 3-х недельного курса лечения острой пневмоцистной пневонии атовахоном увеличение частоты побочных реакций, связанных с повышенной концетрацией зидовудина в плазме, маловероятно. При необходимости более длительного сочетания применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Кларитромицин: всасывание зидовудина снижается при одноврменном приеме таблеток кларитромицина. Интервал между приемами зидовудина и кларитромицина должен составлять не менее 2 часов.

Ламивудин: одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13 % времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28 % его максимальных концентраций в плазме. Однако, при этом общая экспозиция зидовудина (AUC) значительно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: у некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают препарат Дизаверокс и фенитоин.

Пробенецид: по некоторым данным, пробенецид увеличивает средний период полувыведения зидовудина и AUC в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробененцида снижается почечная экскрекция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Рифампицин: ограниченные данные показывают, что при сочетании зидовудина и рифампицина уменьшается AUC зидовудина на 48 ± 34 %. Однако, клиническое значение этого наблюдения неизвестно.

Ставудин: зидовудин может ингибировать процесс внутриклеточного фосфорилирования ставудина при их одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется совместное применение ставудина и препарата Дизаверокс.

Другие препараты: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного угнетения образования его глюкуронида. Перед назначением этих препаратов в сочетании с препаратом Дизаверокс, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.

Комбинация с нефротоксичными и миелосупрессивными лекарственными средствами (пентамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитазин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксорубицин) повышает вероятность проявления побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении препарата Дизаверокс и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.

Рибавирин блокирует  противовирусную активность зидовудина.

Для профилактики оппортунистических инфекций применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.

Особые указания:

При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется принимать отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Врачам следует руководствоваться информацией по применению этих препаратов.

Несмотря на прием препарата Дизаверокс или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как, Дизаверокс, предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Необходимо предупредить пациентов о возможном взаимодействии препарата Дизаверокс с другими препаратами при их сопутствующем приеме.

Гематологические нарушения:

Возможно развитие анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении) у пациентов, получающих зидовудин. Эти явления чаще наблюдаются при назначении высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сут) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции при сниженном костномозговом резерве до начала лечения. Поэтому у пациентов, получающих Дизаверокс, необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей. Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше, чем через 4-6 недель от начала терапии. У пациентов с поздней стадией клинически выраженной ВИЧ-инфекцией анализы крови рекомендуются контролировать не реже одного раза в 2 недели в течение первых трех месяцев терапии, а затем — не реже одного раза в месяц.

У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например один раз в 1-3 месяца. Может потребоваться специальный подбор зидовудина в случае развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения Дизавероксом, а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например при концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов менее 1,0 х 10⁹/л. Поскольку индивидуально подобрать дозу Дизаверокса невозможно, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Панкреатит:

У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или основным заболеванием — ВИЧ-инфекции. Лечение препаратом Дизаверокс необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение значений биохимических маркеров).

Остеонекроз:

Хотя этиология остеонекроза считается мультифакторной (например, прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, острая иммуносупрессия, повышенный индекс массы тела играют важную роль в развитии данного осложнения), о таких случаях сообщают в особенности у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией/или продолжительно получающих антиретровирусную терапию. Пациенты должны обратиться за консультацией к лечащему врачу при появлении таких симптомов, как вялость, скованность, боли в суставах или при появлении затруднений при движении. Лактоацидоз/выраженная гепатомегалия со стеатозом:

У пациентов принимавших антиретровирусные препараты — аналоги нуклеозидов в виде монотерапии или в комбинации, в том числе, ламивудин и зидовудин, описаны редкие, но с возможным летальным исходом случаи лактоацидоза и выраженной гепатомегалии с жировой дистрофией печени. Большинство случаев регистрировались у женщин.

Клинические симптомы лактоацидоза включают общую слабость, потерю аппетита и внезапную необъяснимую потерю веса, желудочно-кишечные и дыхательные нарушения (одышка и учащение дыхания).

Дизаверокс следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска поражения печени. Прием препарата следует приостановить у пациентов с клиническими и лабораторными симптомами лактоацидоза или гепатотоксичности (включая гепатомегалию и стеатоз даже в отсутствии повышения активности трансаминаз).

Перераспределение подкожно-жировой клетчатки:

У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани, включая центральное ожирение, дорсовисцеральное отложение жира («горб буйвола»), похудение конечностей и лица, увеличение молочных желез, повышение концентрации липидов и глюкозы в сыворотке крови. Перечисленные симптомы у пациентов могут наблюдаться вместе или по отдельности.

Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто относят к липодистрофии, могут вызывать все препараты классов ингибиторов протеазы (ИП) и нуклеозидных ингбиторов обратной транскриптазы (НИОТ), данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать побочные эффекты.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст, продолжительность антиретровирусной терапии играет важную, возможно, синергичную роль.

Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время не известны. Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани. Следует определять концентрации липидов и глюкозы в сыворотке крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.

Митохондриальная дисфункция:

В условиях in vitro и in vivo выявлена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Есть сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или сразу после рождения. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия и повышение активности липазы в плазме крови. Отмечались также более поздние проявления данного нарушения: гипертонус мускулатуры, судороги, аномалии поведения.

Синдром восстановления иммунитета:

В начале лечения антиретровирусными средствами ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом возможно обострение воспалительного процесса на фоне асимптоматической или резидуальной оппортунистической инфекции, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала проведения антиретровирусной терапии. Наиболее значимые примеры — это цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или фокальная микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония. Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и при необходимости начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Пациенты с заболеваниями печени:

У пациентов с ранее выявленными заболеваниями печени (включая хронический гепатит), при применении комбинированной антиретровирусной терапии увеличивается частота нарушений функции печени. Препарат Дизаверокс следует применять с осторожностью у данной категории больных. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос о возможности отмены терапии.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С:

Риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С выше, чем при наличии только ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые одновременно принимают антиретровирусные препараты, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное.

Сопутствующий вирусный гепатит В:

Препарат Дизаверокс следует применять с осторожностью у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, поскольку после прекращения терапии ламивудином возможно появление клинических или лабораторных признаков обострения гепатита, что может иметь тяжелые последствия при декомпенсации функции печени. После окончания терапии препаратом Дизаверокс у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, необходимо следить за биохимическими показателями функции печени и маркерами репликации вируса гепатита В.

Сопутствующий вирусный гепатит С:

Усугубление анемии наблюдалось при сочетанном приеме рибавирина и зидовудина, хотя механизм развития этого явления остается неясным. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение рибавирина и зидовудина, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе. В этих случаях рекомендуется рассмотреть возможность смены режима антиретровирусной терапии с целью отмены зидовудина.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина.

Форма выпуска:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 300 мг + 150 мг.

Первичная упаковка лекарственного препарата:

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 60 или 100 таблеток в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или из полимерных материалов, самоклеющиеся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата:

По 2, 3, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.

По 1 банке вместе с инструкций по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.

Условия хранения:

В оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25° С. В недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года. Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту врача.

Производитель:

ОАО «Фармасинтез», Россия.

Описание

Инструкция по применению: Международное непатентованное название лекарственного препарата: Тенофовир Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой Состав: Действующее вещество: Тенофовира дизопроксил фумарат 150 мг, 300 мг Вспомогательные вещества: Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит: Ядро: карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) - 16,5 мг/ 33,0мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил марка А-300) - 1,5 мг/ 3,0мг, кроскармеллоза натрия -21,0 мг/42,0 мг, лактозы моногидрат - 72,0 мг/ 144,0 мг, магния стеарат - 3,0 мг/ 6,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 36,0 мг/ 72,0 мг. Готовая водорастворимая пленочная оболочка- 9,0 мг/18,0 мг. (Состав оболочки:    гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) - 74,2           %, полиэтиленгликоль 6000 (Макрогол 6000) - 14,3%, титана диоксид - 3,5 %, тальк - 2,3%, краситель железа оксид красный - 1,4%, краситель железа оксид желтый - 4,3%). Описание: Для дозировки 150 мг: Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-коричневого до коричневого цвета. Для дозировки 300 мг: Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-коричневого до коричневого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Фармакотерапевтическая группа: Противовирусное средство. Код АТХ: J05AF07 Фармакологические свойства: Фармакодинамика Механизм действия Тенофовира дизопроксила фумарат invivoпревращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Тенофовир в последующем превращается в активный метаболит - тенофовира дифосфат. Тенофовир - нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, обладает специфической активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита В. Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, результатом чего является терминация синтеза цепи ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих. В тестах invitroтенофовир в концентрациях 300 мкмоль/л не оказывал влияния на синтез митохондриальной ДНК и образование молочной кислоты. Противовирусная активность Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, первичных моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови. Показатель эффективной концентрации тенофовира находился в диапазоне от 0,04 до 8,5 мкмоль. В культуре клеток тенофовир показал противовирусное действие в отношении ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, Е, F, G, О (эффективная концентрация находилась в диапазоне от 0,5 до 2,2 мкмоль), а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (эффективная концентрация находилась в диапазоне от 1,6 до 5,5 мкмоль). В исследованиях комбинированного применения препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ и с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 отмечались аддитивные или синергические эффекты.     Резистентность В исследованиях invitroи у некоторых больных, инфицированных ВИЧ-1, были получены штаммы с резистентностью к тенофовиру, обусловленной мутацией K65Rв обратной транскриптазе. Применения тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать при наличии мутаций K65Rу пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию. Фармакокинетика: Всасывание После перорального приема у ВИЧ-инфицированных пациентов тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Максимальные концентрациитенофовира в сыворотке крови наблюдались через час после приема натощак и через два часа после приема с пищей. При пероральном приеме тенофовира дизопроксила фумарата натощак биодоступность составляла приблизительно 25 %. При приеме тенофовира дизопроксила фумарата с пищей биодоступность увеличивалась, при этом площадь под кривой «концентрация-время» и средняя максимальная концентрация тенофовира возрастали приблизительно на 40 % и 14 % соответственно. После однократного приема тенофовира дизопроксила фумарата с пищей максимальная концентрация в сыворотке крови составляет от 213 до 375 мкг/мл. Распределение Объем распределения при равновесном состоянии после внутривенного введения тенофовира составил приблизительно 800 мл/кг. При концентрациях тенофовира от 0,01 до 25 мкг/ мл связывание тенофовира с белками плазмы и сыворотки invitroсоставляет менее 0,7 % и 7,2 % соответственно. Метаболизм В исследованиях invitroисследованиях было доказано, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами изоферментов цитохрома Р450 человека. Более того, при концентрациях значительно (приблизительно в 300 раз) превышавших концентрации, наблюдавшиеся invivo, тенофовир в условиях invitroне ингибировал метаболические процессы, протекающие с участием основных изоферментов цитохрома Р450 человека (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 и др.). Тенофовира дизопроксила фумарат не влиял на какие-либо изоферменты цитохрома Р450 за исключением CYP1A1/2 (отмечалось небольшое (6%), но статистически значимое уменьшение метаболизма субстрата CYP1A1/2). Выведение Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Линейность/нелинейность Фармакокинетика тенофовира не зависит от дозы тенофовира дизопроксила фумарата (при приеме в дозах от 75 до 600 мг). Многократный прием препарата в любой дозе также не влияет на фармакокинетику тенофовира. Фармакокинетика в особых популяциях Фармакокинетика у мужчин и женщин существенно не различается. Не проводилось исследований фармакокинетики с участием детей, подростков до 18 лет и пожилых людей старше 65 лет. Специальных исследований фармакокинетики в разных этнических группах не проводилось. Показания к применению: Лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии.Противопоказания: -        Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; -        Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, так как препарат содержит лактозу; -        Одновременный прием с диданозином; -        Одновременный прием с другими препаратами, содержащими тенофовир; одновременный прием с адефовиром; -        Детский возраст до 18 лет; -        Почечная недостаточность с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, включая пациентов, которым необходим гемодиализ; -        Период лактации. С осторожностью: -        Возраст старше 65 лет; -        Почечная недостаточность с клиренсом креатинина более 30 мл/мин и менее 50 мл/мин. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: Тенофовир следует назначать во время беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. В исследованиях на животных было показано, что тенофовир выделяется с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли тенофовир с грудным молоком у человека. Не рекомендуется кормить грудью ВИЧ-инфицированным матерям, получающим терапию тенофовиром, с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ. Способ применения и дозы: Внутрь, во время приема пищи или натощак. Взрослым препарат назначают в дозе 300 мг 1 раз в сутки. Пациентам с нарушением функции почек Для пациентов с легкими нарушениями функции почек (при клиренсе креатинина 50-80 мл/мин) прием тенофовира 1 раз в день является безопасным и эффективным, поэтому нет необходимости корректировать дозу, у этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль клиренса креатинина и концентрации фосфатов в сыворотке крови. У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин интервал между приемами доз препарата следует корректировать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 1.  

Таблица 1. Коррекция дозы у пациентов с измененным клиренсом креатинина

	Клиренс креатинина	(мл/мин)1
	>50	30-49	< 30 (включая пациентов, которым необходим гемодиализ)
Рекомендуемый интервал между приемами	Каждые 24 часа	Каждые 48 часов	Тенофовир назначать не рекомендуется
1 при подсчетах использовали идеальную массу тела

  Пациентам с нарушением функции печени не требуется коррекции дозы препарата. Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. Длительность терапии тенофовиром определяется индивидуально лечащим врачом. Побочное действие: Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, рвота, тошнота, метеоризм, повышение активности амилазы, панкреатит, боль в животе, вздутие. Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, депрессия. Со стороны иммунной системы, аллергические реакции, в том числе ангионевротический отек. Со стороны обмена веществ: гипофосфатемия, лактат-ацидоз, гипокалиемия. Со стороны дыхательной системы: одышка. Со стороны печени и желчевыводящих путей: жировая дистрофия печени, повышение активности печеночных ферментов (чаще всего - аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы), гепатит. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь. Со стороны опорно-двигательного аппарата: рабдомиолиз, остеомаляция (чаще проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), мышечная слабость, миопатия. Со стороны мочевыделителъной системы: нарушения функции почек, в том числе острые, почечная недостаточность, острый некроз канальцев почек, синдром Фанкони, почечная тубулопатия проксимального типа, интерстициальный нефрит (включая случаи острого нефрита), нефрогенный несахарный диабет, повышение концентрации креатинина, протеинурия, полиурия. Прочие: астения, утомляемость. Передозировка: Имеется ограниченный клинический опыт применения тенофовира в дозах, превышающих терапевтическую - 300 мг. 8 пациентов принимали 600 мг тенофовира дизопроксила фумарат в течение 28 дней, при этом тяжелых побочных реакций не наблюдалось. Симптомы передозировки при приеме более высоких доз не известны. В случае передозировки необходимо наблюдать за состоянием пациента для выявления признаков токсичности. При необходимости применяется стандартная поддерживающая терапия. Тенофовир удаляется из организма гемодиализом; медиана клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Неизвестно, выводится ли тенофовир из организма с помощью перитонеального диализа. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами: При одновременном приеме тенофовира с диданозином системная экспозиция диданозина увеличивается на 40-60%, в связи с чем возрастает риск развития побочных эффектов диданозина (таких как панкреатит, лактат-ацидоз, в т.ч. с летальным исходом). Одновременнное назначение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут приводило к уменьшению количества CD4+ лимфоцитов (вероятно, за счет внутриклеточного взаимодействия увеличивается фосфорилирование диданозина). Совместное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется. При одновременном применении дарунавир увеличивает плазменные концентрации тенофовира на 20-25%. При назначении данной комбинации дарунавир и тенофовир следует применять в стандартных дозах, при этом необходим тщательный мониторинг для выявления нефротоксичности тенофовира. Тенофовир изменяет фармакокинетику атазанавира. При совместном назначении этих препаратов рекомендуется принимать атазанавир только в комбинации с ритонавиром (атазанавир 300 мг/ ритонавир 100 мг). В исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах, не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном применении тенофовира с абакавиром, эфавирензом, эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, лопинавиром/ритонавиром, нелфинавиром, пероральными контрацептивами, рибавирином, саквинавиром/ритонавиром. Тенофовир в основном выводится из организма через почки, совместное применение тенофовира с препаратами, которые влияют на функцию почек или уменьшают/прекращают активную канальцевую секрецию, может увеличитьконцентрацию тенофовира в сыворотке крови и /или увеличить концентрацию совместно применяемых препаратов, выводимых через почки. Ганцикловир конкурирует с тенофовиром за активную канальцевую секрецию почками, в результате чего повышаются концентрации тенофовира в плазме крови. При назначении данной комбинации требуется тщательный клинический мониторинг для выявления возможных побочных эффектов тенофовира. При одновременном применении тенофовира с аминогликозидами или с амфотерицином В возрастает риск развития нефротоксичности, возможно повышение уровня креатинина в сыворотке крови. Следует избегать совместного применения тенофовира с аминогликозидами или с амфотерицином В. В случае, когда избежать совместного применения нельзя, во время лечения следует тщательно мониторировать функцию почек, проводя необходимые лабораторные исследования. Одновременное применение тенофовира с такролимусом увеличивает риск развития нефротоксичности. При назначении данной комбинации требуется тщательный мониторинг функции почек. Особые указания: Пациентов следует информировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям. При половых контактах следует соблюдать соответствующие меры предосторожности. Одновременное применение с другими лекарственными препаратами Тенофовир не следует применять одновременно с препаратами, которые содержаттенофовир или адефовир. Не рекомендуется одновременное применение тенофовира идиданозина. Остеонекроз Хотя этиология остеонекроза считается мультифакторной (например, прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, острая иммуносупрессия, повышенный индекс массы тела играют важную роль в развитии данного осложнения), имеются сообщения о таких случаях, в особенности, у пациентов с прогрессирующей ВИЧ- инфекцией/или продолжительно получающих антиретровирусную терапию. Пациенты должны обратиться за консультацией к лечащему врачу при появлении таких симптомов, как вялость, скованность, боли в суставах или при появлении затруднений при движении.       Митохондриальная дисфункция В условиях invitroи invivoвыявлена способность нуклеотидных и нуклеозидныханалогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Наблюдались случаимитохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся влияниюнуклеозидных аналогов внутриутробно или сразу после рождения. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия и повышение активности липазы в плазме крови. Лактат-ацидоз, выраженая гепатомегалия с жировой дистрофией При применении у ВИЧ-инфицированных пациентов нуклеотидных и нуклеозидных аналогов, включая тенофовира дизопроксила фумарат, в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, сообщалось о случаях лактат-ацидоза и выраженного увеличения размеров печени с ее жировой дистрофией, включая случаи с летальным исходом. В связи с высоким риском развития лактат-ацидоза необходимо соблюдать особую осторожность при назначении тенофовира пациентам (особенно женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией и жировой дистрофией печени, с гепатитом, а также при наличии факторов риска поражения печени. Клинические или лабораторные признаки лактат-ацидоза могут быть выявлены спустя несколько месяцев от момента начала лечения, но развитие данного осложнения возможно и в более короткие сроки. В случае развития у пациента клинических (со стороны пищеварительной системы - тошнота, рвота, боли в животе; общее недомогание, потеря аппетита, потеря веса; нарушение дыхания; неврологические симптомы - нарушение двигательных функций, мышечная слабость) или лабораторных (содержание молочной кислоты в сыворотке крови выше 5 ммоль/л) признаков лактат-ацидоза, или выраженной гепатотоксичности терапия тенофовиром должна быть приостановлена. Пациенты с нарушением функции почек Выведение тенофовира главным образом происходит через почки. При использовании тенофовира в клинической практике наблюдались случаи почечной недостаточности,повышения концентрации креатинина, гипофосфатемии, а также синдром Фанкони. У всех пациентов до начала терапии и, если на то имеются клинические показания, во время терапии тенофовиром рекомендуется определять клиренс креатинина. Коррекция интервалов между приемами препарата должна осуществляться в соответствии с рекомендациями, представленными в разделе «Способ применения и дозы» (подраздел «Пациентам с нарушением функции почек»). У больных с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов, у которых ранее были выявлены нарушения функции почек при терапии адефовиром, следует проводить регулярный мониторинг клиренса креатинина и концентрации фосфора в сыворотке крови. Тенофовир не рекомендуется применять одновременно с нефротоксичными препаратами или после недавнего использования таковых. Безопасность и эффективность применения тенофовира у больных с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/ мин не определены, поэтому следует оценивать соотношение потенциальной пользы от приема препарата и возможного риска токсического воздействия на почки. Если все же есть необходимость назначения тенофовира, то требуется коррекция интервалов между приемами препарата. У таких больных следует вести тщательное наблюдение за функцией почек. Нежелательные реакции, перечисленные в разделе «Побочное действие», представленном выше, могут возникнуть вследствие почечной тубулопатии проксимального типа: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия, гипофосфатемия. Считается, что причина развития указанных явлений не связана с терапией тенофовиром при отсутствии почечной тубулопатии проксимального типа. Пациенты, инфицированные одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В или С Риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С выше, чем при наличии только ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые одновременно принимают антиретровирусные препараты, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное. У пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, после прекращения терапии тенофовиром могут возникнуть тяжелые обострения гепатита. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии вирусного гепатита. У больных с тяжелым заболеванием печени (циррозом) не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени. За больными, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, должно проводиться тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере в течение 6 месяцев после прекращения терапии тенофовиром. Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие вирусного гепатита В. Следует соблюдать осторожность при назначении нуклеотидных и нуклеозидных аналогов пациентам с сопутствующим гепатитом С, получающим интерферон альфа и рибавирин в связи с высоким риском развития лактат-ацидоза. За такими пациентами должен проводиться тщательный клинический и лабораторный мониторинг. Заболевания печени Гепатотоксические реакции возникают в разное время на фоне приема комбинированной антиретровирусной терапии. Риск развития гепатотоксичности при применении комбинированной антиретровирусной терапии выше у пациентов с исходными нарушениями функции печени. За пациентами с заболеваниями печени, получающими тенофовир в составе комбинированной антиретровирусной терапии, следует вести тщательное наблюдение; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или отмены терапии. Тройная терапия нуклеозидами Сообщалось о снижении частоты вирусологического ответа при назначении тройной терапии нуклеозидами (тенофовир в комбинации с абакавиром и ламивудином), а также развитии резистентности на ранней стадии применения указанной комбинации при приеме препаратов один раз в сутки. Липодистрофия У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдалось перераспределение/ накопление жировой клетчатки, включая ожирение центрального типа, увеличение отложения жировой клетчатки в дорсоцервикальной области («горб буйвола»), уменьшение объема периферической жировой ткани, уменьшение подкожного жира в области лица, гипертрофию молочных желез и «кушингоидный внешний вид». Механизм развития и отдаленные последствия этих эффектов в настоящее время неизвестны, их причинно-следственная связь с применением тех или иных препаратов не установлена. Влияние на костную систему У животных после введения тенофовира наблюдалось токсическое воздействие на костную ткань, включая снижение минеральной плотности костной ткани. Однако, в клинических исследованиях долговременного применения препарата (более 3 лет) не отмечено клинически значимых патологических изменений костной ткани. Тем не менее, патологические изменения костной ткани (изредка приводящие к переломам) могут наблюдаться при почечной тубулопатии проксимального типа (см. раздел «Побочное действие»). При подозрении на нарушения со стороны костной системы необходимо провести соответствующее обследование. Ранняя вирусологическая неэффективность В клинических исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных больных было показано,что ряд терапевтических режимов, предполагающих использование только трехнуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в целом менее эффективны, чемтройные режимы, предполагающие использование двух нуклеозидных ингибиторовобратной транскриптазы в сочетании либо с ненуклеозидным ингибитором обратнойтранскриптазы, либо с ингибитором протеазы ВИЧ-1. В частности, сообщалось о ранней вирусологической неэффективности и высокой частоте появления мутаций (по типу замены), обуславливающих развитие резистентности. Исходя из этого, режимы, предполагающие применение трех нуклеозидных ингибиторов обратной траскриптазы, следует использовать с осторожностью. За больными, режим терапии которых предусматривает использование только трех нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, следует вести тщательное наблюдение; в таких случаях также рекомендуется рассмотреть возможность изменения схемы лечения. Синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. У больных с тяжелой степенью иммунодефицита может возникать воспалительная реакция в ответ на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции, что может приводить к развитию серьезных клинических состояний или увеличению выраженности симптоматики. Такие реакции наблюдаются, как правило, в первые несколько недель или месяцев применения антиретровирусной терапии. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызываемая Pneumocystisjirovecii. Любая симптоматика воспалительного характера требует соответствующей оценки и, при необходимости, начала лечения. Пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением специалистов, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ-заболеваниями. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами: Не проводилось специальных исследований по изучению влияния тенофовира дизопроксила фумарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациенты должны быть проинформированы о возможном головокружении при лечении препаратом. Пациентам, принимающим тенофовир, необходимо соблюдать меры предосторожности, либо избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов. Форма выпуска: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг и 300 мг. Первичная упаковка лекарственного препарата: По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 30, 60, 100, 500 или 1000 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в банку полимерную с натягиваемой крышкой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеющиеся. Вторичная упаковка лекарственного препарата: По 3, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром - эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в транспортную тару. По 1 банке вместе с инструкций по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром - эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в транспортную тару. Условия хранения: В оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25° С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности: 2 года. Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке. Условия отпуска из аптек: По рецепту. Производитель: ОАО «Фармасинтез», Россия.

Описание

Инструкция по применению:

Регистрационный номер:

ЛП-005738

Торговое наименование:

Атазор-Р

Международное непатентованное или группировочное наименование:

атазанавир + ритонавир

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Действующие вещества Атазанавир 300,00 мг (в виде атазанавира сульфата 341,69 мг), ритонавир 100,00 мг Вспомогательные вещества лактозы моногидрат 164,36 мг, кросповидон 45,43 мг, целлюлоза микрокристаллическая 205,00 мг, кремния диоксид коллоидный 28,00 мг, магния стеарат 25,52 мг, коповидон 650,00 мг, сорбитана монолаурат 60,00 мг, полисорбат 80 20,00 мг, натрия стеарил фумарат 10,00 мг. Пленочная оболочка: опадрай желтый 15В82855 41,25 мг (гипромеллоза 3 сП 28,184 %, гипромеллоза 6 сП 28,184 %, титана диоксид (Е171) 27,831 %, макрогол 400 7,547 %, тальк 5,660 %, краситель железа оксид желтый (Е172) 1,650 %, полисорбат 80 0,944 %).

Описание

Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой кремовато-желтого цвета, с гравировкой «ЕМ» на одной стороне и «149» на другой стороне. На поперечном разрезе таблеток: однородная масса от почти белого до бледно-желтого цвета, окруженная цветной пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное (ВИЧ) средство

Код ATX:

J05AE

Фармакологические свойства

Фармакодинамика: Атазанавир Атазанавир является азапептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Это вещество селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток. В процессе лечения у некоторых пациентов может развиться резистентность (устойчивость) к действию препарата (специфическая резистентность) или к действию как атазанавира, так и других ингибиторов протеазы ВИЧ (перекрестная резистентность). Ритонавир Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на активности ритонавира, как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A. Степень усиления связана с метаболизмом совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ и влияния ингибитора протеазы ВИЧ на метаболизм ритонавира. Максимальное ингибирование метаболизма при совместном применении ингибитора протеазы ВИЧ, как правило, достигается при дозе ритонавира от 100 мг один раз в сутки до 200 мг два раза в сутки, и зависит от совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ. Дополнительную информацию о влиянии ритонавира на метаболизм совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства Ритонавир представляет собой ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование протеазы ВИЧ препятствует разрыву полипротеина-предшественника Gag-Pol, что приводит к образованию частиц ВИЧ с незрелой морфологией, которые не способны к инфицированию клеток. Ритонавир обладает селективным сродством к протеазе ВИЧ и проявляет незначительную ингибирующую активность в отношении аспартил-протеазы человека. Ритонавир был первым ингибитором протеазы (одобрен в 1996 году), эффективность которого была доказана в исследовании с клиническими конечными точками. Однако из-за метаболических ингибиторных свойств ритонавира его применение в качестве фармакокинетического усилителя других ингибиторов протеазы является более распространенным в клинической практике (см. раздел «Способ применения и дозы»). Влияние на ЭКГ Интервал QTcF оценивали в рандомизированном, плацебо- и активно- (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) контролируемом перекрестном исследовании у 45 здоровых взрослых с 10 измерениями в течение 12 часов на День 3. Максимальная средняя (95 % верхняя доверительная граница) разница в QTcF от плацебо составляла 5,5 (7,6) для 400 мг 2 раза в сутки применения ритонавира. Уровень ритонавира на День 3 наблюдался примерно в 1,5 раза выше, чем при применении 600 мг 2 раза в сутки в стационарном состоянии. Ни у одного испытуемого не наблюдалось увеличения QTcF в течение более 60 мс от базовой линии или интервала QTcF, превышающего потенциально клинически значимый порог в 500 мс. Незначительное продление интервала PR также отмечалось у пациентов, получавших ритонавир в том же исследовании на День 3. Средние изменения от базовой линии в интервале PR варьировались от 11,0 до 24,0 мс в 12-часовой интервал после применения дозы. Максимальный интервал PR составлял 252 мс, и блокады сердца второй или третьей степени не наблюдалось (см. раздел «Особые указания»). Резистентность и перекрестная резистентность Атазанавир Резистентность и перекрестная резистентность к ингибиторам протеазы НИЧ наблюдалась в различной степени ее проявления. Резистентность к атазанавиру не всегда является препятствием для последовательного применения других ингибиторов протеазы ВИЧ. Резистентность in vitro (в культуре клеток) Чувствительность к атазанавиру изучали на культуре клеток, выделенных у пациентов, прежде не получавших атазанавир. Выявлена четкая тенденция к снижению чувствительности к атазанавиру штаммов, обнаруживших высокий уровень множественной резистентности к другим ингибиторам протеазы ВИЧ. Напротив, чувствительность к атазанавиру сохранялась у штаммов, резистентных только к 1-2 ингибиторам протеазы ВИЧ. Резистентность in vivo Исследования показали четкую зависимость развития резистентности от того, получал ли пациент ранее антиретровирусную терапию, и, если да, применялся ли атазанавир в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ или в комбинации с ритонавиром. Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию: Исследование эффективности комбинации атазанавир/ритонавир (в сравнении с комбинацией лопинавир/ритонавир) у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии, показало, что через 96 недель после начала терапии только в одном случае неудачи терапии развилась фенотипическая устойчивость к атазанавиру. Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию В большинстве случаев неудачи терапии на 48-ой неделе у пациентов развивалась множественная резистентность к различным ингибиторам протеазы ВИЧ, а не специфическая устойчивость к атазанавиру. Ритонавир Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro и у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира. Снижение антиретровирусной активности ритонавира связано, прежде всего, с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V. Накопление других мутаций в гене протеазы (в том числе в положениях 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру. Поскольку накапливаются мутации, связанные с резистентностью к ритонавиру, восприимчивость другим ингибиторам протеазы может уменьшаться из-за перекрестной резистентности. Следует проконсультироваться для получения конкретной информации о мутациях протеазы, связанных с уменьшением реакции на данные вещества в соответствии с инструкцией по применению других ингибиторов протеазы или официальными обновлениями. Фармакодинамические клинические данные Влияние ритонавира (при монотерапии или в сочетании с другими противовирусными препаратами) на биологические маркеры активности заболевания, такие как количество CD4 клеток и вирусной РНК, оценивались в многочисленных клинических исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных пациентов. Фармакокинетика: Атазанавир Фармакокинетические свойства атазанавира оценивались на здоровых добровольцах и ВИЧ-инфицированных пациентах. Всасывание: У ВИЧ-инфицированных пациентов при совместном многократном применении атазанавира в дозе 300 мг в комбинации с ритонавиром 100 мг один раз в день с пищей максимальная концентрация атазанавира (С_max) 4466 нг/мл, время достижения максимальной концентрации (Т_max) составило приблизительно 2,5 часа; минимальная концентрация атазанавира (C_min) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC) составили 654 нг/мл и 44185 нг ч/мл соответственно. При длительном приеме атазанавира в дозе 400 мг один раз в день одновременно с приемом легкоусвояемой пищи максимальная равновесная концентрация атазанавира в плазме устанавливается примерно через 2,7 часа после приема. Устойчивая равновесная концентрация атазанавира достигается между 4-ым и 8-ым днями приема. Влияние пищи: применение атазанавира вместе с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность. Применение комбинации атазанавир/ритонавир с пищей улучшает биодоступность атазанавира. У ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов при совместном применении атазанавира в дозе 300 мг в комбинации с ритонавиром 100 мг один раз в день с легкоусвояемой пищей средний период полувыведения атазанавира составил в равновесном состоянии 12 ч. Распределение: атазанавир на 86 % связывается с белками сыворотки крови, при этом степень связывания с белками не зависит от концентрации. Атазанавир связывается с альфа 1-кислым гликопротеином и альбумином в равной степени. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкостях. Метаболизм: атазанавир метаболизируется в основном посредством изофермента CYP3А4 с образованием окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь в свободном виде или в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза. Выведение: после однократного введения ¹⁴С-атазанавира (400 мг), в кале и моче определялось, соответственно, 79 % и 13 % общей радиоактивности. Доля неизмененного атазанавира в кале и моче составляла, соответственно, около 20 % и 7 % введенной дозы. Средний период полувыведения атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых составлял около 7 часов при приеме в дозе 400 мг в день с легкоусвояемой пищей. Особые группы пациентов Пациенты с печеночной недостаточностью Атазанавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Влияние нарушений функции печени на фармакокинетические параметры после приема атазанавира в дозе 300 мг не изучалось. Пациенты с почечной недостаточностью У здоровых добровольцев выведенный с мочой неизмененный атазанавир составлял около 7 % принятой дозы. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, находящимся на гемодиализе и ранее получавшим антиретровирусную терапию, атазанавир применять не рекомендуется. Возраст/пол Не отмечено клинически значимых отличий фармакокинетических параметров в зависимости от возраста или пола пациентов. Беременные женщины Значения максимально равновесной концентрации (C_maxs) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC_s) для атазанавира были выше на 26-40 % у женщин в послеродовом периоде (4-12 недель), чем у ВИЧ-инфицированных не беременных пациенток. Минимальная концентрация атазанавира в послеродовом периоде была приблизительно в 2 раза выше той, которая наблюдалась до этого у ВИЧ-инфицированных не беременных женщин. Дети Величина абсорбции атазанавира у детей выше, чем у взрослых пациентов. У маленьких детей существует незначительная тенденция к более высокому клиренсу препарата при нормировании по весу тела. Вариабельность фармакокинетических параметров у детей также выше, чем у взрослых. Раса Исследования не показали какого-либо влияния расы пациентов на фармакокинетические параметры атазанавира. Ритонавир Всасывание Абсолютная биодоступность и степень всасывания ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. Фармакокинетика ритонавира при многократном применении не натощак была изучена у ВИЧ-инфицированных взрослых добровольцев не натощак. При многократном приеме кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (C1/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Т_max при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 4 часам. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении различных дозировок. Влияние пищи на пероральное всасывание При применении препарата во время приема пищи происходит небольшое снижение биодоступности таблеток ритонавира. Распределение Кажущийся объем распределения (VB/F) ритонавира составляет примерно 20-40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99% и является постоянным в диапазоне концентраций 1,0-100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки крови человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством. Исследования распределения в тканях с ¹⁴С-меченым ритонавиром у крыс показали, что в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатся наибольшие концентрации ритонавира. Соотношение распределения ткань/плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс, составляет приблизительно 1 и предполагает, что ритонавир распространяется в ткани лимфатической системы. Ритонавир минимально проникает в мозг. Метаболизм Было отмечено, что ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р450 печени, в основном, с участием изофермента цитохрома CYP3A и, в меньшей степени, CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что ритонавир в первую очередь подвергался окислительному метаболизму. У человека найдено 4 метаболита ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3 % от AUC самого исходного соединения. Низкие дозы ритонавира оказывают сильное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других веществ, метаболизируемых CYP3A4), а другие ингибиторы протеазы также могут влиять на фармакокинетику ритонавира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Выведение Исследования человека с радиоактивно меченым ритонавиром показали, что ритонавир выводится, главным образом, через гепатобилиарную систему; приблизительно 86 % радиоактивной метки было выделено из кала, часть которой, вероятно, соответствует неабсорбированному ритонавиром. В этих исследованиях выведение через почки не было обнаружено как основной способ выведения ритонавира. Это соответствовало наблюдениям в исследованиях на животных. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Ритонавир в плазме крови у пациентов 50-70 лет при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы ВИЧ не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста. Пациенты с нарушением функции почек Фармакокинетические параметры ритонавира не изучены у пациентов с нарушениями функции почек. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира очень мал, никаких изменений общего клиренса тела не ожидается у пациентов с нарушениями функции почек. Пациенты с нарушением функции печени После многократного дозирования ритонавира здоровым добровольцам (500 мг 2 раза в сутки) и пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью, 400 мг 2 раза в сутки) ритонавир после нормализации дозы не был существенно различен между этими двумя группами. Особые группы пациентов комбинация атазанавир/ритонавир Пациенты с печеночной недостаточностью У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) атазанавир/ритонавир следует применять с осторожностью. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) применение атазанавира в комбинации с ритонавиром противопоказано. Пациенты с почечной недостаточностью Отсутствуют фармакокинетические данные для пациентов с почечной недостаточностью, принимавших атазанавир с ритонавиром. Для пациентов на гемодиализе, ранее не получавших антиретровирусной терапии, атазанавир 300 мг назначается только в комбинации с ритонавиром 100 мг.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-1 инфекции, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, у пациентов, ранее получавших или не получавших антиретровирусную терапию.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к атазанавиру, ритонавиру или любому другому компоненту препарата;
• Нарушения функции печени средней и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью);
• Панкреатит;
• У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе и ранее получавших антиретровирусную терапию;
• Препарат Атазор-Р в комбинации с астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, бепридилом, хинидином, триазоламом, мидазоламом (для приема внутрь), алкалоидами эрготамина (особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином, метилэргометрином), препаратами Зверобоя продырявленного, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином, ловастатином), кветиапином, рифампицином, алфузозином, силденафилом (при его назначении для лечения легочной артериальной гипертензии), амиодароном, дронедароном, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном, аванафилом, фузидиевой кислотой, петидином, пироксикамом, пропоксифеном, клозапином, варденафилом, диазепамом, эстазоламом, флуразепамом, клоразепатом, колхицином. Ранолазин, венетоклакс, луразидон.
• Дети до 6 лет и с массой тела менее 35 кг.
• Период грудного вскармливания.
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

• Сахарный диабет
• Гипергликемия
• Дислипидемия
• Гипербилирубинемия
• Нефролитиаз
• Вирусные гепатиты
• Хронический активный гепатит
• Нарушения функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью)
• Другие сопутствующие заболевания печени
• Повышение активности «печеночных» ферментов
• Гемофилия А и В
• Пациенты с органическими заболеваниями сердца, и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющими P-R и P-Q интервал (например, атенолол, дилтиазем, верапамил)
• Синдром врожденного удлинения интервала P-R и P-Q
• Синдром врожденного удлинения интервала Q-T
• Пониженная кислотность желудочного сока (повышение значения pH желудочного сока)
• Совместное применение с индинавиром, иринотеканом, невирапином, эфавирензом, глюкокортикостероидами, вориконазолом, салметеролом, кларитромицином, боцепревиром, тенофовира дизопроксила фумаратом, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, ламотриджином, циклоспорином, такролимусом, сиролимусом, лидокаином (для парентерального применения), силденафилом, тадалафилом (для лечения эректильной дисфункции), аторвастатином, правастатином, флувастатином, розувастатином, бупренорфином, субстратами других изоферментов цитохрома Р450 (CYP), тразодоном, дигоксиномом, кетоконазолом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами (например, флутиказон, будесонид, триамцинолоном), мидазоламом (для парентерального применения), бедаквилином, ривароксабаном, ворапаксаром, риоцигуатом, симепревиром, афатинибом, церитинибом, алпразоламом, бедаквелином.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность Препарат Атазор-Р должен применяться при беременности, только если потенциальная польза применения у матери превышает потенциальный риск для плода. Умеренный объем данных у беременных женщин (от 300 до 1000 исходов беременности) показал отсутствие токсичности атазанавира в виде пороков развития у плода. Исследования на животных не показали признаков токсичности в отношении репродуктивной системы. В настоящее время нет достаточных данных по опыту применения ритонавира у беременных женщин. Грудное вскармливание Атазанавир обнаруживался в грудном молоке, что подтверждено данными исследования на крысах. Нет данных о влиянии атазанавира на секрецию грудного молока. Данные об экскреции ритонавира с грудным молоком у женщин отсутствуют. В связи с возможностью передачи ВИЧ от матери ребенку с молоком, а также ввиду риска развития серьезных побочных эффектов у ребенка, кормить грудью при применении препарата не рекомендуется. Фертильность В доклинических исследованиях влияния атазанавира на фертильность и эмбриональное развитие, атазанавир изменял эстральный цикл, не влияя при этом на фертильность.

Способ применения и дозы

Препарат принимают внутрь, целиком, не разжевывая, в составе комбинированной терапии. Решение о начале терапии принимает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Взрослые Режим дозирования для пациентов, ранее получавших и не получавших антиретровирусную терапию: Внутрь, во время еды, по 1 таблетке один раз в день. Дети от 6 лет и старше и с массой тела более 35 кг. Внутрь, во время еды, по 1 таблетке один раз в день. Пациенты с почечной недостаточностью Коррекция дозы не требуется для пациентов, не находящихся на гемодиализе. Для пациентов на гемодиализе, ранее не получавших антиретровирусной терапии, назначают комбинированный препарат Атазор-Р без коррекции дозы. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе и ранее получавшим антиретровирусную терапию, препарат Атазор-Р применять противопоказано. Пациенты с печеночной недостаточностью Препарат Атазор-Р следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), и противопоказано применять у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести (класс В и С по классификации Чайлд-Пью). Пожилые пациенты Клинические исследования препарата не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше. Основываясь на фармакокинетических данных, коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. Комбинированная терапия Тенофовира дизопроксила фумарат: рекомендуется применение препарата Атазор-Р совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом 300 мг (препараты следует принимать один раз в день во время приема пищи). Беременность Во время 2 и 3 триместра беременности применения препарата Атазор-Р (атазанавира в дозе 300 мг и ритонавира в дозе 100 мг) 1 раз в сутки может быть недостаточно, особенно когда активность всего режима может быть скомпрометирована лекарственной устойчивостью. Терапевтический лекарственный мониторинг может осуществляться при проведении терапии. Риск снижения концентрации атазанавира может ожидаться в случае, если препарат Атазор-Р назначается совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом или антагонистами Н₂-. Рекомендуется применение препарата Атазор-Р совместно с дополнительными 100 мг атазанавира один раз в день. Терапевтический лекарственный мониторинг может осуществляться при применении препарата Атазор-Р совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом или блокаторами Н₂- для обеспечения адекватного режима дозирования. Не существует достаточно данных для того, чтобы можно было рекомендовать одновременное применение препарата Атазор-Р с тенофовира дизопроксила фумаратом и антагонистами Н₂-гистаминовых рецепторов у беременных женщин, ранее получавших антиретровирусную терапию. Вслед за возможным снижением концентрации атазанавира во 2 и 3 триместрах беременности возможно повышение его концентрации в течение первых двух месяцев после родов, поэтому следует обеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациенткой на предмет выявления побочных реакций. В послеродовом периоде пациентки должны получать те же самые дозы, что и небеременные, включая тех, кто совместно получает препараты, снижающие концентрацию атазанавира в крови. Из-за возможного риска развития тяжелой гипербилирубинемии и потенциального риска развития ядерной желтухи у новорожденных необходимо наблюдение за ними в течение первых дней жизни; в предродовом периоде следует обеспечить дополнительный мониторинг плода.

Побочное действие

Взрослые Среди пациентов, получавших комбинированный препарат атазанавира 300 мг и ритонавира 100 мг, наиболее частой побочной реакцией являлась желтуха (19 %). В большинстве случаев желтуха отмечалась спустя несколько дней или месяцев после начала лечения и у менее, чем 1% пациентов приводила к отмене препарата. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000). Атазанавир Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – аллергические реакции. Нарушения со стороны центральной нервной системы: часто – головная боль; нечасто – обморок, периферическая нейропатия, головокружение, потеря памяти, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения с�