ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Сандиммун-Неорал,капсулы мягкие 25мг,50 мг № 50 (Каталент Германия Эбербах ГмбХ, Германия)

Сандиммун-Неорал,капсулы мягкие 25мг,50 мг № 50 (Каталент Германия Эбербах ГмбХ, Германия)

1,00 

Описание

Торговое наименование препарата

Сандиммун® Неорал®

Международное непатентованное наименование

Циклоспорин

Лекарственная форма

капсулы мягкие

Состав

1 капсула содержит: действующее вещество - циклоспорин 10.00 мг, 25.00 мг, 50.00 мг или 100.00 мг; вспомогательные вещества: альфа-токоферол 0.10 мг, 0.25 мг, 0.50 мг, 1.00 мг, этанол 10.0 мг, 25.00 мг, 50.00 мг, 100.00 мг, пропиленгликоль 10.00 мг, 25.00 мг, 50.00 мг, 100.0 мг, моно-ди-триглицериды кукурузного масла 34.40 мг, 86.00 мг, 172,00 мг, 344.0 мг, макрогола глицерилгидроксистеарат (полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло) 40,50 мг. 101.25 мг. 202.50 мг. 405,00 мг; оболочка капсулы: краситель железа оксид черный (для капсул 25 мг и 100 мг) 0.105 мг, 0,285 мг, титана диоксид 1.13 мг, 2.12 мг, 4.50 мг, 5,73 мг, глицерол 85% 6.86 мг, 14.21 мг, 27.46 мг, 38,49 мг, пропиленгликоль 10.84 мг, 21.415 мг, 40,36 мг, 48.31 мг, желатин 53.56 мг, 11 1.90 мг, 214,25 мг, 303,065 мг.

Описание

Капсула 10 мг: овальная мягкая желатиновая капсула, желтовато-белого цвета с маркировкой красного цвета NVR 10. Капсула 25 мг: овальная мягкая желатиновая капсула серо-голубого цвета с маркировкой красного цвета NVR 25 mg. Капсула 50 мг: продолговатая мягкая желатиновая капсула желтовато-белого цвета с маркировкой красного цвета NVR 50 mg. Капсула 100 мг: продолговатая мягкая желатиновая капсула серо-голубого цвета с маркировкой красного цвета NVR 100 mg. Содержимое капсулы: прозрачная жидкость от слабо-желтого до желтого цвета или от слабо-коричневого цвета до коричневого. При температуре ниже 20°С жидкость может переходить в желеобразное состояние, которое обратимо и при 30°С переходит в жидкость. В жидкости могут наблюдаться небольшие хлопья или осадок, их наличие не влияет на качество препарата.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессивное средство

Фармакодинамика:

Циклоспорин представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот, и является селективным иммунодепрессантом, который подавляет активацию кальциневрина лимфоцитов и блокирует клеточный цикл развития лимфоцитов в фазе G0 или G1. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антигензависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, топкой кишки, легких. Циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожные реакции гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, болезнь "трансплантат против хозяина" (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Показана эффективность применения препарата Сандиммун® при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые. Циклоспорин также эффективен при пересадке печени у ВГС (вирус гепатита С) позитивных и ВГС негативных пациентов.

Фармакокинетика:

Раствор, содержащийся в мягких желатиновых капсулах, представляет собой концентрированную микроэмульсию, разбавляемую с помощью жидкости в желудке при применении препарата. За счет этого уменьшается вариабельность фармакокинетических параметров при применении во всех диапазонах доз и обеспечивается линейная зависимость между дозой и эффектом циклоспорина (AUC - площадь под кривой "концентрация-время") с более равномерной абсорбцией и меньшей зависимостью от одновременного приема пищи и секреции желчи. Одновременный прием пищи и циркадианные биоритмы пациента оказывают незначительное влияние на фармакокинетические параметры препарата. Этими свойствами в совокупности обусловлены низкая вариабельность фармакокинетики циклоспорина у одного и того же пациента (10-22% у пациентов с трансплантатом почки), более выраженная корреляция между концентрацией и биодоступностью (AUC) и отсутствие необходимости учитывать время приема пищи. Кроме того, наблюдается более равномерная биодоступность препарата, как в течение дня, так и в течение более длительного периода времени при долгосрочном применении в поддерживающей дозе. Данные различных исследований показали, что мониторинг AUC циклоспорина в первые 4 часа после приема (AUC0-4), позволяет с большей точностью определить биодоступность препарата по сравнению с определением его остаточной концентрации в плазме крови непосредственно перед приемом последующей дозы (С0 мониторинг). В ряде других исследований было продемонстрировано, что у пациентов после трансплантации результаты однократного мониторинга через 2 часа после приема препарата (С2мониторинг) коррелируют с AUC0-4. Всасывание После приема препарата у пациентов с трансплантатом солидных органов отмечается быстрое всасывание циклоспорина, время достижения максимальной концентрации (Тмах) составляет 1-2 ч. Абсолютная биодоступность составляет 30-60%. У пациентов с трансплантатом почки, находящихся в стабильном состоянии, получающих поддерживающую терапию циклоспорином, средняя Смах и AUC в равновесном состоянии (при применении препарата в средней дозе 100 мг/сут) составляют 793 нг/мл и 2741 ч нг/мл соответственно. Распределение Циклоспорин распределяется большей частью вне кровеносного русла (кажущийся объем распределения составляет 3,5 л/кг). Распределение в крови зависит от концентрации циклоспорина: в среднем 33-47% циклоспорина находится в плазме, 4-9% - в лимфоцитах, 5-12% - в гранулоцитах и 41-58% - в эритроцитах. При высокой концентрации препарата увеличивается концентрация циклоспорина в лейкоцитах и эритроцитах. В крови связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90%. Метаболизм Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации системой цитохрома Р-450 (изофермент CYP450 ЗА4), с образованием примерно 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моногидроксилирование, дигидроксилирование и N-деметилирование. Все выявленные метаболиты содержат пептидную структуру неизмененного препарата. Некоторые из метаболитов обладают незначительным иммуносупрессивным действием (до 10% от такового для циклоспорина). Выведение Величина конечного периода полувыведения циклоспорина весьма вариабельна, что зависит от применяемого метода определения и обследуемого контингента пациентов. Конечный период полувыведения составляет приблизительно 6,3 ч у здоровых добровольцев. 7-16 часов у пациентов после трансплантации почки и 20,4 ч у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Препарат выводится преимущественно с желчью и только 6% принятой внутрь дозы выводится с мочой (в неизмененном виде выводится только 0,1%). Фармакокинетика в особых случаях Пациенты в возрасте ≥ 65 лет Данные по абсорбции препарата у пожилых пациентов отсутствуют. Однако при применении препарата у пациентов данной категории распределение циклоспорина сходно с таковым у пациентов в возрасте менее 65 лет. Пациенты в возрасте ≤ 18 лет Поскольку в среднем у пациентов в возрасте ≤ 18 лет отмечается более быстрое выведение циклоспорина по сравнению со взрослыми, у пациентов данной категории для достижения необходимой концентрации циклоспорина в плазме крови возможно применение более высоких доз препарата (при расчете на массу тела). Пациенты с нарушением функции почек Нарушение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата, поскольку циклоспорин выводится в основном с желчью через кишечник. Пациенты с нарушением функции печени У пациентов с нарушением функции печени отмечается замедление выведения.

Показания:

Трансплантация Трансплантация солидных органов
  • Профилактика отторжения аллотрансплантатов почки, печени, сердца, легкого, поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата.
  • Лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших другие иммунодепрессанты.
Трансплантация костного мозга
  • Профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга.
  • Профилактика и лечение болезни “трансплантат против хозяина” (ТПХ).
Показания, не связанные с трансплантацией Эндогенный увеит
  • Активный, угрожающий зрению, средний или задний увеит неинфекционной этиологии при неэффективности или непереносимости предшествующего лечения.
  • Увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки.
Нефротический синдром Стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром у взрослых и детей, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит. Поддержание ремиссии, вызванной глюкокортикостероидами с возможностью их отмены. Ревматоидный артриту взрослых Лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита. Псориаз Лечение тяжелых форм псориаза при неэффективности или невозможности применения традиционной терапии. Атопический дерматит Тяжелые формы атопического дерматита при необходимости применения системной терапии.

Противопоказания:

Для всех показаний
  • Повышенная чувствительность к циклоспорину или любому другому компоненту препарата.
  • Детский возраст до 3-х лет для препарата Сандиммун® Неорал® (для данной лекарственной формы).
Для показаний, не связанных с трансплантацией
  • Нарушение функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом и концентрацией креатинина в плазме крови не более 200 μмоль/л у взрослых и 130 μмоль/л у детей).
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия.
  • Инфекционные заболевания, не поддающиеся адекватной терапии.
  • Злокачественные новообразования.
  • Детский возраст до 18 лет для всех показаний, не связанных с трансплантацией, за исключением нефротического синдрома.

С осторожностью:

Следует с осторожностью применять препарат Сандиммун Неорал у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, пациентов с гиперкалиемией и гиперурикемией, заболеваниями печени, болезнью Бехчета с неврологическими проявлениями, черепно-мозговой травмой или заболеваниями головного мозга, эпилепсией, алкоголизмом.

Беременность и лактация:

В экспериментальных исследованиях показано токсическое действие препарата на репродуктивную функцию. Опыт применения препарата Сандиммун Неорал у беременных женщин ограничен. У беременных женщин, перенесших трансплантацию органа и получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую применение циклоспорина, существует риск наступления преждевременных родов (при сроке беременности до 37 недель). Имеется ограниченное количество наблюдений за детьми (вплоть до достижения ими семилетнего возраста), подвергшихся действию циклоспорина в период внутриутробного развития. Не отмечалось отклонения от нормы показателей функции почек и артериального давления у этих детей. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому не следует применять препарат при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Циклоспорин выделяется в грудное молоко. Следует учитывать наличие этанола в составе капсул препарата Сандиммун® Неорал® Поскольку препарат Сандиммун® Неорал® может вызывать серьезные нежелательные реакции у детей при грудном вскармливании, следует отказаться от грудного вскармливании или прекратить прием препарата, исходя из важности терапии для пациентки.

Способ применения и дозы:

Препарат применяют внутрь, вне зависимости от приема пищи. Суточную дозу препарата Сандиммун Неорал всегда следует делить на 2 приема: утром и вечером. Приведенные ниже диапазоны доз для приема внутрь следует рассматривать лишь как рекомендации. Следует проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови, с возможным применением радиоиммунологического метода, основанного на использовании моноклональных антител. На основании полученных результатов определяют величину дозы, необходимую для достижения нужной концентрации циклоспорина в плазме крови у различных пациентов. При неэффективности терапии препаратом Сандиммун Неорал в форме капсул в 2 приема в одинаковых дозах утром и вечером (особенно у пациентов с низкой массой тела) возможно: применение разных доз препарата утром и вечером; применение раствора для приема внутрь. У пациентов, получающих циклоспорин по показаниям, не связанным с трансплантацией, контроль концентрации циклоспорина в плазме крови не имеет существенного значения. Исключение составляют случаи рецидива заболевания на фоне терапии циклоспорином, которые могут быть связаны со снижением концентрации циклоспорина в плазме крови в результате нарушения приверженности к лечению с нарушением всасывания в желудочно-кишечном тракте или с фармакокинетическим взаимодействием. Трансплантация Трансплантация солидных органов Лечение препаратом Сандиммун Неорал следует начинать за 12 часов до трансплантации в дозе от 10 до 15 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. 13 течение 1-2 недель после операции препарат применяют ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают под контролем концентрации циклоспорина в крови до достижения поддерживающей дозы, 2-6 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. В случае применения препарата Сандиммун Неорал в составе схем комбинированной терапии с другими иммунодепрессантами (например, с глюкокортикостероидами в составе трехкомпонентной или четырехкомпонентной терапии) его доза может быть уменьшена (например, 3-6 мг/кг/сут в 2 приема). Трансплантация костного мозга Начальную дозу следует принимать в день, предшествующий трансплантации. Терапию препаратом рекомендуется начинать в дозе 12,5-15 мг/кг/сут в 2 приема. Поддерживающую терапию проводят в течение не менее 3 месяцев (предпочтительно 6 месяцев), после чего дозу постепенно снижают до полной отмены препарата в течение 1 года после трансплантации. Пациентам с заболеваниями пищеварительной системы, сопровождающимися снижением всасывания, могут потребоваться более высокие дозы препарата Сандиммун Неорал или применение циклоспорина в виде внутривенных инфузий. После прекращения применения препарата Сандиммун Неорал у некоторых пациентов может развиваться болезнь "трансплантат против хозяина" (БТПХ), которая обычно регрессирует после возобновления терапии. В таких случаях следует применять препарат в начальной нагрузочной дозе 10-12,5 мг/кг/сут и в дальнейшем продолжить терапию препаратом в поддерживающей дозе, ранее расцененной как удовлетворительная. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять препарат Сандиммун Неорал в низких дозах. Показания, не связанные с трансплантацией При применении препарата Сандиммун Неорал по любому из показаний, не связанных с трансплантацией, следует соблюдать нижеперечисленные общие правила. До начала терапии необходимо по меньшей мере двукратно определить исходную концентрацию креатинина в плазме крови, а также регулярно контролировать функцию почек. Общая суточная доза не должна превышать 5 мг/кг. за исключением общей суточной дозы у пациентов с эндогенным увеитом, угрожающим зрению, и у детей с нефротическим синдромом. Для поддерживающей терапии должна быть индивидуально подобрана наименьшая эффективная и хорошо переносимая доза препарата. В случаях, когда в течение определенного периода (в зависимости от показания) терапии препаратом не удается достигнуть клинической эффективности, или достижение эффективной дозы не совместимо с безопасностью, лечение препаратом Сандиммун Неорал следует прекратить. Эндогенный увеит Достижение ремиссии Для достижения ремиссии препарат применяют в начальной дозе 5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема, до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения. При недостаточной эффективности начальной дозы терапию препаратом можно проводить в дозе до 7 мг/кг/суг. разделенной на 2 приема в течение непродолжительного периода. Для более быстрого достижения ремиссии (для снижения выраженности воспалительных реакций) и/или в случаях, когда монотерапия препаратом Сандиммун Неорал не является достаточно эффективной, возможна дополнительная терапия глюкокортикостероидами, например, преднизолоном в дозе 0.2-0.6 мг/кг/сут или другим глюкокортикостероидным препаратом в эквивалентной дозе. Следует отменить терапию препаратом Сандиммун Неорал при отсутствии улучшения состояния пациента через 3 месяца после начала терапии. Поддержание ремиссии В ходе поддерживающей терапии дозу препарата следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сут. разделенной на 2 приема. Псориаз Достижение ремиссии Терапия псориаза должна носить индивидуальный характер в связи с различными вариантами течения заболевания. Для достижения ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии суточная доза может б ть постепенно увеличена на 0.5-1 мг/кг в месяц, но не должна превышать 5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. Лечение препаратом Сандиммун Неорал следует прекратить, если через 6 недель применения максимальной дозы 5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема, не наблюдается достаточного клинического эффекта или если эффективная доза препарата не отвечает установленным параметрам безопасности. Поддержание ремиссии Для поддерживающей терапии препарат применяют в минимальной эффективной дозе, но не более 5 мг/кг/сут. После 6 месяцев поддерживающей терапии необходимо постепенно уменьшить дозу препарата Сандиммун Неорал вплоть до полной его отмены. Атопический дерматит Достижение ремиссии В связи с различными вариантами течения заболевания, терапия должна носить индивидуальный характер. Рекомендованная доза составляет 2.5-5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема. В случае, если через 2 недели лечения в стартовой дозе 2.5 мг/кг/сут не достигнут удовлетворительный ответ на лечение, дозу можно увеличить до максимальной 5 мг/кг/сут. В случае тяжелой степени заболевания более быстрый и адекватный контроль достигается при применении стартовой дозы 5 мг/кг/сут. Поддержание ремиссии При достижении удовлетворительного ответа на терапию, дозу препарата следует постепенно уменьшить вплоть, если это возможно, до полной отмены. При развитии рецидива заболевания возможно повторное лечение препаратом последующим курсом. Несмотря на то, что курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится, при условии обязательного контроля всех необходимых показателей. Лечение препаратом Сандиммун Неорал следует прекратить, если через 4 недели применения максимальной дозы 5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема, не наблюдается удовлетворительного клинического эффекта. Ревматоидный артрит Достижение ремиссии В течение первых шести недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но не должна превышать 5 мг/кг/сут. Для достижения удовлетворительного клинического ответа может потребоваться до 12 недель терапии препаратом Сандиммун Неорал. Поддержание ремиссии Для поддерживающей терапии дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от переносимости препарата, доза препарата для поддерживающей терапии должна быть минимальной эффективной. Препарат Сандиммун® Неорал можно применять в сочетании с низкими дозами глюкокортикостероидов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами. Препарат Сандиммун® Неорал можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у пациентов с неудовлетворительным ответом на ионотерапию метотрексатом. Начальная доза препарата Сандиммун Неорал в таком случае составляет 2.5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема, при этом дозу можно увеличивать до уровня, лимитируемого переносимостью. Нефротический синдром Достижение ремиссии Для достижения ремиссии рекомендуемая доза составляет до 6 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема, для детей и до 5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема, для взрослых пациентов с нормальной функцией почек, не считая протеинурию. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести (концентрация креатинина в плазме крови не более 200 μмоль/л для взрослых и 140 μмоль/л для детей) начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. Дозу необходимо подбирать индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (концентрация креатинина в плазме крови), но не следует превышать 5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема для взрослых и 6 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема для детей. Поддержание ремиссии Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной. Поскольку у пациентов данной категории при применении препарата Сандиммун Неорал возможно развитие или прогрессирование нарушения функции почек, при применении препарата следует тщательно контролировать функцию почек. При увеличении концентрации креатинина в плазме крови более чем на 30% по сравнению с исходными значениями, дозу препарата Сандиммун Неорал следует уменьшить на 25- 50%. Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния данных пациентов. При отсутствии улучшения состояния пациента после 3-х месяцев лечения, препарат Сандиммун® Неорал следует отменить. Если при монотерапии препаратом Сандиммун Неорал не удается достичь удовлетворительного эффекта, особенно у стероидорезистентных пациентов, рекомендуется его комбинирование с низкими дозами глюкокортикостероидов для применения внутрь. В ряде случаев у пациентов с нефротическим синдромом, получающих препарат Сандиммун® Неорал®, было затруднено выявление причин возникновения нарушений функции почек (поскольку причиной может являться как лечение препаратом, так и основное заболевание). В редких случаях у пациентов с нефротическим синдромом наблюдались изменения структуры почечной ткани, вызванные применением препарата, и не сопровождающиеся выраженным увеличением концентрации креатинина в плазме крови. Таким образом, у пациентов со стероидзависимой формой нефропатии с минимальными изменениями, получающих лечение препаратом дольше года, следует рассмотреть возможность проведения биопсии почек. Применение у пациентов отдельных категорий Пациенты с нарушением функции почек Все показания Циклоспорин в минимальной степени выводится почками, и нарушение функции почек не влияет на его фармакокинетику. Однако с учетом возможной нефротоксичности препарата рекомендовано проведение тщательного контроля функции почек. Показания, не связанные с трансплантацией Применение циклоспорина у пациентов с нарушением функции почек, за исключением нефротического синдрома, противопоказано. У пациентов с нефротическим синдромом и нарушением функции почек начальная доза препарата не должна превышать 2.5 мг/кг/сут. При увеличении концентрации креатинина в плазме крови более чем на 50%, по сравнению с исходным значением, необходимо уменьшить дозу циклоспорина более чем на 50%. Пациенты с нарушением функции печени Уменьшение дозы может потребоваться у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени для поддержания концентрации препарата в плазме крови в рекомендуемом диапазоне. Пациенты в возрасте ≤ 18 лет Опыт применения препарата Сандиммун Неорал у детей в возрасте менее 1 года отсутствует. При применении препарата Сандиммун Неорал в рекомендованных дозах у детей в возрасте более 1 года профиль безопасности препарата был сходным с таковым у взрослых пациентов. В ряде исследований установлено, что у пациентов данной категории для достижения необходимой концентрации циклоспорина в плазме крови возможно применение более высоких доз препарата (при расчете на массу тела). У детей препарат Сандиммун Неорал не следует применять по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением нефротического синдрома. Пациенты в возрасте ≥ 65 лет Опыт применения препарата Сандиммун Неорал у пациентов данной категории ограничен, при применении препарата в рекомендованных дозах не выявлено нарушений, заслуживающих особого внимания. У пациентов с ревматоидным артритом в возрасте ≥65 лет при терапии циклоспорином в течение 3-4 месяцев чаще развивалась систолическая артериальная гипертензия и увеличение концентрации креатинина в плазме крови на >50% выше исходного значения. Необходимо с осторожностью подбирать дозу циклоспорина для пациентов данной возрастной категории, начиная с наименьшей, в связи с большей частотой нарушений функции печени, почек или сердца, а также развития патологических состояний вследствие наличия сопутствующих заболеваний и одновременного применения других лекарственных препаратов. Коррекция режима дозирования препарата при развитии нарушении функции почек у пациентов с эндогенным увеитом, псориазом, атопическим дерматитом и ревматоидным артритом Поскольку при применении препарата Сандиммун Неорал возможно развитие нарушений функции почек, до начала применения препарата необходимо определить исходную концентрацию креатинина в плазме крови, как минимум при двух измерениях. Концентрацию креатинина в плазме крови следует определять с недельными интервалами на протяжении 2-х месяцев после начала терапии. В дальнейшем, если концентрация креатинина в плазме крови остается стабильной, определение следует проводить ежемесячно. Более частый контроль необходим при увеличении дозы препарата Сандиммун Неорал и при применении сопутствующей терапии нестероидными противовоспалительными препаратами или при увеличении их дозы. При увеличении концентрации креатинина в плазме крови более чем на 30% по сравнению с исходными значениями при 2-х и более измерениях (даже если концентрация креатинина остается в пределах нормы) дозу препарата Сандиммун Неорал следует уменьшить на 25-50%. При увеличении концентрации креатинина более чем на 50% по сравнению с исходным значением следует рассмотреть возможность дальнейшего уменьшения дозы. Если уменьшение дозы препарата не приводит к уменьшению концентрации креатинина в плазме крови в течение одного месяца, лечение препаратом Сандиммун Неорал должно быть прекращено.

Побочные эффекты:

Наиболее распространенные нежелательные явления (НЯ) на фоне терапии препаратом Сандиммун Неорал, выявленные в клинических исследованиях, включают нарушение функции почек, тремор, гирсутизм, артериальную гипертензию, диарею, анорексию, тошноту, рвоту, микроангиопатическую гемолитическую анемию и посттрансплантационный синдром дистальных отделов конечностей. Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина, дозозависимы и обратимы при уменьшении дозы. Спектр НЯ в целом одинаков при различных показаниях, хотя частота и тяжесть побочных эффектов может варьировать. У пациентов, перенесших трансплантацию, из-за более высокой дозы и большей продолжительности лечения побочные эффекты встречаются чаще и обычно более выражены, чем у пациентов с другими заболеваниями или состояниями. При внутривенном введении циклоспорина отмечались случаи развития анафилактоидных реакций. Инфекции У пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, увеличивается риск развития локальных и генерализованных инфекций (вирусной, бактериальной, грибковой этиологии) и паразитарных инвазий. Также возможно обострение имевшихся ранее инфекционных заболеваний или реактивация полиомавирусной инфекции из латентного состояния, приводящая к развитию полиомавирусной нефропатии, особенно ассоциированной с ВК вирусом, или мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC вирусом. Сообщалось о развитии тяжелых инфекционных поражений, в ряде случаев с легальным исходом. Лимфопролиферативиые заболевания и злокачественные новообразования У пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, увеличивается риск развития лимфом, лимфопролиферативных заболеваний и злокачественных новообразований, особенно со стороны кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает при увеличении интенсивности и длительности иммуносупрессивной терапии. Приведенные ниже данные суммируют информацию о ИЯ, зарегистрированных в ходе клинических исследований, а также данные по профилю безопасности препарата, полученные в ходе его применения в клинической практике. НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. перечислены в порядке уменьшения их значимости. Критерии оценки частоты возникновения нежелательных реакций: "очень часто" (≥1/10), "часто" (≥1/100 - <1/10), "нечасто" (≥1/1000 - <1/100), "редко" (≥1/10000 - <1/1000), "очень редко" (<1/10000), включая отдельные сообщения. Поскольку в постмаркетинговом периоде сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, достоверно оценить частоту их возникновения не представляется возможным, в связи с чем для данных НЯ указано "частота неизвестна". Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения; нечасто - анемия, тромбоцитопения; редко - тромботическая микроангиопатия (в том числе тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитикоуремический синдром). Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто гиперлипидемия; часто - анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; редко гипергликемия. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - тремор, головная боль, в том числе мигрень; часто - парестезии; нечасто - признаки энцефалопатии, в том числе развитие синдрома обратимой задней энцефалопатии (ЗОЭ) с такими проявлениями как судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, бессонница, нарушение зрения, корковая слепота, кома, парез, мозжечковая атаксия; редко - моторная полинейропатия: очень редко - отек диска зрительного нерва (включая сосок зрительного нерва) с возможным нарушением зрения в результате доброкачественной внутричерепной гипертензии. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение артериального давления (15-40%); часто - приливы. Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - уменьшение аппетита, тошнота, рвота, дискомфорт в животе, диарея, гиперплазия десен; часто - пептическая язва. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто гепатотоксичность; редко - панкреатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - гипертрихоз; часто - акне, сыпь; нечасто - кожные аллергические реакции. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - мышечные спазмы, миалгия; редко - мышечная слабость, миопатия; частота неизвестна - боль в нижних конечностях. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение функции почек (частота данного НЯ 10-50% в зависимости от показания). Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко - менструальные боли, гинекомастия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - усталость, лихорадка, отек; нечасто - увеличение массы тела. В постмаркетинговом периоде отмечены случаи гепатотоксического воздействия циклоспорина, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность. Как правило, эти пациенты имели сопутствующие заболевания, предрасполагающие состояния, другие факторы риска, включая инфекционные осложнения, или получали циклоспорин одновременно с другими препаратами, обладающими гепатотоксическим действием. Некоторые случаи, в основном у пациентов после трансплантации, имели легальный исход. Боль в нижних конечностях При применении циклоспорина получены отдельные сообщения о случаях развития боли в нижних конечностях, которая является одним из составляющих болевого синдрома, связанного с применением ингибиторов кальциневрина (calcineurin-inhibilor induced pain syndrome - CIPS), описанного в литературных источниках.

Передозировка:

Симптомы: данные о случаях передозировки препаратом Сандиммун Неорал ограничены. При приеме внутрь циклоспорина в дозе до 10 г (около 150 мг/кг) в большинстве случаев отмечались незначительно выраженные клинические проявления, такие как рвота, головокружение, головная боль, тахикардия. В отдельных случаях наблюдалось развитие нарушения функции почек средней степени тяжести. Однако при случайной парентеральной передозировке циклоспорином у недоношенных детей в неонатальном периоде сообщалось о развитии тяжелых токсических осложнений. Лечение: симптоматическая терапия, специфического антидота не существует. В течение первых 2-х часов после приема внутрь препарат можно удалить из организма, вызвав рвоту или путем промывания желудка. Циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.

Взаимодействие:

Комбинации с циклоспорином, не рекомендуемые к применению Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной. Необходимо избегать применения живых аттенуированных вакцин. Комбинации с циклоспорином, требующие осторожности Следует соблюдать осторожность при применении циклоспорина вместе с калийсберегающими препаратами (калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, так при их одновременном применении с циклоспорином возможно развитие выраженной гиперкалиемии. При одновременном применении циклоспорина и лерканидипина отмечается увеличение AUC лерканидипина в 3 раза и увеличение AUC циклоспорина на 21%. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина и лерканидипина. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Сандиммун Неорал с метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом в связи с риском увеличения суммарной нефротоксичности. Препараты, уменьшающие или увеличивающие концентрацию циклоспорина Различные препараты могут увеличивать или уменьшать концентрацию циклоспорина в плазме крови или цельной крови, обычно за счет ингибирования или индукции ферментов печени, принимающих участие в метаболизме циклоспорина, в частности изофермента CYP3A4. При применении циклоспорина с препаратами, уменьшающими или увеличивающими его биодоступность у пациентов после трансплантации, необходимо проводить частое определение концентрации циклоспорина в плазме крови и при необходимости, корректировать дозу циклоспорина, особенно на начальном этапе одновременной терапии или в период её отмены. У пациентов, получающих циклоспорин по показаниям, не связанным с трансплантацией, контроль концентрации циклоспорина в плазме крови не имеет существенного значения, поскольку для пациентов данной категории взаимосвязь концентрации препарата в крови и клинических эффектов четко не доказана. При применении циклоспорина вместе с препаратами, увеличивающими его концентрацию в плазме крови, частый контроль функции почек и наблюдение за побочными эффектами циклоспорина имеют более важное значение, чем определение концентрации циклоспорина в плазме крови. Препараты, уменьшающие концентрацию циклоспорина в плазме крови: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин при его внутривенном (в/в) введении, орлистат, триметоприм при его в/в введении, рифампицин, октреотид, пробукол, препараты, содержащие Зверобой Продырявленный (Hypericum perforatum), тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан. Препараты, увеличивающие концентрацию циклоспорина в плазме крови: хлорохин, ряд антибиотиков-макролидов (например, эритромицин, азитромицин и кларитромицин), противогрибковые препараты (включая кетоконазол, и, в меньшей степени, флуконазол, итраконазол. вориконазол), дилтиазем, никардипин, верапамил, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, даназол, метилпреднизолон (высокие дозы), аллопуринол. амиодарон; холевая кислота и ее производные, ингибиторы протеазы ВИЧ. иматиниб, колхицин, нефазодон. Пищевое взаимодействие Имеются сообщения о том, что грейпфрутовый сок увеличивает биодоступность циклоспорина. Препараты, которые могут усиливать нефротоксическое действие циклоспорина При одновременном применении циклоспорина с препаратами, которые могут усиливать его нефротоксическое действие, необходимо проведение тщательного контроля функции почек (в частности, определение концентрации креатинина в плазме крови). При выраженном нарушении функции почек следует уменьшить дозу препарата или сменить схему терапии. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сандиммун Неорал с препаратами, обладающими нефротоксическим действием: аминогликозидами (включая гентамицин, тобрамицип), амфотерицином В, ципрофлоксацином, маннитолом, мелфаланом, ко-тримоксазолом (триметоприм + сульфаметоксазол), ванкомицином, нестероидными противовоспалительными препаратами (включая диклофенак, индометацин, напроксен, сулиндак), блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов (включая циметидин, ранитидин), метотрексатом с такролимусом, т.к. это может приводить к повышению риска развития нефротоксичности. Одновременное применение диклофенака и циклоспорина может значительно увеличивать биодоступность первого, с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака, вероятнее всего, связано с замедлением его метаболизма при "первом прохождении" через печень. При одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов с менее выраженным эффектом "первого прохождения” (например, ацетилсалициловой кислоты) с циклоспорином, увеличения их биодоступности не ожидается. Нестероидные противовоспалительные препараты с выраженным эффектом "первого прохождения" через печень (например, диклофенак) следует применять в меньших дозах, чем у пациентов, не получающих циклоспорин. Имеются отдельные сообщения о развитии существенного, по обратимого нарушения функции почек (с соответствующим увеличением концентрации креатинина в плазме крови) у пациентов после трансплантации, при одновременном применении циклоспорина с производными фиброевой кислоты (например, безафибрат, фенофибрат), поэтому у пациентов этой категории необходимо контролировать функцию почек. В случае развития выраженных нарушений функции почек одновременное применение вышеуказанных лекарственных средств следует прекратить. Взаимодействия, приводящие к развитию гиперплазии десен Одновременное применение нифедипина и циклоспорина может приводить к развитию более выраженной гиперплазии десен, чем на фоне монотерапии циклоспорином. У пациентов с гиперплазией десен, получающих терапию циклоспорином, следует избегать одновременного применения нифедипина. Комбинации, увеличивающие концентрацию других препаратов Поскольку циклоспорин является ингибитором изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика Р-гликопротеина, возможно увеличение плазменной концентрации препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина, при их одновременном применении с циклоспорином. Циклоспорин может замедлять клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона. ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины), этопозида, алискирена, бозентана или дабигатрана. Сообщалось о нескольких случаях развития тяжелой гликозидной интоксикации в течение нескольких дней после начала лечения циклоспорином у пациентов, принимающих дигоксин. Также имеются сообщения о том, что циклоспорин может усиливать токсические эффекты колхицина, например, развитие миопатии или нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При одновременном применении циклоспорина с дигоксином или колхицином необходимо тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозы или отмене лечения. При применении циклоспорина в клинической практике, а также из литературных источников сообщалось о случаях развития мышечной токсичности, включая мышечные боли, слабость, миозит и рабдомиолиз на фоне одновременного применения циклоспорина с ловастатином, симвастатином. аторвастатином, правастатином и. в редких случаях, с флувастатином. При необходимости применения вышеуказанных лекарственных средств одновременно с циклоспорином необходимо уменьшение их дозы. Терапию статинами следует временно прекратить или отменить у пациентов с симптомами миопатии, а также у пациентов, с факторами риска развития нарушения функции почек тяжелой степени, включая почечную недостаточность, вторичную по отношению к рабдомиолизу. При необходимости одновременного применения циклоспорина и дигоксина. колхицина или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует тщательно наблюдать пациентов с целью ранней диагностики токсических эффектов указанных препаратов с последующим уменьшением их дозы или полной отменой терапии. Увеличение концентрации креатинина наблюдалось в исследованиях одновременного применения эверолимуса или сиролимуса с высокими дозами циклоспорина в форме микроэмульсии. Этот эффект часто является обратимым при уменьшении дозы циклоспорина. Эверолимус и сиролимус оказывают незначительное воздействие на фармакокинетические параметры циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина с эверолимусом или сиролимусом приводит к существенному увеличению концентрации последних в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при применении циклоспорина с калийсберегающими препаратами (калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами калия, так как при одновременном применении циклоспорина с вышеуказанными препаратами возможно развитие выраженной гиперкалиемии. При одновременном применении циклоспорина и репаглинида возможно увеличение концентрации в плазме крови последнего и увеличение риска развития гипогликемии. У пациентов, получающих циклоспорин с бозентаном, возможно увеличение концентрации последнего в плазме крови. При одновременном применении циклоспорина и алискирена отмечалось увеличение Смах и AUC алискирена в 2.5 и 5 раз соответственно. Изменения Смах циклоспорина не отмечалось. В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина и алискирена. При одновременном применении дабигатрана и циклоспорина увеличивается концентрация первого в плазме крови в результате способности циклоспорина оказывать ингибирующее влияние на Р-гликопротеин. Поскольку дабигатран обладает узким терапевтическим индексом, увеличение его концентрации в плазме крови может приводить к увеличению риска развития кровотечений. При одновременном продолжительном применении амбризентана и циклоспорина возможно увеличение концентрации обоих препаратов в плазме крови. У пациентов с онкологическими заболеваниями при одновременном применении препарата в высоких дозах с антибиотиками антрациклинового ряда (например, доксорубицин, митоксантрон, даунорубицин) отмечалось увеличение их концентрации в плазме крови при внутривенном введении. Если нельзя избежать одновременного применения циклоспорина и препаратов, способных взаимодействовать с ним, необходимо соблюдать следующие рекомендации При одновременном применении циклоспорина с препаратом, обладающим нефротоксическим действием, необходимо проведение тщательного контроля функции почек (в частности, определение концентрации креатинина в плазме крови). При выявлении выраженного нарушения функции почек дозу одновременно применяемого препарата следует уменьшить или рассмотреть возможность альтернативного лечения. Вероятность развития лекарственных взаимодействий возрастает у пожилых пациентов.

Особые указания:

Терапия препаратом Сандиммун Неорал может осуществляться только врачами, имеющими опыт применения иммуносупрессии после трансплантации. Контроль концентрации циклоспорина в плазме крови Для обеспечения безопасности применения препарата Сандиммун Неорал у пациентов после трансплантации важно контролировать концентрацию циклоспорина в крови. Для контроля концентрации циклоспорина в крови (измерение количества неизмененного препарата) предпочтительно использование специфических моноклональных антител, а также метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). При использовании плазмы или сыворотки крови следует придерживаться стандартной методики разделения (время и температура). Начальное определение концентрации циклоспорина у пациентов с трансплантатом печени следует проводить с использованием специфических моноклональных антител или проводить параллельное определение с использованием как специфических, так и неспецифических моноклональных антител для достижения дозы, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию. У пациентов с муковисцидозом абсорбция ингибиторов кальциневрина может быть нарушена. Нарушения функции почек и печени В течение первых нескольких недель терапии препаратом Сандиммун Неорал может появиться частое и потенциально опасное осложнение - увеличение концентрации креатинина и мочевины в плазме крови. Эти функциональные изменения обратимы и дозозависимы, нормализуются при уменьшении дозы препарата. При длительном лечении у некоторых пациентов возможно развитие в почках структурных изменений (например, артериолярного гиалиноза, атрофии канальцев и интерстициального фиброза), что у пациентов с трансплантатом почки следует дифференцировать с изменениями при хроническом отторжении. Следует проводить тщательный контроль функции почек. При выявлении нарушения функции почек может потребоваться уменьшение дозы препарата. Препарат Сандиммун Неорал может также вызывать дозозависимое обратимое увеличение концентрации билирубина в плазме крови и активности ферментов печени. В постмаркетинговом периоде получены сообщения о случаях гепатотоксичности с развитием холестаза. желтухи, гепатита и печеночной недостаточности у пациентов, получающих циклоспорин. Некоторые случаи закончились летальным исходом, в основном у пациентов после трансплантации. Как правило, такие пациенты имели сопутствующие заболевания, предрасполагающие состояния, другие факторы риска или получали циклоспорин одновременно с другими препаратами, обладающими гепатотоксичным действием. В этих случаях требуется тщательное наблюдение за показателями функции печени. В случае отклонений указанных показателей от нормы может потребоваться уменьшение дозы препарата Сандиммун® Неорал®. Пожилые пациенты У пациентов пожилого возраста следует особенно тщательно проводить контроль функции почек. Контроль артериального давления (АД) При лечении препаратом Сандиммун Неорал требуется проводить регулярный контроль артериального давления. При повышении АД должна быть применена соответствующая гипотензивная терапия. Следует отдавать предпочтение антигипертензивным препаратам, не влияющим на фармакокинетику циклоспорина. Изменения биохимического состава крови Поскольку имеются редкие сообщения о развитии незначительной обратимой гиперлипидемии при проведении терапии циклоспорином, рекомендовано определение концентрации липидов в плазме крови до начала и через 1 месяц после начала лечения. В случае выявления гиперлипидемии следует рекомендовать диету с ограничением жиров и при необходимости уменьшить дозу препарата. Циклоспорин увеличивает риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II и калийсодержащими препаратами, а также в случаях применения диеты, обогащенной калием. В этих случаях следует контролировать содержания калия в крови. Циклоспорин увеличивает выведение магния, что может привести к симптоматической гипомагниемии, особенно в перитрансплантационном периоде. В связи с этим в этом периоде следует контролировать содержание магния в крови, особенно при появлении неврологической симптоматики. В случае необходимости применяют препараты магния. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов с гиперурикемией с контролем концентрации мочевой кислоты в плазме крови, особенно у пациентов с предшествовавшей гиперурикемией. Дополнительные указания для применения при эндогенном увейте Препарат Сандиммун Неорал следует применять с осторожностью у пациентов с неврологическими проявлениями болезни Бехчета. Следует тщательно контролировать неврологический статус у пациентов данной категории. Опыт применения препарата Сандиммун Неорал у детей с эндогенным увеитом ограничен. Дополнительные указания для применения при нефротическом синдроме В ряде случаев у пациентов с нефротическим синдромом, получающих препарат Сандиммун Неорал, было затруднено выявление причин возникновения нарушений функции почек (поскольку причиной может являться как лечение препаратом, так и основное заболевание). В редких случаях у пациентов с нефротическим синдромом наблюдались изменения структуры почечной ткани, вызванные применением препарата и не сопровождающиеся выраженным увеличением концентрации креатинина в плазме крови. Таким образом, у пациентов со стероидзависимой формой нефропатии с минимальными изменениями, получающими лечение препаратом дольше года, следует рассмотреть возможность проведения биопсии почек. В редких случаях у пациентов с нефротическим синдромом, получавших лечение иммунодепрессантами (в т. ч. циклоспорином), отмечалось развитие злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина). Дополнительные указания для применения при псориазе У пациентов, получающих лечение циклоспорином, как и у пациентов, получающих терапию другими иммуносупрессивными препаратами, отмечались случаи развития лимфом и других злокачественных новообразований, в частности, со стороны кожи. Следует проводить биопсию образований кожи при подозрении на озлокачествление. Применять препарат у пациентов данной категории следует только после проведения адекватной терапии, и только в том случае отсутствия возможности проведения альтернативной успешной терапии. Учитывая потенциальный риск развития злокачественных новообразований кожи, пациентам, получающим лечение циклоспорином, следует избегать чрезмерного пребывания под прямыми солнечными лучами, воздействия ультрафиолетового УФ-В излучения, ПУВА-терапии (фотохимиотерапии). Дополнительные указания для применения при атопическом дерматите Доброкачественная лимфаденопатия зачастую ассоциирована с периодами обострения атопического дерматита и. как правило, разрешается самостоятельно спонтанно или при уменьшении активности заболевания. Следует тщательно наблюдать пациентов с лимфаденопатией, получающих лечение циклоспорином. При отсутствии уменьшения признаков лимфаденопатии, несмотря на уменьшении активности заболевания, следует произвести биопсию пораженных лимфатических узлов с целью исключения развития лимфомы. Следует провести лечение активной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, до начала применения циклоспорина. Обострение этого заболевания, однако, не является причиной для отмены лечения циклоспорином, если оно уже начато, за исключением случаев тяжелого течения инфекции. Наличие у пациента инфекции кожных покровов, вызванной Staphylococcus aureus, не является абсолютным противопоказанием для терапии препаратом Сандиммун Неорал, но требует адекватного лечения с применением соответствующей антибактериальной терапии. Следует избегать одновременного применения лекарственных форм эритромицина для приема внутрь и циклоспорина, в связи с увеличением концентрации в крови последнего. В случае невозможности применения альтернативной терапии, одновременное лечение данными препаратами следует проводить с тщательным контролем концентрации циклоспорина в плазме крови, контролем функции почек и настороженностью в отношении развитии НЯ циклоспорина. Замена препарата СандиммунНеорал другими пероральными лекарственными препаратами циклоспорина Переход с препарата Сандиммун Неорал (в форме мягких желатиновых капсул или раствора для приема внутрь) на другой пероральный лекарственный препарат циклоспорина следует проводить с осторожностью под соответствующим врачебным контролем. Необходимо проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в плазме крови для того, чтобы убедится, что после перехода концентрации циклоспорина в плазме крови соответствует таковой до перехода. Две лекарственные формы препарата Сандиммун Неорал, мягкие желатиновые капсулы и раствор для приема внутрь биоэквивалентны. Применение препарата Сандиммун Неорал с другими иммунодепрессантами Следует иметь в виду, что при применении циклоспорина, равно как и других иммунодепрессантов, увеличивается риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, чаще со стороны кожи. Увеличение риска развития этого осложнения связано в большей степени с длительностью и степенью иммуносупрессии. чем с применением какого-либо конкретного препарата. Таким образом, следует соблюдать осторожность при применении комбинированных режимов иммуносупрессивной терапии, помня о вероятности развития лимфопролиферативных заболеваний и солидных органных опухолей, нечасто приводящих к летальным исходам. Инфекции Применение циклоспорина, как и других иммунодепрессантов, предрасполагает к возникновению различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто ассоциированных с условно-патогенными возбудителями. У пациентов, получавших лечение циклоспорином, отмечалась реактивация полиомавирусной инфекции из латентного состояния, приводящая к развитию полиомавирусной нефропатии, особенно ассоциированной с ВК вирусом, или мультифокальной лейкоэнцефалопатии, обусловленной JC вирусом. Эти состояния обусловлены высокой общей нагрузкой иммунодепрессивными препаратами. Развитие таких состояний следует принимать во внимание при дифференциальной диагностике причин нарушений функции почек и нервной системы у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. Учитывая потенциальную опасность этих инфекций для жизни пациента, следует применять эффективную систему профилактических и лечебных мероприятий, особенно в случаях длительного применения комбинированного иммуносупрессивного лечения. Лимфопролиферативиые заболевания и солидные злокачественные новообразования При длительном иммуносупрессивном лечении (включая терапию циклоспорином), увеличивается риск развития лимфопролиферативных заболеваний и солидных злокачественных новообразований. При применении препарата следует обеспечить соответствующее наблюдение за пациентами с целью выявления данных состояний на ранних стадиях. При выявлении лимфопролиферативных заболеваний, солидных злокачественных новообразований или предопухолевых состояний лечение препаратом необходимо отменить. Воздействие прямых солнечных лучен, УФ-В излучения и фотохимиотерапии Учитывая потенциальный риск развития злокачественных новообразований кожи, пациентам, получающим лечение циклоспорином, следует избегать чрезмерного пребывания под прямыми солнечными лучами, воздействия ультрафиолетового УФ-В излучения. ПУВА-терапии (фотохимиотерапии). Особые компоненты: этанол При применении циклоспорина у беременных женщин и в период грудного вскармливания, у пациентов с заболеванием печени, эпилепсией, с алкоголизмом или при применении у детей, следует принимать во внимание наличие этанола в составе препарата. Содержание этилового спирта в препарате составляет около 9.5% от массы содержимого капсулы, что соответствует 0,010 г этанола для дозировки 10 мг, 0.025 г для дозировки 25 мг. 0,050 г для дозировки 50 мг и 0,100 г для дозировки 100 мг. Вакцинация Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной; следует избегать применения живых ослабленных вакцин. Необходим контроль лабораторных показателей у пациентов с кистозным фиброзом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Некоторые побочные действия препарата, в том числе головокружение или зрительные нарушения, могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Поэтому в период лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от указанных видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы мягкие с дозировкой 10, 25 мг, 50 мг и 100 мг.

Упаковка:

По 5 капсул с дозировкой 25 мг, 50 мг, 100 мг и 10 капсул с дозировкой 10 мг в блистеры из двойного слоя алюминиевой фольги. 10 блистеров с капсулами дозировкой 25 мг, 50 мг, 100 мг или 6 блистеров с капсулами дозировкой 10 мг и инструкция по применению в картонной пачке.

Условия хранения:

При температуре не выше 25°С. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года. Препарат не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Каталент Германия Эбербах ГмбХ, Gammelsbacher Str. 2, 69412 Eberbach, Germany, Германия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Новартис Фарма АГ

Салофальк пена рект. дозир. 1 г/аппликация №14 в компл. с аппликаторами (Д-р Фальк Фарма ГмбХ, Германия)

Салофальк пена рект. дозир. 1 г/аппликация №14 в компл. с аппликаторами (Д-р Фальк Фарма ГмбХ, Германия)

1,00 

Описание

Торговое наименование препарата

Салофальк

Международное непатентованное наименование

Месалазин

Лекарственная форма

пена для ректального применения дозированная

Состав

1 аппликация содержит: Действующее вещество: Месалазин 1 г. Вспомогательные вещества: пропиленгликоль 3,4364 г, натрия дисульфит 0,05 г, полисорбат 60 0,0364 г, динатрия эдетат 0,0136 г, цетостеариловый спирт 0,0091 г, пропелленты (пропан/изобутан/бутан под давлением около 2,5 бар) 0,176 г.

Описание

Кремообразная стойкая пена от серовато-белого до слегка красновато-фиолетового цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовоспалительное кишечное средство

Код АТХ

A07EC02

Фармакодинамика:

Обладает местным противовоспалительным действием, обусловленным ингибированием нейтрофильной липооксигеназы и синтеза простагландинов и лейкотриенов. Замедляет миграцию, дегрануляцию, фагоцитоз нейтрофилов, а также секрецию иммуноглобулинов лимфоцитами. Обладает антибактериальным действием в отношении кишечной палочки и некоторых кокков. Оказывает антиоксидантное действие за счет способности связываться со свободными кислородными радикалами и разрушать их. Важно учитывать, что месалазин обладает только местным противовоспалительным действием, поскольку месалазин действует локально в эпителиальном и субмукозном слое слизистой оболочки толстой кишки. Поэтому показатели системной биодоступности и концентрации месалазина в плазме не важны в плане его терапевтической эффективности, а служат, скорее, факторами, оценки его безопасности.

Фармакокинетика:

Абсорбция: Наибольшая абсорбция месалазина происходит в прямой и ободочной кишке. Метаболизм: Месалазин метаболизируется как пресистемным путем в слизистой оболочке кишечника, так и системным путем в печени, превращаясь в фармакологически неактивную N-ацетил- 5-аминосалициловую кислоту (N-Aц-5-ACK). Характер ацетилирования не зависит от ацетилирующего фенотипа больного. В небольшой степени ацетилирование может осуществляться за счет действия бактериальной микрофлоры толстой кишки. Связывание с белками плазмы месалазина и N-Aц-5-ACK составляет соответственно 43% и 78%. Выведение: Месалазин и его метаболит N-Aц-5-ACK выводятся через кишечник (основная часть (> 90%)), почками выводится до 7% (0,6% от общей дозы выводится в виде месалазина и до 6,3% - в виде метаболита N-Aц-5-ACK), степень выведения препарата с желчью минимальна.

Показания:

Обострение дистальных форм язвенного колита средней и легкой степени тяжести; поддержание ремиссии язвенного колита.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к салициловой кислоте и ее производным или другим компонентам препарата, тяжелые нарушения функции печени или почек, детский возраст (до 12 лет).

С осторожностью:

Заболевания легких, в т.ч. бронхиальная астма.

Беременность и лактация:

При беременности, подозрении на беременность, планировании беременности, при кормлении грудью следует проконсультироваться с лечащим врачом. Салофальк может применяться во время беременности только в тех случаях, когда потенциальная польза его применения для матери превышает возможный риск для плода. При кормлении грудью ректальной пеной пользоваться не следует - действующее вещество и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. При необходимости назначения Салофалька в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания

Способ применения и дозы:

Препарат применяется ректально. Если врачом не предписано иначе, у взрослых и детей старше 12 лет препарат обычно применяется один раз в день перед сном (одна доза соответствует 2 аппликациям/нажатиям). Если Вам трудно удержать такой объем пены в кишке, препарат следует вводить в два этапа: один раз на ночь, и еще один раз - ночью либо рано утром (после дефекации). Для достижения наилучшего результата рекомендуется введение препарата после опорожнения кишечника (дефекации). В момент введения препарат Салофальк пена ректальная должен быть комнатной температуры (20-25 °С). 1. Плотно установить аппликатор на головку баллона. 2. Встряхивать баллон в течение 20 секунд, для перемешивания его содержимого. 3. При первом использовании: удалить защитный язычок с основания дозирующей головки. 4. Повернуть колпачок, чтобы полукруглый вырез на предохранительном кольце оказался на одной линии с насадкой. 5. Поместить указательный палец на колпачок и перевернуть баллон вверх дном.   6. Ввести аппликатор в прямую кишку как можно глубже. Лучше всего при этом поставить ногу на стул или табурет. Для того чтобы ввести первую часть дозы/аппликацию препарата, нажать на колпачок до упора и медленно отпустить. Чтобы ввести вторую часть дозы/ аппликацию препарата, снова нажать на колпачок и медленно отпустить. Подождать 10-15 секунд, затем медленно извлечь аппликатор из прямой кишки.   7. После введения пены удалить аппликатор и выбросить его, упаковав в пластиковый пакет. Для каждого нового введения дозы препарата, следует использовать новый аппликатор. 8. После процедуры вымыть руки. Постарайтесь не опорожнять кишечник до следующего утра. Если Вы поступаете в больницу или консультируетесь с другими врачами, сообщите им о том, что пользуетесь этим препаратом. Терапевтический эффект достигается при регулярном использовании препарата Салофальк пена ректальная. Продолжительность курса лечения подбирается врачом индивидуально. Как правило, обострение легких форм язвенного колита может быть купировано в течение 4-6 недель. По истечении этого срока рекомендуется посетить лечащего врача для решения вопроса о назначении пероральной формы месалазина для поддерживающей терапии.

Побочные эффекты:

На фоне применения месалазина наблюдались следующие побочные эффекты, систематизированные по системе органов и частоте встречаемости.
Органы и системы Частота в соответствии с классификацией MedDRA
  Часто (≥1/100, < 1/10) Нечасто (≥ 1/1000, < 1/100) Редко (≥1/10000, < 1/1000) Очень редко (< 1/10000)
Осложнения общего характера и реакции в месте введения Вздутие живота Дискомфорт в области анального отверстия; раздражение в месте введения, болезненный позыв на дефекацию    
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы       Патологические показатели форменных элементов крови (апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения)
Нарушения со стороны нервной системы     Головная боль, головокружение Периферическая нейропатия
Нарушения со стороны сердца     Миокардит, перикардит  
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения       Аллергические реакции и фиброзные изменения легких (включая одышку, кашель, бронхоспазм, альвеолит, легочная эозинофилию, инфильтраты в легких, пневмонит)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта     Боль в области живота, диарея, метеоризм, тошнота, рвота Острый панкреатит
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей       Нарушение функции почек, включая острый и хронический интерстициальный нефрит и почечную недостаточность
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей       Алопеция
Нарушения со стороны опорно-двигательной системы       Миалгия, артралгия
Нарушения со стороны иммунной системы       Реакции гиперчувствительности, например, аллергическая экзантема, лекарственная лихорадка, волчаночноподобный синдром, панколит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей       Изменения функциональных проб печени (увеличение активности трансаминаз и показателей холестаза), гепатит, холестатический гепатит
Нарушения со стороны репродуктивной системы       Олигоспермия (обратимая)

Передозировка:

Описаны редкие случаи передозировки (например, суицидальные попытки с применением больших пероральных доз месалазина), которые не указывают на нефро- или гепатотоксичность препарата. Специфического антидота нет. Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия.

Взаимодействие:

Исследований взаимодействия препарата Салофальк с другими лекарствами не проводилось. У пациентов, которые одновременно получают лечение азатиоприном, меркаптопурином, либо тиогуанином, следует помнить о возможном усилении миелосупрессивного эффекта азатиоприна и меркаптопурина, либо тиогуанина. Применение месалазина вместе с антикоагулянтами, например, варфарином, может снижать антикоагулянтный эффект последнего.

Особые указания:

Перед началом лечения и во время лечения по усмотрению лечащего врача необходимо проводить анализы крови (лейкоцитарная формула, параметры функционального состояния печени, такие как АЛТ (аланинаминотрансфераза) или ACT (аспартатаминотрансфераза), креатинин сыворотки). Проведение контроля рекомендуется обычно через 14 дней после начала лечения, затем еще 2-3 раза с интервалом в 4 недели. Если результаты анализов нормальные, контрольные исследования следует проводить каждые 3 месяца. Если отмечается появление дополнительных симптомов, контрольные исследования необходимо выполнять немедленно. Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушенной функцией печени. Салофальк пену ректальную не следует применять у пациентов с нарушенной функцией почек. Следует рассматривать возможность наличия почечной токсичности, обусловленной действием месалазина, при ухудшении на фоне лечения функции почек. За состоянием пациентов с легочными заболеваниями, в частности с астмой, следует внимательно следить в ходе лечения Салофальком пеной ректальной. Пациентов с наличием в анамнезе нежелательных лекарственных реакций на препараты, содержащие сульфасалазин, следует держать под пристальным медицинским наблюдением в момент начала лечения Салофальком пеной ректальной. Если препарат вызвал острые реакции непереносимости, такие как колики в животе, острая боль в области живота, лихорадка, сильная головная боль и сыпь, терапию следует незамедлительно отменить. Особые примечания: В отдельных случаях реакции гиперчувствительности, главным образом в виде проблем с дыханием, могут также наблюдаться у людей, не страдающих астмой, вследствие наличия сульфита. Данное лекарственное средство содержит пропиленгликоль, который может вызвать молочнокислый ацидоз, гиперосмолярность, гемолиз и угнетение ЦНС. Может возникнуть незначительное или легкое раздражение кожи, вследствие действия пропиленгликоля. Данное лекарственное средство содержит цетостеариловый спирт, который может вызывать местные кожные реакции (например, контактный дерматит). Содержимое контейнера находится под высоким давлением. Баллон не следует подвергать воздействию солнечного света и нагревать до температуры более 50 °С. Вскрывать и прокалывать баллон, а также сжигать пустые использованные баллоны недопустимо. Не использовать вблизи открытого огня или раскаленных предметов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Воздействия препарата на способность к вождению и управлению механизмами не зарегистрировано.

Форма выпуска/дозировка:

Пена ректальная дозированная, 1 г/аппликация.

Упаковка:

По 14 аппликаций (7 доз) в алюминиевый баллон, лакированный изнутри, снабженный дозирующим устройством, в комплекте со специальными аппликаторами из ПВХ, снабженными защитными колпачками, и полиэтиленовыми пакетами для использованных аппликаторов. Аппликатор покрыт смазкой, состоящей из смеси белого мягкого парафина и вазелинового масла, 7:3 1 баллон, 14 аппликаторов и 14 полиэтиленовых пакетов вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 °С, не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года. После вскрытия баллона его следует использовать в течение 12 недель. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Д-р Фальк Фарма ГмбХ, Leinenweberstrasse 5, 79108 Freiburg, Germany, Германия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Д-р Фальк Фарма ГмбХ

Салофальк гран. п/о кш/раств. пролонг. высвобож. 500мг или 1000мг №50 (Лозан Фарма ГмбХ, Германия)

Салофальк гран. п/о кш/раств. пролонг. высвобож. 500мг или 1000мг №50 (Лозан Фарма ГмбХ, Германия)

1,00 

Описание

Торговое наименование препарата

Салофальк

Международное непатентованное наименование

Месалазин

Лекарственная форма

гранулы кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением, покрытые оболочкой

Состав

В одной дозе (пакете) содержится: Действующее вещество: месалазин 500 мг или 1000 мг. Вспомогательные вещества: Ядро: целлюлоза микрокристаллическая гипромеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, Эудрагит NE 40 D [40% дисперсия метилметакрилата и этилакрилата сополимера [2:1] и 2% ноноксинола] в пересчете на сухое вещество, магния стеарат, сухое вещество 33% эмульсии симетикона (состоит из 92% симетикона, 7,7% метилцеллюлозы, 0,3% кислоты сорбиновой). Внутренняя оболочка гранул: гипромеллоза, метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер [1:1] (Эудрагит L 100), триэтилцитрат, тальк, магния стеарат, титана диоксид. Внешняя оболочка гранул: кармеллоза натрия, титана диоксид, аспартам, лимонная кислота безводная, ароматизатор ванильный, тальк, повидон К-25.

Описание

Гранулы цилиндрической или шарообразной формы, серовато-белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовоспалительное кишечное средство

Код АТХ

A07EC02

Фармакодинамика:

Обладает местным противовоспалительным действием, обусловленным ингибированием нейтрофильной липооксигеназы и синтеза простагландинов и лейкотриенов. Замедляет миграцию, дегрануляцию, фагоцитоз нейтрофилов, а также секрецию иммуноглобулинов лимфоцитами. Оказывает антиоксидантное действие (за счет способности связываться со свободными кислородными радикалами и разрушать их). Месалазин может также улавливать радикалы, образующиеся из реактивных соединений кислорода. Результаты, полученные в исследованиях in vitro, указывают на возможную роль ингибирования липооксигеназы. Показано также влияние на содержание простагландинов в слизистой оболочке кишечника. При пероральном приеме месалазин оказывает преимущественно местный эффект в слизистой оболочке кишечника и подслизистом слое, действуя со стороны просвета кишечника. Поэтому важно, что месалазин доступен в области воспаления. Соотношение системной биодоступности и концентрации месалазина в плазме не является значимым в плане терапевтической эффективности, а служит, скорее, фактором, влияющим на безопасность. Обеспечению высвобождения действующего вещества в нужном месте помогает то, что гранулы препарата Салофальк отличаются устойчивостью по отношению к желудочному соку и характеризуются рН-зависимым (благодаря покрытию в виде Эудрагит L) и замедленным (благодаря матриксной структуре гранул) высвобождением месалазина.

Фармакокинетика:

Абсорбция Высвобождение месалазина из гранул препарата Салофальк начинается с замедлением 2-3 часа, максимальная концентрация в плазме достигается через 4-5 часа. Системная биодоступность месалазина после перорального приема составляет приблизительно 15-25%. Прием пищи замедляет абсорбцию на 1-2 часа, но не изменяет скорость и степень абсорбции. Распределение Благодаря размеру гранул (около 1 мм), транзит из желудка до тонкой кишки происходит быстро. Комбинированное фармакосцинтиграфическое и фармакокинетическое исследование показало, что препарат достигает илеоцекального отдела примерно через 3 часа, а восходящего отдела толстой кишки - приблизительно через 4 часа. Общее время транзита по толстой кишке составляет около 20 часов. Примерно 80% от принятой пероральной дозы достигает толстой, сигмовидной и прямой кишки. Метаболизм Месалазин метаболизируется как пресистемным путем в слизистой оболочке кишечника, так и системным путем в печени, превращаясь в фармакологически неактивную N-ацетил-5-аминосалициловую кислоту (N-Ац-5-АСК). Характер ацетилирования не зависит от ацетилирующего фенотипапациента. В небольшой степени ацетилирование может осуществляться за счет действия бактериальной микрофлоры толстой кишки. Связь с белками плазмы месалазина и N-Ац-5-АСК составляет соответственно 43% и 78%. Выведение При приеме месалазина в дозе 500 мг х 3 раза в сутки общая элиминация почками месалазина и N-Au-5-ACK в условиях насыщающей концентрации составила около 25%. Экскреция неметаболизированной части месалазина составила менее 1% от перорально принятой дозы. Период полувыведения в этом исследовании оказался равным 4,4 часа.

Показания:

Обострение язвенного колита средней и легкой степени тяжести; поддержание ремиссии и/или длительная терапия язвенного колита.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к компонентам препарата и другим производным салициловой кислоты, тяжелая почечная/печеночная недостаточность, детский возраст (до 6 лет).

С осторожностью:

Беременность, почечная/печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести, заболевания легких (особенно бронхиальная астма).  

Беременность и лактация:

Препарат Салофальк в гранулах должен применяться во время беременности только в тех случаях, когда потенциальная польза его применения для матери превышает возможный риск для плода. Препарат Салофальк в гранулах может применяться у женщин в период грудного вскармливания только в тех случаях, если потенциальный эффект его применения для матери превышает возможный риск неблагоприятного действия для ребенка. Если у новорожденного при грудном вскармливании появляется диарея, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Способ применения и дозы:

Для лечения обострения язвенного колита: Зависит от клинической потребности в каждом индивидуальном случае, по 1 пакетику 500-1000 мг месалазина 3 раза в день или 3 пакетика 1 раз в день (соответствует 1,5-3,0 г месалазина в сутки). Для поддержания ремиссии язвенного колита: По 500 мг месалазина 3 раза в день или 3 пакетика, содержащих 500 мг месалазина или 1000 мг месалазина, 1 раз в день (соответствует 1,5-3,0 г месалазина в сутки). Дети до 6 лет: Препарат Салофальк в гранулах не должен назначаться детям моложе 6 лет, поскольку опыт применения препарата у пациентов этой возрастной группы очень ограничен. Дети старше 6 лет и подростки: При обострении заболевания, в зависимости от его тяжести, месалазин назначается в дозе 30-50 мг/кг массы тела в сутки с распределением суточной дозы на 3 приема или на 1 прием. Максимальная доза: 75 мг/кг массы тела в сутки. Общая доза не должна превышать максимальную дозу для взрослого (3,0 г месалазина в сутки). Для поддержания ремиссии месалазин назначается в дозе 15-30 мг/кг массы тела в сутки: при этом суточную дозу можно распределить на 2 приема. Детям с массой тела до 40 кг обычно рекомендуют назначать половинную дозу взрослых, детям с массой тела более 40 кг - дозу взрослых. Гранулы препарата Салофальк не должны разжевываться. Предписанную дозу препарата Салофальк в гранулах нужно принимать утром, в обеденное время и вечером или всю дозу однократно утром. Гранулы препарата Салофальк следует положить на язык и проглотить, не разжевывая, запивая большим количеством жидкости. Как при лечении обострений воспалительного процесса, так и при длительном применении с целью поддержания ремиссии, гранулы должны приниматься регулярно и последовательно, что позволяет достичь требуемого терапевтического эффекта. Обострение язвенного колита обычно стихает через 8-12 недель, после чего доза месалазинау большинства пациентов может быть уменьшена до 1,5 г в сутки.

Побочные эффекты:

На фоне применения месалазина наблюдались следующие побочные эффекты, систематизированные по системе органов и частоте встречаемости.
Органы и системы Частота, в соответствии с классификацией MedDRA
Редко (> 1/10 000; < 1/1 000)   Очень редко (< 1/10 000)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы   Патологические показатели форменных элементов крови (апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения)
Нарушения со стороны нервной системы Головная боль, головокружение Периферическая нейропатия
Нарушения со стороны сердца Миокардит, перикардит  
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения   Аллергические и фиброзные реакции со стороны легких (в том числе, одышка, кашель, бронхоспазм, альвеолит, легочная эозинофилия, легочные инфильтраты, пневмонит)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта   Боль в животе, диарея, вздутие живота, тошнота, рвота Острый панкреатит
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей   Нарушения функции почек, в том числе - острый и хронический интерстициальный нефрит, почечная недостаточность  
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки   Алопеция
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани   Миалгия, артралгия
Нарушения со стороны иммунной системы   Реакции гиперчувствительности, например - аллергическая экзантема, лекарственная лихорадка, лекарственно- индуцированный волчаночный синдром (лекарственный синдром красной волчанки), панколит  
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей   Изменения функции печени (повышение активности "печеночных" трансаминаз и параметров холестаза), гепатит, холестатический гепатит  
Нарушения со стороны репродуктивной системы   Олигоспермия (обратимая)

Передозировка:

Описаны редкие случаи передозировки (например, суицидальные попытки с применением больших пероральных доз месалазина), которые не указывают на нефро- или гепатотоксичность препарата. Специфического антидота нет. Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия.

Взаимодействие:

Исследований взаимодействия месалазина с другими лекарствами не проводилось. У пациентов, которые одновременно получают лечение азатиоприном, 6-меркаптопурином или тиогуанином, следует помнить о возможном усилении миелосупрессивного эффекта азатиоприна, 6-меркаптопурина или тиогуанина. Применение месалазина вместе с антикоагулянтами, например, варфарином, может снижать антикоагулянтный эффект последнего. Лактулоза и другие сходные препараты, снижающие pH кишечного содержимого, возможно, уменьшают высвобождение месалазина из гранул вследствие снижения pH, обусловленного бактериальным метаболизмом лактулозы.

Особые указания:

Перед началом лечения и в процессе его проведения по усмотрению лечащего врача необходимо контролировать показатели периферической крови, определять параметры функционального состояния печени (такие, как активность АЛТ или ACT) и контролировать анализы мочи). Проведение контроля рекомендуется обычно через 14 дней после начала лечения, затем еще 2-3 раза с интервалом в 4 недели. Если результаты анализов оказываются нормальными, контрольные исследования следует проводить каждые 3 месяца. Если отмечается появление дополнительных симптомов, контрольные исследования необходимо выполнять немедленно. Если нарушение функции почек развилось во время лечения, следует думать о нефротоксичном действии месалазина. При назначении препарата Салофальк в гранулах пациентам с заболеваниями легких, в частности, бронхиальной астмой, необходимо осуществлять тщательный контроль в процессе лечения. Пациенты, у которых отмечались анамнестические указания на побочные реакции при назначении препаратов, содержащих сульфасалазин, подлежат тщательному наблюдению в начальный период лечения препаратом Салофальк в гранулах. Если на фоне лечения препаратом Салофальк возникают реакции острой непереносимости, такие как судороги, острая боль в животе, лихорадка, выраженная головная боль и сыпь, применение препарата необходимо немедленно прекратить. Если Вы чувствуете серьезное ухудшение своего общего состояния здоровья в связи с лихорадкой и/или воспаление глотки и рта, пожалуйста, немедленно сообщите Вашему врачу. Симптомы, возможно, проявились от понижения уровня лейкоцитов в Вашей крови (агранулоцитоз). Это может увеличить риск серьезной инфекции. Необходимо сдать общий анализ крови, чтобы установить связаны ли Ваши симптомы с действием, которое данное лекарственное средство оказывает на Вашу кровь. При назначении препарата пациентам, страдающим фенилкетонурией, следует помнить, что препарат Салофальк в гранулах содержит аспартам (как вещество, придающее сладкий вкус) в дозах, эквивалентных следующему количеству фенилаланина: 0,56 мг (препарат Салофальк гранулы 500 мг), 1,12 мг (препарат Салофальк гранулы 1000 мг).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортным средством и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции.

Форма выпуска/дозировка:

Гранулы кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением, покрытые оболочкой, 500 мг и 1000 мг.

Упаковка:

По 930 мг или 1860 мг в полиэтиленовый пакет, ламинированный алюминиевой фольгой; по 50 пакетов вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.   По 930 мг или 1860 мг в полиэтиленовый пакет, ламинированный алюминиевой фольгой; по 100 пакетов вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.  

Условия хранения:

Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

4 года. Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Лозан Фарма ГмбХ, Otto-Hahn-Strasse 13, 79395 Neuenburg, Germany, Германия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Д-р Фальк Фарма ГмбХ

Рестасис капли глазные 0,05% 0,4мл фл.№30 (Аллерган Сейлс ЛЛС, США)

Рестасис капли глазные 0,05% 0,4мл фл.№30 (Аллерган Сейлс ЛЛС, США)

1,00 

Описание

Торговое наименование препарата

Рестасис®

Международное непатентованное наименование

Циклоспорин

Лекарственная форма

капли глазные

Состав

1 г содержит: активное вещество: циклоспорин - 0,5 мг,   вспомогательные вещества: касторовое масло 12,5 мг, глицерол 22,0 мг, полисорбат-80 10,0 мг, карбомер 0,5 мг, натрия гидроксид 4,09 мг, вода 950,0 мг.

Описание

Полупрозрачная или мутная однородная эмульсия белого цвета. При просматривании в микроскоп: капли масла, равномерно распределенные в водной фазе.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессивное средство

Фармакодинамика:

Циклоспорин - вещество, оказывающее иммунодепрессивный эффект при системном введении. При угнетении продукции слезы у больных с сухим кератоконъюнктивитом, циклоспорин, применяемый местно, оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие.

Фармакокинетика:

Концентрация циклоспорина после местного применения у взрослых в концентрации 0,05% 2 раза/сутки ниже определяемого значения - 0,1 нг/мл.

Показания:

Снижение слезопродукции вследствие сухого кератоконъюнктивита.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, острые инфекционные заболевания глаз, беременность, период кормления грудью, возраст до 18 лет.

С осторожностью:

У пациентов с герпетическим кератитом в анамнезе.

Беременность и лактация:

Адекватных и строго контролируемых исследований препарата Рестасис® у беременных женщин не проводилось. Препарат Рестасис® назначать беременным женщинам не рекомендуется. При системном введении циклоспорин проникает в грудное молоко, экскреция с грудным молоком при местном применении не изучалась. При назначении в период грудного вскармливания кормление грудью следует прекратить.

Способ применения и дозы:

Местно. Перед применением переверните флакон несколько раз до получения однородной непрозрачной эмульсии белого цвета. Одна капля закапывается в конъюнктивальный мешок 2 раза в сутки с интервалом 12 часов.

Побочные эффекты:

При применении препарата Рестасис® наиболее часто (в 17% случаев) отмечалось ощущения жжения в глазу. Частота встречаемости побочных эффектов: очень частые (≥10%), частые (≥1%, <10%), нечастые (≥0,1%, <1%); редкие (≥0,01%, <0,1%), очень редкие (<0,01%). Очень частые: жжение в глазу. Частые: раздражение глаза, гиперемия конъюнктивы/глаза. ощущение инородного тела в глазу, боль и зуд в глазу, выделения из глаза, эпифора, жжение в глазу, зрительные нарушения (затуманивание зрения), синдром "сухого глаза", светобоязнь, головная боль. Нечастые: кератит с изъязвлением, отек и гиперемия век, повышенное слезотечение, головокружение, тошнота, сыпь. В пострегистрационный период были получены сообщения о следующих нежелательных реакциях препарата Рестасис®   Частота неизвестна: реакции гиперчувствительности (в том числе, отек глаз, крапивница, в единичных случаях тяжелый ангионевротический отек, отек лица, отек языка, отек глотки и затруднение дыхания) и поверхностные травмы глаза (из-за соприкосновения флакона с поверхностью глаза при инстилляции).

Передозировка:

О случаях передозировки препарата Рестасис® не сообщалось. При местном применении препарата в виде глазных капель вследствие низкой концентрации циклоспорина передозировка маловероятна.

Особые указания:

Эмульсия, содержащаяся в одном флаконе для индивидуального применения, должна быть использована сразу после вскрытия флакона - оставшееся количество препарата после закапывания подлежит утилизации сразу после применения. Не допускайте прикосновения наконечника флакона к глазам и любой поверхности, чтобы исключить возможность инфицирования его содержимого.   Не следует применять препарат Рестасис® при ношении контактных линз. Пациентам со снижением продукции слезы обычно не рекомендуется использование контактных линз. Если линзы все же используются, их необходимо снять до применения препарата и вновь можно установить через 15 минут после применения препарата Рестасис®.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Препарат Рестасис® обладает незначительным влиянием на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Если у пациента после применения препарата временно снижается четкость зрения, до ее восстановления не рекомендуется управлять автомобилем и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания.

Форма выпуска/дозировка:

Капли глазные, 0,05%.

Упаковка:

0,4 мл препарата в однодозовом флаконе из ПЭНП вместимостью 0,9 мл. По 30 флаконов в упаковке из полипропилена, опечатанной мембраной из алюминиевой фольги и закрытой крышкой из полистирола. Инструкция но применению вкладывается между крышкой из полистирола и мембраной из алюминиевой фольги.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.   Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке. 

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Аллерган Сейлс ЛЛС, 8301 Mars Drive, Waco, TX 76712, USA, США

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Аллерган Инк.

Програф 0,5 мг, 1 мг капс №50 (Астеллас Ирланд Ко.Лтд, Ирландия)

Програф 0,5 мг, 1 мг капс №50 (Астеллас Ирланд Ко.Лтд, Ирландия)

1,00 

Описание

Торговое наименование препарата

Програф®

Международное непатентованное наименование

Такролимус

Лекарственная форма

капсулы

Состав

Одна капсула содержит:

Название компоненов Капсулы 0,5 мг Капсулы 1 мг Капсулы 5 мг
Действующее вещество:
Такролимус 0,5 мг 1,0 мг 5,0 мг
Вспомогательные вещества:
Г ипромеллоза 0,5 мг 1,0 мг 5,0 мг
Кроскармеллоза натрия 0,5 мг 1,0 мг 5,0 мг
Лактозы моногидрат 62,85 мг 61,35 мг 123,60 мг
Магния стеарат 0,65 мг 0,65 мг 1,4 мг
Состав оболочки капсулы:
Титана дио ксид (Е 171) 0,338 мг 0,395 мг 0,564 мг
Железа оксид желтый (Е 172) 0,048 мг - -
Железа оксид красный (Е 172) - - 0,008 мг
Вода очищенная 4,2 мг 4,2 мг 6,0 мг
Желатин 23,414 мг 23,405 мг 33,428 мг
Состав чернил надписи на капсулах (Opacode S-1-15083 - на капсулах 0,5мг,1 мг)
(Opacode S-1-7305HV - на капсулах 5 мг)
Название Количество
Вспомогательных веществ Капсулы 0,5мг, 1мг Капсулы 5 мг
Глазурь фармацевтическая (шеллака раствор в этаноле) 60,700 % 25,578 %
Лецитин (Соевый) 0,480 % 0,160%
Симетикон 0,010% _
Диметилполисилоксан - 0,001 %
Титана диоксид Е 171 _ 38,500 %
Краситель железа оксид красный Е172 20,000 % .
Гипроллоза 0,300 % -
Вода очищенная ** 4,000 % 3,000%
Спирт марки SDA ЗА** (Этанол, Метанол ) 5,000 %
Денатурированный спирт** - 31,761%
н-бутиловый спирт** 9,510%
Общее относительное количество ингредиентов в чернилах, в процентах 100,000% 100,000 %
** - Растворители в готовой лекарственной форме отсутствуют.

Описание

Капсулы 0.5 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 5, корпус и крышечка непрозрачные, светло-желтого цвета, с надпечаткой красного цвета "0.5 mg" на крышечке капсулы и "[f]607" на корпусе капсулы. Содержимое капсул - белый порошок.

Капсулы 1 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 5, корпус и крышечка непрозрачные, белого цвета, с надпечаткой красного цвета "1 mg" на крышечке капсулы и "[f]617" на корпусе капсулы. Содержимое капсул - белый порошок.

Капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 4, корпус и крышечка непрозрачные, серовато-красного цвета, с надпечаткой белого цвета "5 mg" на крышечке капсулы и "[f]657" на корпусе капсулы. Содержимое капсул - белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа

иммунодепрессивное средство - кальциневрина ингибитор

Фармакодинамика:

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус - высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин -2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Фармакокинетика:

Абсорбция

Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. При пероральном приеме препарата Програф® среднее время достижения Сmax составляет 1-3 часа. У некоторых пациентов такролимус абсорбируется на протяжении длительного периода времени, обеспечивая относительно пологий профиль абсорбции. Биодоступность такролимуса при приеме внутрь капсул Програф® составляет в среднем 20-25%. У большинства пациентов после пересадки печени на фоне перорального применения (0,30 мг/кг/сутки) равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев была показана биоэквивалентность капсул Програф® 0,5 мг, 1,0 мг и 5,0 мг при приеме в равных дозах.

Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме капсул Програф® натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров.

Влияние пищи, богатой углеводами, на абсорбцию такролимуса менее выражено. У стабильных пациентов после трансплантации печени био доступность снижалась при одновременном приеме капсул Програф® с пищей с умеренным содержанием жиров (34% калорий). Также отмечалось снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации Сmах (50%) и увеличение tmax (173%) в цельной крови.

В исследовании с участием стабильных пациентов после трансплантации почки, при приеме капсул Програф® сразу после стандартного завтрака, влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (на 2-12%) и Сmax (на 15-38%), и увеличение tmax(Ha 38-80%).

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

На фоне терапии капсулами Програф® при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.

Распределение и элиминация

В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ~ 20:1. Значительная доля такролимуса в плазме (> 98,8%) связана с белками плазмы (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин).

Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.

Такролимус - вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, составляет 2,25 л/час. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. У детей с пересаженной печенью общий клиренс примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с пересаженной печенью. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний период полувыведения в цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых и детей с пересаженной печенью период полувыведения в среднем составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с пересаженной почкой.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома Р450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После перорального введения 14С-меченного такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях, примерно 2% - в моче, при этом около 1% такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался, основным путем элиминации была желчь.

Показания:

Предупреждение отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.

Противопоказания:

Известная гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам, любому из компонентов препарата.

С осторожностью:

 

Беременность и лактация:

Беременность

Результаты исследований с участием людей показывают, что препарат может проникать через плаценту. Отдельные данные о применении такролимуса у трансплантированных больных свидетельствуют об отсутствии более высокого риска негативного влияния препарата на течение и исходы беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами. Имеются сообщения о спонтанных абортах. Другие эпидемиологические данные по данному вопросу отсутствуют. Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, препарат принимают в период беременности только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и только в тех случаях, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на почечную функцию). У крыс и кроликов такролимус оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие в дозах, которые были токсичны для материнского организма. При использовании токсических доз

такролимуса у самок крыс наблюдалось нарушение репродуктивной функции, включая роды, а у потомства снижение веса при рождении, снижение жизнеспособности и задержка роста. Период лактации Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим Програф®, следует воздержаться от кормления грудью. Фертильность При проведении доклинических исследований на крысах отмечалось отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, что выражалось в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов.

Способ применения и дозы:

Терапия препарата Програф® требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Назначать Програф® или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов, включая гипо- или гипериммуносупрессию вследствие возникновения клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу лекарственного средства для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

При пропуске приема капсул Програф® необходимо вовремя принять следующую дозу. Двойную дозу препарата принимать нельзя.

Общие положения

Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде Програф® обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависмости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата Програф® должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. ниже раздел "Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови").

При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Програф® может применяться как перорально, так и внутривенно. В большинстве случаев Програф® в лекарственной форме капсулы назначается перорально; при необходимости содержимое капсул можно смешать с водой и ввести через назогастральный зонд.

Способ применения и дозы

Суточную дозу препарата Програф® в форме капсул разбивают на 2 приема (утром и вечером) равными дозами. Капсулы следует принимать немедленно после их извлечения из блистера. Влагопоглотитель (пакет с силикагелем), вложенный в упаковку, не съедобен.

Капсулы запивают жидкостью, предпочтительно водой. Для достижения максимальной абсорбции капсулы рекомендуется принимать на пустой желудок, за 1 час или через 2-3 часа после приема пищи.

Продолжительность приема препарата

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно, следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Трансплантация печени Первичная иммуносупрессия - взрослые

Пероральную терапию капсулами Програф® необходимо начинать с дозы 0,10 - 0,20 мг/кг/сутки, разделив на два приема (например, утром и вечером). Если состояние пациента позволяет принимать капсулы внутрь, применение капсул Програф® следует начать примерно через 12 часов после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать лекарства внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,01 - 0,05 мг/кг/сутки, вводя Програф® в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия - дети

Начальную дозу 0,30 мг/кг/сутки препарата Програф® следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать внутривенную терапию препаратом Програф® с дозы 0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Поддерживающая терапия - взрослые и дети

В посттрансплантационном периоде дозы лекарственного средства Програф® обычно снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрес- сивной терапии, оставив Програф® в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, и возникнет потребность в коррекции дозы.

Лечение отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз капсул Програф® в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата.

При переводе пациентов на терапию капсулами Програф® рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® приводится в конце раздела "Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов".

Трансплантация почки

Первичная иммуносупрессия - взрослые

Пероральную терапию капсулами Програф® необходимо начинать с дозы 0,20 - 0,30 мг/кг/сутки, разделив её на два приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начать в течение 24 часов после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,05 - 0,10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия - дети

Начальную дозу 0,30 мг/кг/сутки капсул Програф® следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозы 0,075-0,100 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Поддерживающая терапия - взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Програф® обычно снижают. В некоторых случаях появляется возможность отменить сопутствующие иммунодепрессанты, оставив Програф® в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, при этом возникнет потребность в коррекции дозы.

Лечение реакции отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф® в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата.

При переводе пациентов на терапию капсулами Програф® рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® приводится в конце раздела "Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов".

Трансплантация сердца

Первичная иммуносупрессия - взрослые

Програф® может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения препарата Програф®) или без назначения антител у клинически стабильных больных. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию капсулами Програф® необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером), в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,01 - 0,02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами, или сиролимусом и кортикостероидами.

Первичная иммуносупрессия - дети

После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия препаратом Програф® может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и Програф® вводится внутривенно, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03-0,05 мг/кг/сут в виде непрерывной 24- часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести больного на пероральный прием препарата. Исходная пероральная доза должна составлять 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8-12 часов после прекращения внутривенной инфузии.

Вслед за индукцией антителами пероральный прием капсул Програф® следует начинать с дозы 0,10-0,30 мг/кг/сут, разделенной на два приема (например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия - взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Програф® обычно снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, при этом возникнет потребность в коррекции дозы.

Лечение реакции отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз капсул Про- граф® в сочетании с дополнительной терапией кортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе пациентов на терапию капсулами Програф® исходную суточную дозу (для взрослых - 0,15 мг/кг/сут; для детей - 0,2-0,3 мг/кг/сут) следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

Информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® приводится в конце раздела "Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов".

Рекомендуемые дозы для лечения отторжения после аллотрансплантации других органов.

Рекомендации по дозированию препарата Програф® для больных после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и тонкой кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований. После трансплантации легкого Програф® используется в начальной дозе 0,10-0,15 мг/кг/сут, аллотрансплантации поджелудочной железы - в начальной дозе 0,2 мг/кг/сут. У пациентов после аллотрансплантации тонкой кишки начальная доза препарата составляет 0,3 мг/кг/сут.

Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать целевой минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых величин.

Пациенты с почечной недостаточностью

Так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от почечной функции, коррекции дозы не требуется. Однако, в связи с наличием у такролимуса нефротоксическо- го действия, рекомендуется тщательно контролировать почечную функцию (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).

Дети

Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Пожилые пациенты

В настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.

Перевод с циклоспорина на Програф®

Одновременное применение лекарственных средств циклоспорина и такролимуса может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом. Лечение капсулами Програф® следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Переход на Програф® следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови больного. На практике Програф® назначается через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови Выбор дозы капсул Програф® должен основываться на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного. С целью оптимизации дозирования используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого метода оценки.

В послеоперационном периоде важно контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови. При пероральном назначении капсул Програф® для определения минимальных концентраций такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема лекарства, непосредственно до приема следующей дозы. Частота определения концентрации такролимуса в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как Програф® является препаратом с низким уровнем клиренса, после корректировки дозы время достижения равновесной минимальной концентрации такролимуса в крови может составлять несколько дней. Минимальные концентрации такролимуса в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего постгрансплантаци- онного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальные концентрации такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы капсул Програф®, режима иммуносупрессии или после совместного применения с лекарственными средствами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови.

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение капсулами Програф® является наиболее успешным в тех случаях, когда минимальные концентрации такролимуса в крови не превышают 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации такролимуса в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальные концентрации такролимуса в цельной крови обычно варьируют в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца, концентрации такролимуса в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Побочные эффекты:

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных средств, применяемых
одновременно после трансплантации, профиль нежелательных реакций иммунодепрессантов точно установить сложно. Многие из нежелательных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. Пероральный прием ассоциируется с меньшим риском нежелательных реакций по сравнению с внутривенным введением препарата. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывающей серьезности. Нежелательные реакции, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от >_1/10 000 до <1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (для установления частоты которых данных недостаточно).

Нарушения со стороны сердца часто: ишемические коронарные
расстройства, тахикардия; нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, патологические показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса; редко: перикардиальный выпот; очень редко: патологические изменения на эхокардиограмме, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, нарушение ритма сердца типа "пируэт" (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). Нарушения со стороны сосудов очень часто: артериальная гипертензия;
 

часто: кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, сосудистая гипотензия; нечасто: инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита, отклонения в анализе эритроцитов; нечасто: коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения; редко: тромботическая тромбоцитопеиическая пурпура, гипопротромбинемия; частота неизвестна: парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто: тремор, головная боль; часто: судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы; нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия; редко: повышение мышечного тонуса; очень редко: миастения.

Нарушения со стороны органа зрения часто: нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз, нарушения зрения; нечасто: катаракта; редко: слепота.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения часто: шум (звон) в ушах; нечасто: снижение слуха; редко: нейросепсорная глухота; очень редко: нарушения слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта

очень часто: диарея, тошнота; часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта; нечасто: паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушенное эвакуаторной функции желудка; редко: субилеус, панкреатические псевдокисты.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

очень часто: нарушение почечной функции;

часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз;

нечасто: дерматит, фотосенсибилизация;

редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);

очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани часто: артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто: суставные расстройства.

Нарушения со стороны эндокринной системы

редко: гирсутизм.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

очень часто: гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия; часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения; нечасто: обезвоживание, гипопротеииемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Нарушения со стороны иммунной системы

У пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Инфекционные и паразитарные заболевания

На фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, прогозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК- вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию препаратом Програф®.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций часто: первичная дисфункция трансплантата.

В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую, а также зарегистрированы связанные с ними случаи отторжения трансплантата (по имеющимся данным частота не может быть оценена).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна-Барр - ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи. Общие расстройства и нарушения в месте введения часто: астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела;

нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела; редко: жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения, язва; очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

часто: повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, патологические изменения функциональных печеночных тестов, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит;

редко: тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко: печеночная недостаточность, стеноз печеночных протоков.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Нарушения психики очень часто: бессонница; часто: тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, аффективные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства; нечасто: психотические расстройства.

Передозировка:

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших лекарственные средства такролимуса. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.

В настоящее время антидотов к такролимусу не существует. В случае передозировки необходимо предпринять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случаях пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры предпринять вскоре после приема препарата.

Взаимодействие:

Метаболические взаимодействия Такролимус, находящийся в системном кровотоке, метаболизируется печеночным цитохромом CYP3A4. При пероральном приеме такролимус также подвергается метаболизму в системе кишечного цитохрома CYP3A4.

Одновременный прием препаратов или лекарственных растений с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови. Для поддержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса при одновременном назначении с препаратами, способными менять активность CYP3A4 или оказывать другое влияние на фармакокинетику такролимуса, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, скорректировать дозу или отменить препарат. Также следует контролировать интервал QT (с помощью электрокардиографии), почечную функцию и возможные побочные эффекты.

Ингибиторы метаболизма

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие лекарственные средства:

противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторы протеазы вируса гепатита С (например, телапревир, боцепревир). При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться снижение доз такролимуса почти у всех больных. Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении препаратов такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олсандомицин. Рекомендуется избегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови. Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4- опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.
Индукторы метаболизма На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). При одновременном назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться увеличение доз препарата Програф" почти у всех больных.

Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.

Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови. Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств Такролимус ингибирует CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся в системе CYP3A4. Период полувыведения циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться сииергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность.

Такролимус повышает уровень фенитоина в крови.

Так как такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.

Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.

Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличить период полувыведения пентобарбитала и феназона.

Другие потенциальные взаимодействия, увеличивающие системную экспозицию такролимуса

Прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд). Циметидин. Гидроокись магния и алюминия.

Другие потенциально неблагоприятные лекарственные взаимодействия Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, обладающими нефро- или нейротоксичностыо (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, котримоксазол, нестероидные противовоспалительные средства, гапцикловир, ацикловир) может способствовать усилению этих эффектов.

В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.

Так как такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон).

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин. Связывание с белками Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с лекарственными средствами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (иестероидные п роти во вое пал ител ьн ые средства, пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства). Несовместимость

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул препарата Програф®, не должны содержать ПВХ.

Особые указания:

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы в крови натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрсссивиой терапии. В практике наблюдались ошибки в применении лекарственных средств такролимуса, включающие необоснованный,

непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это приводило к серьезным нежелaтeльным явлениям, включая отторжение трансплантата или другим побочным эффектам, которые могли быть следствием гипо- или гипериммуносупрессии, возникшей в результате клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациента следует вести на одной из лекарственных форм такролимуса с соответствующим режимом дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии.

При одновременном назначении с такролимусом других препаратов, особенно сильных ингибиторов CYP3A4 (например, телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромиции) или индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин) - концентрация в крови такролимуса должна мониторироваться с целью своевременной коррекции дозы.

При применении лекарственных средств такролимуса следует избегать назначения растительных средств, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на терапевтический эффект препарата. При диарее концентрации такролимуса в крови могут значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови. Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших такролимус. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратимой и наблюдалась при концентрациях (Со) такролимуса в крови, значительно превышавших максимально рекомендованные. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивиую терапию, в особенности детям, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственных средств, содержащих такролимус, или замены такролимуса на другой иммунодепрессант. Такролимус может вызвать удлинение интервала QT и нарушение ритма сердца типа "пируэт" (двунаправленная веретенообразная желудоч ковая тахикардия). Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с предполагаемым или диагностированным врожденным или приобретенным синдромом удлиненного интервала QT, а также больных, получающих препараты, удлинялощие интервал QT, вызывающие электролитные нарушения или увеличивающие концентрацию (экспозицию) такролимуса в крови. Следует также уделять внимание больным с факторами риска удлинения интервала QT, включая больных с эпизодами удлинения интервала QT в индивидуальном или семейном анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и электролитными нарушениями. Прободение желудочно-кишечного тракта отмечалось у больных, лечившихся такролимусом. Так как
прободение желудочно-кишечного тракта представляет собой значимое с медицинской точки зрения событие, которое может привести к серьезному или жизнеугрожающему состоянию, после возникновения признаков или симптомов прободения необходимо незамедлительно начать лечебные мероприятия.

У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении такролимуса с антилимфоцитарными антителами (например, даклизумаб, базиликсимаб) риск ПТЛЗ повышается. Дети до 2 лет, а также дети с отрицательным тестом на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр относятся к группе высокого риска развития ПТЛЗ. Поэтому перед назначением препарата Програф® у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии: головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения, необходимо провести радиологический метод исследования, например, магнитно- резонансную томографию. При подтверждении диагноза нужно осуществлять адекватный контроль над артериальным давлением и судорогами, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая Програф®, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрсссивной терапии.

Были зарегистрированы случаи парциальной красноклсточной аплазии костного мозга (ПККА) у пациентов, получавших такролимус. У всех пациентов были отмечены факторы риска ПККА, такие как наличие парвовирус В19 инфекции, заболевания или проведение сопутствующей терапии, связанные с возможностью развития ППКА. Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований, в частности, злокачественных новообразований кожи. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.
Риск развития вторичного рака неизвестен.

Капсулы препарата Програф содержат лактозу, поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

При управлении транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами следует соблюдать осторожность. Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании с алкоголем.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы 0,5 мг, 1 мг, 5 мг.

По 10 капсул в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги, по 5 блистеров в запаянном алюминиевом пакете вместе с пакетиком, содержащим 1 г силикагеля.

По 1 запаянному алюминиевому пакету вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Упаковка:

(10) - 80-120 пакетов, блистеры (5) - пакеты алюминиевые-коробки картонные
(10) - блистеры (5) - пакеты алюминиевые-пачки картонные

Условия хранения:

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Капсулы в алюминиевой блистерной упаковке: 3 года.

После вскрытия первичной упаковки (запаянного алюминиевого пакета): 1 год.

Препарат не следует применять после истечения указанного срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Астеллас Ирланд Ко.Лтд, Killorglin, Co., Kerry, Ireland, Ирландия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Астеллас Фарма Юроп Б.В.

Майфортик табл. кишечнораст. п/о 180 мг №100 (Новартис, Швейцария)

Майфортик табл. кишечнораст. п/о 180 мг №100 (Новартис, Швейцария)

1,00 

Описание

Торговое наименование препарата

Майфортик®

Международное непатентованное наименование

Микофеноловая кислота

Лекарственная форма

таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая кишечнорастворимой оболочкой, содержит: действующее вещество: микофенолат натрия 192,4 мг или 384,8 мг (эквивалентно микофеноловой кислоте 180 мг и 360 мг, соответственно); вспомогательные вещества: лактоза безводная 45,0 мг или 90,0 мг, кросповидон 32,5 мг или 65,0 мг; повидон (К-30) 20,0 мг или 40,0 мг, крахмал кукурузный 10,25 мг или 20,5 мг, кремния диоксид коллоидный 6,6 мг или 13,2 мг, магния стеарат 3,25 мг или 6,5 мг; оболочка: гипромеллозы фталат 42,0 мг или 65,0 мг, титана-диоксид (No77891, El71) 2,883 мг или 4,666 мг, железа оксид желтый (No77492, El 72) 0,078 мг или 0,167 мг. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 180 мг содержат индигокармин (Е132) - 0,039 мг. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 360 мг содержат железа оксид красный (No77491, Е172) - 0,167 мг.

Описание

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 180 мг: светло-зеленого цвета, круглые, со скошенными краями, на одной стороне отпечатано "С". Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 360 мг: серовато-розового цвета, овальной формы, на одной стороне отпечатано "СТ".

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессивное средство

Код АТХ

L04AA06

Фармакодинамика:

Майфортик ингибирует синтез гуанозиновых нуклеотидов посредством селективного подавления ключевого фермента синтеза пуринов инозинмонофосфатдегидрогеназы. Благодаря данному механизму эффективно подавляет пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, причем в значительно большей степени, чем других клеток, поскольку пролиферация лимфоцитов зависит в основном от синтеза пуринов de-novo. Подавление пролиферации Т- и В- лимфоцитов Майфортиком дополняет действие ингибиторов кальциневрина, нарушающих продукцию цитокинов, и воздействующих на Т-лимфоциты в фазе покоя клеточного цикла.

Фармакокинетика:

Всасывание После перорального применения микофенолат натрия интенсивно всасывается. Благодаря наличию кишечнорастворимого пленочного покрытия максимальная концентрация микофеноловой кислоты (МФК) достигается приблизительно через 1,5-2 часа. В исследованиях invitro было показано, что особый состав кишечнорастворимого пленочного покрытия Майфортика препятствует высвобождению МФК в кислой среде, аналогичной кислой среде желудка. У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, степень абсорбции МФК из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - 93%, а биодоступность - 72%. В диапазоне доз от 180 до 2160 мг фармакокинетика Майфортика имеет линейный дозозависимый характер. Величина площади под кривой "концентрация - время" (AUC), при приеме Майфортика натощак не отличалась от таковой при приеме препарата с пищей с высоким содержанием жира (55 г жира, 1000 калорий). Однако, при этом максимальная концентрация МФК (Сmах) уменьшается на 33%. Метаболизм МФК преимущественно метаболизируется с участием глюкуронилтрансферазы с образованием основного фармакологически неактивного метаболита фенолового глюкуронида МФК (ГМФК). У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, около 28% пероральной дозы Майфортика метаболизируется в ГМФК при "первом прохождении" через печень. Распределение и связь с белками плазмы крови Объем распределения МФК в равновесном состоянии составляет 50 литров. Как МФК, так и ГМФК отличаются высокой степенью связывания с белками плазмы крови - 97% и 82%, соответственно. При снижении числа мест связывания с белками (при уремии, печеночной недостаточности, гипоальбуминемии, одновременном применении препаратов с высоким связыванием с белками плазмы крови) возможно повышение концентрации свободной МФК в плазме. Выведение Период полувыведения МФК составляет 11,7 ч, клиренс - 8,6 л/ч. МФК выводится в основном с мочой в виде ГМФК, и очень малые количества (<1,0%) в неизмененном виде. Период полувыведения ГМФК составляет 15,7 ч, клиренс - 0,45 л/ч. ГМФК также секретируется с желчью в кишечник, где расщепляется (путем деконъюгации) флорой кишечника. Образующаяся в результате этого расщепления МФК затем может реабсорбироваться. Через 6-8 ч после приема Майфортика отмечается второй пик концентрации МФК, что соответствует повторному всасыванию деконъюгированной МФК. Фармакокинетика у больных, перенесших трансплантацию почки и находящихся на базовой иммуносупрессивной терапии циклоспорином в форме микроэмульсии В таблице представлены средние значения фармакокинетических параметров МФК после приёма Майфортика. Значения фармакокинетических параметров Майфортика при приеме однократной дозы позволяют предсказывать возможные значения этих параметров при повторном и длительном дозировании. Средние значения AUC и Сmах МФК, измеренные в раннем посттрансплантационном периоде, составляли приблизительно 50% от значений, определенных спустя 6 месяцев после трансплантации. Таблица. Средние значения фармакокинетических параметров МФК после перорального приема Майфортика у больных, перенесших трансплантацию почки и получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии. Смотри в приложении 1:
Принятые в таблице сокращения: Сmах - максимальная концентрация в плазме крови Tmах -время достижения максимальной концентрации в плазме крови AUC- площадь под кривой "концентрация-время" Средние значения фармакокинетических параметров МФК после перорального приема Майфортика у больных, перенесших трансплантацию почки и получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии.  
ВЗРОСЛЫЕ Однократная доза (n=24) Доза (прием внутрь) Tmax (ч) Сmax (мкг/мл) AUC0- ∞ (мкгч/мл)
720 мг 2 26,1 (12,0) 66,5 (22,6)
ВЗРОСЛЫЕ Повторные дозы х 6 дней (2 раза в сутки) (n=12) Доза (прием внутрь) Tmax (ч) Сmax (мкг/мл) AUC0- 12 (мкгч/мл)
720 мг 2,5 37,0 (13,3) 67,9 (20,3)
ВЗРОСЛЫЕ Повторные дозы х 28 дней (2 раза в сутки) (n=36) Доза (прием внутрь) Tmax (ч) Сmax (мкг/мл) AUC0- 12 (мкгч/мл)
720 мг 2,5 31,2 (18,1) 71,2 (26,3)
ВЗРОСЛЫЕ Длительная терапия (2 раза в сутки) (n=48) Доза Tmax (ч) Сmax (мкг/мл) AUC0- 12 (мкгч/мл)
14 дней после трансплантации 720 мг 2 13,9 (8,6) 29,1 (10,4)
3 месяца после трансплантации 720 мг 2 24,6 (13,2) 50,7 (17,3)
6 месяцев после трансплантации 720 мг 2 23,0 (10,1) 55,7 (14,6)
ДЕТИ Однократная доза (n=24) Доза Tmax (ч) Сmax (мкг/мл) AUC0- ∞ (мкгч/мл)
450 мг/м2 2-2,5 31,9 (18,2) 76,2 (25,2)
Почечная недостаточность Фармакокинетика МФК не зависит от функции почек. AUC ГМФК при нарушении функции почек, напротив, увеличивается, так у пациентов с анурией значения AUC ГМФК примерно в 8 раз выше. Гемодиализ не влияет на клиренс МФК и ГМФК. При почечной недостаточности концентрация свободной МФК в плазме крови может значительно увеличиваться, что, вероятно, обусловлено снижением связывания МФК с белками в условиях высокой концентрации мочевины в крови. Печеночная недостаточность У пациентов с алкогольным циррозом печени не было отмечено влияния этого заболевания на реакции глюкуронирования МФК. Наличие или отсутствие влияния заболевания печени на фармакокинетику МФК может зависеть от характера заболевания (преимущественное поражение паренхимы или желчевыводящей системы, или прочее). Детский возраст Опыт применения Майфортика у детей ограничен. В таблице приведены средние значения фармакокинетических параметров у детей со стабильным трансплантатом почки, получающих микроэмульсию циклоспорина в качестве иммунодепрессивной терапии. Значения Cmax и AUC для МФК у детей по сравнению со взрослыми пациентами характеризовались большей вариабельностью. При приеме обычной разовой дозы Майфортика 720 мг у детей AUC МФК была выше, чем аналогичный показатель у взрослых. Среднее значение клиренса МФК составило около 7,7 л/ч. Ожидается, что при дозе Майфортика, равной 200-300 мг/м2, AUC МФК составит от 30 до 50 мкгч/мл.   Пол Клинически значимых различий фармакокинетических параметров в зависимости от пола больных не обнаружено. Пожилой возраст На основании предварительных данных исследований предполагается, что концентрация МФК клинически значимо не изменяется с возрастом.

Показания:

Профилактика острого отторжения трансплантата у больных с аллогенными трансплантатами почки, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к микофенолата натрию, микофеноловой кислоте, микофенолата мофетилу или любому компоненту препарата. - Детский возраст (эффективность и безопасность не изучены). - Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. - Беременность. - Период грудного вскармливания.

С осторожностью:

Врожденная недостаточность гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (в т.ч. при синдромах Леша-Найхана и Келли-Сигмиллера). Заболевания желудочно-кишечного тракта в фазе обострения. Применение у детей Эффективность и безопасность препарата Майфортик® у детей не изучались. Имеются ограниченные данные по фармакокинетике МФК у детей, перенесших трансплантацию почки. В настоящий момент конкретных рекомендаций по режиму дозирования у детей не разработано.

Беременность и лактация:

Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. При применении препарата Майфортик® во время беременности отмечалось повышение риска невынашивания беременности, в т.ч. спонтанных абортов, а также развития врожденных аномалий. Согласно Американскому Национальному Регистру беременности у женщин после трансплантации (National Transplant Pregnancy Registry, NTPR), средняя частота развития врожденных пороков у детей, рожденных женщинами, перенесшими трансплантацию органов, составляет 4-5%. Хотя контролируемые клинические исследования по применению препарата Майфортик® у беременных женщин не проводились, согласно NTPR при применении микофенолата мофетила в комбинации с другими иммунодепрессантами во время беременности отмечалась повышенная частота развития врожденных пороков - 22% (4 ребенка из 18 новорожденных) по сравнению со средней частотой. Наиболее часто при применении микофенолата мофетила во время беременности у детей отмечались аномалии развития внутреннего уха, конечностей, черепно-лицевой области, включая расщелины верхней губы и неба, врожденные диафрагмальные грыжи, пороки сердца, пищевода и почек. Применение микофенолата мофетила во время беременности сопровождается высоким риском спонтанных абортов. Поскольку при приеме внутрь или внутривенном введении происходит превращение микофенолата мофетила в микофеноловую кислоту, всю представленную выше информацию необходимо учитывать при применении препарата Майфортик®. В экспериментальных доклинических исследованиях у животных наблюдался тератогенный эффект микофеноловой кислоты. Не рекомендуется начинать терапию препаратом Майфортик® до того, как будет получен отрицательный результат теста на беременность. В случае наступления беременности пациентка должна немедленно проконсультироваться с врачом. До начала терапии препаратом Майфортик®, на протяжении всей терапии и в течение 6 недель после ее завершения следует применять эффективные методы контрацепции. Неизвестно, выделяется ли МФК с грудным молоком. В связи с тем, что существует потенциальный риск развития серьезных нежелательных явлений у вскармливаемого ребенка, необходимо решить вопрос либо о прекращении применения препарата Майфортик®, либо, учитывая важность терапии данным препаратом для матери, о прекращении грудного вскармливания на протяжении всей терапии и в течение 6 недель после ее прекращения.

Способ применения и дозы:

Внутрь, таблетки проглатывают целиком, не разжевывая; не следует ломать таблетки. Майфортик можно принимать натощак или вместе с пищей. Терапию Майфортиком у пациентов, которые не получали его раньше, начинают в первые 48 часов после трансплантации. Рекомендованная доза составляет 720 мг (4 таблетки в кишечнорастворимой оболочке по 180 мг или 2 таблетки по 360 мг) 2 раза в сутки (суточная доза 1440 мг). У больных, получающих микофенолата мофетил (ММФ) в дозе 2г, ММФ может быть заменен на Майфортик в дозе 720 мг 2 раза в сутки. Применение у пожилых больных Коррекции режима дозирования у пожилых больных не требуется. Применение у пациентов с нарушением функции почек У пациентов с отсроченным восстановлением функции почечного трансплантата изменение дозы Майфортика не требуется. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с хроническим тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл х мин х 1,73 м2). Применение у пациентов с нарушением функции печени У пациентов с тяжелым заболеванием печени, связанным с преимущественным поражением паренхимы, не требуется коррекции дозы Майфортика. Эпизоды реакции отторжения Реакция отторжения трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики микофеноловой кислоты. В этих случаях изменений режима дозирования не требуется.

Побочные эффекты:

Следующие нежелательные явления наблюдались в ходе двух исследований безопасности препарата Майфортик® и ММФ у 423 пациентов с недавно пересаженной почкой, не получавших ранее поддерживающую терапию (пациенты с почечным трансплантатом de novo), и у 322 пациентов с пересаженной почкой, ранее получавших поддерживающую терапию. Частота развития нежелательных явлений была одинакова в обеих группах пациентов. При применении препарата Майфортик® в сочетании с циклоспорином и глюкокортикостероидами очень часто (>10%) наблюдались такие нежелательные явления как лейкопения (19,2%) и диарея (23,5%). У пожилых пациентов риск развития побочных явлений в целом выше в связи с явлениями иммуносупрессии. Злокачественные новообразования У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию несколькими препаратами, в том числе МФК, повышен риск развития лимфом и других новообразований, в частности, кожи. В ходе исследований злокачественные новообразования развивались на фоне приема препарата Майфортик® со следующей частотой: лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у двух пациентов с почечным трансплантатом de novo (0,9 %) и у двух пациентов (1,3 %) с пересаженной почкой, получавших поддерживающую терапию в течение периода до 1 года; немеланомные карциномы кожи развились у 0,9 % с почечным трансплантатом de novo и у 1,8 % пациентов с пересаженной почкой, ранее получавших поддерживающую терапию препаратом Майфортик® в течение периода до 1 года; другие злокачественные новообразования развились у 0,5 % пациентов с почечным трансплантатом de novo и у 0,6 % пациентов с пересаженной почкой, получавших поддерживающую терапию. Инфекционные заболевания (оппортунистические инфекции) У пациентов с недавно пересаженной почкой, получавших в течение 1 года препарат Майфортик® в составе комплексной иммуносупрессивной терапии, наиболее часто отмечались цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция, кандидоз и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. В ходе исследований было показано, что ЦМВ инфекция (подтвержденная серологически виремией или клиническими данными) отмечалась с частотой 21,6% у пациентов с недавно пересаженной почкой и 1,9% у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом на фоне длительной поддерживающей терапии. Другие нежелательные явления Ниже приведены нежелательные явления, выявленные на фоне приема препарата Майфортик® в дозе 1440 мг/сутки в течение 12 месяцев в комбинации с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами в ходе двух клинических исследований у пациентов с почечным трансплантатом de novo и у пациентов с пересаженной почкой, получавших ранее поддерживающую терапию. Эти явления имели возможную или вероятную причинно-следственную связь с приемом препарата Майфортик®. Нежелательные явления приведены с соответствии с классификацией органов и систем по MedDRA (медицинский словарь терминологии регламентарной деятельности) и перечислены по частоте. Частота развития нежелательных реакций оценивается следующим образом: очень часто ≥ 10 %; часто ≥ 1 % и < 10 %; нечасто ≥ 0,1 % и < 1 %; редко ≥ 0,01 % и < 0,1 %; очень редко < 0,01 % , включая отдельные сообщения. Инфекционные и паразитарные заболевания Очень часто: вирусные, бактериальные и грибковые инфекции: инфекции мочевыводящих путей, герпес зостер, кандидоз слизистой полости рта, синусит, гастроэнтерит, простой герпес, назофарингит. Часто: инфекции верхних дыхательных путей, пневмония. Нечасто: раневые инфекции, сепсис*, остеомиелит*. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: лейкопения. Часто: анемия, тромбоцитопения. Нечасто: лимфоцеле*, лимфопения*, нейтропения*, лимфаденопатия*. Нарушения психики Часто: раздражительность. Нечасто: бредовое восприятие*. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головокружение, головная боль. Нечасто: тремор, бессонница*. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: кашель, одышка, одышка при физической нагрузке. Нечасто: интерстициальная болезнь легких, в том числе, фиброз легкого с летальным исходом, "застойное" легкое*, стридор*. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: диарея. Часто: вздутие живота, боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, послабление стула, тошнота, рвота. Нечасто: напряженность брюшной стенки, панкреатит, отрыжка, галитоз* (неприятный запах изо рта), кишечная непроходимость*, эзофагит*, пептическая язва*, субилеус*, желудочно-кишечное кровотечение, сухость во рту*, изъязвление губ*, закупорка выводного протока околоушной слюнной железы*, гастро-эзофагальная рефлюксная болезнь*, гиперплазия десен*, перитонит*. Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: утомляемость, периферические отеки, пирексия. Нечасто: гриппоподобные заболевания, отеки нижних конечностей*, боль, жажда*, слабость*. Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто: гипокальциемия, гипокалиемия, гиперурекимия. Часто: гиперкалиемия, гипомагниемия. Нечасто: анорексия, гиперлипидемия, сахарный диабет*, гиперхолестеринемия, гипофосфатемия*. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто: алопеция, ушибы*, акне. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: отклонения результатов функциональных тестов печени. Нарушения со стороны сердца Нечасто: тахикардия, отек легких*. Нарушения со стороны сосудов: Очень часто: повышение артериального давления, снижение артериального давления. Часто: увеличение степени тяжести артериальной гипертензии. Нарушения со стороны органа зрения Нечасто: конъюнктивит*, "затуманивание" зрения*. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Часто: артралгия, астения, миалгия. Нечасто: боль в спине*, мышечные судороги. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования Нечасто: папиллома кожи*, базально-клеточная карцинома*, саркома Капоши*, лимфопролиферативные нарушения, чешуйчато клеточная карцинома*. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: повышение уровня креатинина в крови. Нечасто: гематурия*, некроз почечных канальцев*, стриктура уретры. * - данное нежелательное явление было зарегистрировано только у одного пациента из 372. Профиль нежелательных явлений не отличался у пациентов с пересаженной почкой de novo и у пациентов, ранее получавших поддерживающую терапию, однако, частота развития нежелательных явлений была ниже во второй группе. Ниже перечислены нежелательные явления, выявленные в ходе постмаркетинговых наблюдений (частота неизвестна): Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь. Побочные эффекты, наблюдавшиеся на фоне применения производных микофеноловой кислоты ("класс-эффекты"): Инфекционные и паразитарные заболевания: тяжелого течения, иногда угрожающие жизни инфекционные заболевания (в ряде случаев с летальным исходом), в том числе менингит, инфекционный эндокардит, туберкулез, атипичные инфекции вызванные микобактериями. Сообщалось о развитии полиомавирусной нефропатии (особенно ассоциированной с ВК-вирусом). При применении микофенолата мофетила (производного микофеноловой кислоты - активного вещества препарата Майфортик®) сообщалось о случаях развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC-вирусом, в отдельных случаях с летальным исходом. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, нейтропения, панцитопения. При применении производных микофеноловой кислоты в комбинации с другими иммунодепрессантами отмечались случаи развития парциальной красноклеточной аплазии костного мозга. Нарушения со стороны пищеварительной системы: колит, эзофагит (в том числе ЦМВ-колит и ЦМВ-эзофагит), ЦМВ-гастрит, панкреатит, перфорация стенки кишки, желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки, кишечная непроходимость.

Передозировка:

При передозировке препаратом Майфортик® возможно возникновение признаков гипериммуносупрессии и повышения восприимчивости к различным инфекциям, в том числе приводящим к летальному исходу, а также сепсису. Хотя неактивный метаболит ГМФК выводится гемодиализом, не следует ожидать, что этот метод будет эффективно выводить клинически значимые количества активной МФК. Это в значительной степени обусловлено высокой степенью (97%) связывания МФК с белками плазмы. Колестирамин и другие секвестранты желчных кислот нарушают всасывание МФК из кишечника и, следовательно, могут приводить к снижению ее концентрации в крови.

Взаимодействие:

Азатиоприн. Поскольку специальных исследований взаимодействия Майфортика и азатиоприна не проводилось, эти препараты не следует назначать одновременно. Живые вакцины. Не следует использовать живые вакцины у больных с нарушенным иммунным ответом. При использовании других вакцин выработка антител может быть снижена. Ацикловир. У больных с нарушением функции почек могут повышаться концентрации в крови как ГМФК, так и ацикловира. Возможно, оба препарата конкурируют при выведении из организма (сходный путь выведения - канальцевая секреция). Такие пациенты требуют тщательного наблюдения. Противоязвенные средства (включая антацидные препараты и ингибиторы протонового насоса): Антацидные препараты, содержащие гидроксид магния и алюминия. При одновременном назначении с антацидами всасывание микофенолата натрия снижается, в результате чего AUC МФК уменьшается на 37% и Сmах - на 25%. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении Майфортика с антацидными препаратами, содержащими гидроксид магния и алюминия. Ингибиторы протонного насоса. У здоровых добровольцев при совместном применении микофенолата мофетила в дозе 1000 мг и пантопразола в дозе 40 мг 2 раз в сутки отмечалось снижение AUC и Сmах микофеноловой кислоты на 27% и 57%, соответственно. Однако при назначении у данных пациентов Майфортика вместе с пантопразолом не наблюдалось изменения фармакокинетических параметров микофеноловой кислоты. Колестирамин и препараты, влияющие на кишечно-печеночную циркуляцию. В связи со своей способностью связывать желчные кислоты в кишечнике колестирамин может снижать концентрацию МФК в крови и AUC. В связи с возможным снижением эффективности Майфортика, следует соблюдать осторожность при его сочетанном применении с колестирамином и препаратами, влияющими на печеночно-­кишечную циркуляцию. Ганцикловир. Присоединение ганцикловира не влияет на фармакокинетику МФК и ГМФК. При достижении терапевтической концентрации МФК клиренс ганцикловира не изменяется. Тем не менее, при сочетанном назначении Майфортика и ганцикловира больным с нарушением функции почек может потребоваться коррекция режима дозирования ганцикловира, и за такими пациентами должно быть установлено тщательное наблюдение. Такролимус. У пациентов со стабильным трансплантатом почки в исследовании с перекрёстным дизайном изучалась фармакокинетика Майфортика в равновесном состоянии, при его одновременном применении с Сандиммуном Неоралом и такролимусом. Средние значения AUC МФК при совместном приеме Майфортика и такролимуса были на 19% выше, чем при совместном приеме Майфортика и Сандиммуна Неорала, а значения Сmах МФК - на 20% ниже. Для ГМФК значения AUC и Сmах составили на 30,% ниже при приеме Майфортика с такролимусом, чем при приеме Майфортика с Сандиммуном Неоралом. Пероральные контрацептивы. Пероральные контрацептивы метаболизируются посредством реакций окисления, в то время как Майфортик - посредством глюкуронирования. Влияние пероральных контрацептивов на фармакокинетику Майфортика маловероятно, и, следовательно, вряд, ли можно ожидать каких-либо клинически значимых взаимодействий. С другой стороны, если принять во внимание тот факт, что влияние длительной терапии Майфортиком на фармакокинетику пероральных контрацептивов еще не изучено, нельзя исключить вероятность снижения эффективности контрацептивов. Циклоспорин. В исследованиях у больных со стабильным почечным трансплантатом было показано, что на фоне равновесных концентраций Майфортика фармакокинетика циклоспорина не изменялась.

Особые указания:

Терапию препаратом Майфортик® должны проводить только квалифицированные врачи-трансплантологи. У пациентов, получающих комбинированную иммуносупрессивную терапию, включающую в том числе, и препарат Майфортик®, повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Существуют данные о генотоксическом эффекте препарата Майфортик®. Этот риск, вероятнее всего, связан не с использованием препарата, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии. Чтобы уменьшить воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения с целью снижения риска развития рака кожи рекомендуется защищать кожу одеждой и использовать солнцезащитные кремы с высоким фактором защиты. Пациентов, получающих терапию препаратом Майфортик®, следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу о всех случаях инфекции, неожиданном появлении гематом, кровотечениях и о любых других проявлениях угнетения функции костного мозга. Избыточная иммуносупрессия повышает вероятность развития инфекций, в том числе оппортунистических, а также сепсиса и инфекций с летальным исходом. У пациентов, получавших иммуносупрессивную терапию производными микофеноловой кислоты, в том числе препаратом Майфортик® и микофенолата мофетилом, наблюдалась реактивация инфекции, вызванной вирусами гепатита В и С. У инфицированных пациентов следует контролировать клинические симптомы и лабораторные показатели активности инфекционного процесса. У пациентов, получавших лечение производными микофеноловой кислоты, в том числе препаратом Майфортик® и микофенолата мофетилом, отмечены случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, в некоторых случаях с летальным исходом. Случаи развития ПМЛ на фоне лечения производными микофеноловой кислоты (микофенолата мофетилом и микофенолатом натрия) отмечались в основном у пациентов, имеющих факторы риска развития ПМЛ, включая терапию иммуносупрессивными препаратами и иммунные нарушения. Врачам следует учитывать возможность развития ПМЛ на фоне терапии препаратом у пациентов со сниженным иммунитетом и в случае необходимости направлять пациентов с неврологическими нарушениями на консультацию к неврологу. Развитие полиомавирусной нефропатии, особенно ассоциированной с ВК-вирусом, следует принимать во внимание при дифференциальной диагностике причин нарушений функции печени у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. При развитии ПМЛ или полиомавирусной нефропатии врачу необходимо рассмотреть возможность снижения интенсивности иммуносупрессивной терапии. Однако у пациентов после трансплантации при снижении иммуносупрессии возможно повышение риска отторжения трансплантата. У пациентов, получающих терапию препаратом Майфортик®, не исключено развитие нейтропении, обусловленной как воздействием самой микофеноловой кислоты, так и сопутствующими препаратами, вирусными инфекциями или сочетанием этих факторов. У пациентов, получающих препарат Майфортик®, следует регулярно проводить общий анализ крови (с целью выявления нейтропении или анемии): в течение первого месяца терапии - еженедельно, на протяжении второго и третьего месяцев - 2 раза в месяц, затем, в течение первого года - 1 раз в месяц. При развитии нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1,5 х 10/мм ) или анемии терапию препаратом Майфортик® целесообразно прервать или прекратить. При применении производных микофеноловой кислоты (микофенолата мофетила и микофенолата натрия) в комбинации с другими иммунодепрессантами отмечались случаи развития парциальной красноклеточной аплазии костного мозга. В настоящее время не известен механизм развития парциальной красноклеточной аплазии костного мозга на фоне терапии производными микофеноловой кислоты, а также роль других иммунодепрессантов и их комбинаций. Однако следует учитывать, что производные микофеноловой кислоты могут вызывать нейтропению и анемию. В ряде случаев при снижении дозы или прекращении терапии производными микофеноловой кислоты отмечалась нормализация состояния пациентов. Изменение режима дозирования препарата Майфортик® следует проводит только под надлежащем контролем состояния пациента для снижения риска отторжения трансплантата. Пациенты должны быть предупреждены о том, что во время терапии производными микофеноловой кислоты вакцинация может быть менее эффективной и что следует избегать использования живых аттенуированных вакцин. Вакцинация против вируса гриппа должна проводиться в соответствии с рекомендациями местных органов управления здравоохранением относительно вакцинации против гриппа. Поскольку прием препарата Майфортик® может сопровождаться побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ), необходимо соблюдать осторожность при его применении у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения. Препарат Майфортик® применялся в сочетании со следующими препаратами: антитимоцитарный глобулин, базиликсимаб, циклоспорин (в форме микроэмульсии) и глюкокортикоиды. Эффективность и безопасность препарата Майфортик® при его применении с другими иммуносупрессивными препаратами не изучалась.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Влияние приема препарата Майфортик® на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не установлено. Механизм действия препарата Майфортик®, его фармакодинамические эффекты и зарегистрированные нежелательные явления указывают на небольшую вероятность такого влияния. Тем не менее, следует предупреждать пациентов о возможных нежелательных явлениях препарата и необходимости соблюдения осторожности при работах, требующих концентрации внимания.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 180 мг, 360 мг.

Упаковка:

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 180 мг: по 10 таблеток в блистер (Ал/Ал). По 5, 6, 10, 12, 25 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 360 мг: по 10 таблеток в блистер (Ал/Ал). По 5, 6, 10, 12, 25 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.  

Условия хранения:

При температуре не выше 30 °С. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

30 месяцев. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ, Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland, Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Новартис Фарма АГ

Буденофальк пена рект. дозир. 2мг/доза №14 (Аэрозоль-Сервис АГ, Швейцария)

Буденофальк пена рект. дозир. 2мг/доза №14 (Аэрозоль-Сервис АГ, Швейцария)

1,00 

Описание

Торговое наименование препарата

Буденофальк

Международное непатентованное наименование

Будесонид

Лекарственная форма

пена для ректального применения дозированная

Состав

1 доза пены содержит: активное вещество: будесонид 2 мг; вспомогательные вещества: пропиленгликоль 600,3 мг, вода 550,93 мг, воск эмульсионный* 16,8 мг, макрогола стеариловый эфир 16,8 мг, цетиловый спирт 8,4 мг, лимонной кислоты моногидрат 3,67 мг, динатрия эдетата дигидрат 1,1 мг, пропелленты (под давлением около 2,5 бар: пропан 7,24%, н-бутан 6,66%, изобутан 86,01%) 83 мг. * воск эмульсионный содержит цетостеариловый спирт и полисорбат 60.

Описание

Кремообразная стойкая пена от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Глюкокортикостероид для местного применения

Код АТХ

R03BA02

Фармакодинамика:

Будесонид представляет собой негалогенезированный глюкокортикостероид с высокой биологической активностью. При местном применении оказывает противовоспалительное, иммуносупрессивное и мембраностабилизирующее действие. Будесонид ингибирует высвобождение медиаторов из тучных клеток, базофилов и макрофагов, вызывает перераспределение и торможение миграции клеток воспаления. Одним из возможных механизмов действия будесонида является индукция синтеза специфических белков, таких как макрокортин. Ингибируя фосфолипазу А2, макрокортин уменьшает образование арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран и опосредованно предотвращает синтез медиаторов воспаления - лейкотриенов и простагландинов. При ректальном применении будесонид не оказывает выраженного эффекта на функционирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и практически не влияет на уровень кортизола в плазме крови. Ректальное введение будесонида не оказывает влияния на уровень остеокальцина и костной фракции щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови и, таким образом, не влияет на метаболизм костной ткани. Местное воздействие будесонида на кишечник заключается в усилении процессов абсорбции воды.

Фармакокинетика:

Всасывание Системная биодоступность будесонида после ректального применения выше по сравнению с пероральным приемом, что связано с прямым поступлением препарата из прямой кишки в системный кровоток, минуя печень. Биодоступность препарата после однократного и многократного введения составляет 15,3% и 13,8% соответственно. Признаков накопления будесонида в тканях после многократного введения не обнаружено. Максимальная концентрация будесонида в крови (Cmax) после введения 2 мг препарата составляет в среднем 0,8-0,9 нг/мл и достигается через 2-3 часа. Распределение При ректальном введении пены Буденофальк наблюдается ее распространение по отделам толстого кишечника. Препарат достигает дистальной части сигмовидной кишки в среднем через 2 часа, проксимальной - в среднем через 4 часа. Поступивший в кровь будесонид обладает большим объемом распределения (приблизительно 3 л/кг). Связывание с белками плазмы крови составляет 85-90%. Метаболизм При попадании в организм около 90% будесонида подвергается интенсивной биотрансформации в печени с участием цитохрома CYP3A (Р450 3А). Образующиеся метаболиты (6β-гидроксибудесонид и 16α-гидроксипреднизолон) обладают низкой биологической активностью (не более 1% от активности будесонида). Выведение Будесонид выводится преимущественно почками, небольшая часть препарата выводится кишечником. Средний период полувыведения препарата после ректального применения составляет примерно 3-4 часа. Среднее значение клиренса будесонида составляет около 10 л/мин. Особые группы пациентов (пациенты с нарушениями функции печени) В зависимости от типа и тяжести заболевания печени метаболизм будесонида в системе цитохрома CYP3A у таких пациентов может быть снижен.

Показания:

Обострение дистальных форм язвенного колита (с поражением прямой и сигмовидной кишки).

Противопоказания:

Гиперчувствительность к будесониду или другим компонентам препарата, инфекционные заболевания кишечника (бактериальная, грибковая, амебная, вирусная инфекции), цирроз печени с признаками портальной гипертензии (например, при терминальной стадии первичного биллиарного цирроза), детский возраст (до 18 лет), беременность, период грудного вскармливания.  

С осторожностью:

Туберкулез, артериальная гипертензия, сахарный диабет, остеопороз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, глаукома, катаракта, отягощенный семейный анамнез по диабету или глаукоме.

Беременность и лактация:

Во время беременности применение Буденофалька возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. У женщин детородного возраста до начала терапии препаратом должна быть исключена возможная беременность, а во время лечения должны применяться надежные методы контрацепции. До настоящего времени неизвестно, выделяется ли будесонид с грудным молоком. В период лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Препарат применяется ректально. Если врачом не предписано иначе, взрослым - один раз в день (утром или вечером). Для достижения наилучшего результата рекомендуется введение препарата после опорожнения кишечника (дефекации). В момент введения препарат Буденофальк должен быть комнатной температуры (20-25 °С). 1. Плотно установите аппликатор на головку баллона. 2. Встряхните баллон в течение 15 секунд для перемешивания его содержимого. 3. При первом использовании: удалите защитный язычок с основания дозирующей головки. 4. Поверните колпачок, чтобы полукруглый вырез на предохранительном кольце оказался на одной линии с насадкой. 5. Поместите указательный палец на колпачок и переверните баллон вверх дном. 6. Введите аппликатор в прямую кишку как можно глубже. Лучше всего при этом поставить ногу на стул или табурет. Для того чтобы ввести дозу препарата, необходимо нажать на колпачок до упора и медленно отпустить. Подождите 10-15 секунд, затем медленно извлеките аппликатор из прямой кишки. 7. После введения пены удалите аппликатор и выбросите его, упаковав в пластиковый пакет. Для каждого нового введения дозы препарата следует использовать новый аппликатор.   8. После процедуры вымойте руки. Постарайтесь не опорожнять кишечник до следующего утра.   Продолжительность курса лечения подбирается врачом индивидуально, но не более 6-8 недель.        

Побочные эффекты:

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Инфекционные и паразитарные заболевания Нечасто: инфекции мочевыводящих путей. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нечасто: анемия, ускорение скорости оседания эритроцитов, лейкоцитоз. Нарушения со стороны обмена веществ и питания Нечасто: усиление аппетита. Нарушения со стороны психики Нечасто: бессонница. Нарушения со стороны нервной системы Нечасто: головная боль, головокружение, нарушение восприятия запахов. Нарушения со стороны сосудов Нечасто: повышение артериального давления. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Нечасто: тошнота, боли в области живота, диспепсия, метеоризм, парестезии в абдоминальной области, анальная трещина, частые позывы к акту дефекации, кровотечения из прямой кишки, геморрой, афтозный стоматит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто: повышение активности печеночных ферментов (ACT и АЛТ), холестаз. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто: воспаление сальных желез (акне), повышенное потоотделение. Лабораторные и инструментальные данные Нечасто: увеличение активности амилазы (панкреатического фермента), изменение содержания кортизола (гормона, вырабатываемого корой надпочечников). Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: ощущение жжения и боль в прямой кишке. Нечасто: астения, увеличение массы тела. При применении препарата Буденофальк также могут возникать побочные эффекты, характерные для всех глюкокортикостероидов, обусловленные как местным, так и системным влиянием препарата на организм человека. Подобные побочные эффекты зависят от дозы, продолжительности терапии, сопутствующего или предшествующего лечения другими глюкокортикоидными препаратами, а также от индивидуальной чувствительности. Нарушения со стороны иммунной системы: ослабление защитных систем организма и, следовательно, повышение риска инфекции. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: синдром Кушинга. Нарушения психики: депрессия, раздражительность, эйфория. Нарушения со стороны органа зрения: глаукома, катаракта. Нарушения со стороны нервной системы: отек диска зрительного нерва. Нарушения со стороны сосудов: повышение артериального давления, повышенный риск тромбозов, васкулиты (на фоне резкой отмены препарата после длительного лечения). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: жалобы на дискомфорт в животе, язва двенадцатиперстной кишки, панкреатит, запор. Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: аллергическая экзантема, стрии, петехиальные и экхиматозные кровоизлияния, замедленное заживление ран, контактный дерматит. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: асептический некроз головок бедренной и плечевой костей, диффузная мышечная боль, слабость, остеопороз. Общие расстройства: усталость, дискомфорт. Некоторые из этих побочных эффектов наблюдались в клинических исследованиях только после длительного перорального применения будесонида. Риск возникновения побочных эффектов, вызванных применением Буденофальк, пена ректальная дозированная 2 мг/доза, значительно ниже, чем при системном применении глюкокортикоидов. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Случаев передозировки не выявлено. В случае передозировки проводят симптоматическое лечение.

Взаимодействие:

Фармакодинамические взаимодействия Сердечные гликозиды: Действие сердечных гликозидов может усиливаться из-за дефицита калия. Диуретики: Может увеличиваться гипокалиемия. Фармакокинетические взаимодействия Ингибиторы цитохрома CYP3A (Р450), например, кетоконазол, ритонавир, тролеандомицин, эритромицин, циклоспорин, грейпфрутовый сок могут усиливать эффект глюкокортикостероидов. Индукторы цитохрома CYP3A (Р450), например, карбамазепин и рифампицин, могут снижать системное, а также, местное воздействие будесонида на слизистую оболочку кишечника. В этом случае необходима коррекция дозы будесонида. Усиление эффектов кортикостероидов, связанное с повышением их концентрации в плазме крови, наблюдалось у женщин, принимавших эстрогены или большие дозы комбинированных оральных контрацептивов. Данный факт не наблюдался при использовании низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов. Одновременное назначение циметидина и будесонида может приводить к клинически незначимому повышению уровня будесонида в плазме крови. Теоретически нельзя исключить взаимодействие с ионообменными смолами, способными связывать стероиды (например, холестирамином), а также антацидами. При одновременном приеме этих препаратов с Буденофальком в результате взаимодействия может уменьшаться лечебный эффект будесонида.

Особые указания:

Буденофальк не влияет на функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, однако в связи с тем, что часть будесонида при ректальном применении всасывается в кровь, нельзя полностью исключить отсутствие влияния на эту систему. При лечении препаратом Буденофальк наблюдается более низкая концентрация будесонида в крови по сравнению с его системным применением, поэтому перевод пациента с перорального или парентерального введения будесонида может привести к развитию симптомов, связанных с изменением системного уровня стероидов. Цетиловый спирт и пропиленгликоль могут вызывать местную аллергическую реакцию (контактный дерматит). Препарат не содержит консервантов. Баллон находится под высоким давлением. Баллон не следует подвергать воздействию солнечного света и нагревать до температуры выше 50 °С. Вскрывать и прокалывать баллон, а также сжигать пустые использованные баллоны недопустимо. Не использовать вблизи открытого огня или раскаленных предметов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Воздействия препарата на способность к вождению и управлению механизмами не зарегистрировано. В связи с возможным развитием побочных эффектов (повышение артериального давления, головная боль, головокружение) следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Пена ректальная дозированная, 2 мг/доза.

Упаковка:

По 14 доз препарата в алюминиевый аэрозольный баллон с клапаном дозирующего действия, в комплекте со специальными аппликаторами из ПВХ, снабженными защитными колпачками, и полиэтиленовыми пакетами для использованных аппликаторов. Аппликатор покрыт смазкой, состоящей из смеси белого мягкого парафина (Евр.Ф.) и вазелинового масла (Евр.Ф.), 7:3. 1 баллон, 14 аппликаторов и 14 полиэтиленовых пакетов вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года. Срок годности после первого вскрытия баллона - 4 недели. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Аэрозоль-Сервис АГ, Industriestrasse 11, 4313 Mohlin, Switzerland, Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Д-р Фальк Фарма ГмбХ

Буденофальк капс. кш/раств. 3 мг №20 (Лозан Фарма ГмбХ, Германия)

Буденофальк капс. кш/раств. 3 мг №20 (Лозан Фарма ГмбХ, Германия)

1,00 

Описание

Торговое наименование препарата

Буденофальк

Международное непатентованное наименование

Будесонид

Лекарственная форма

капсулы кишечнорастворимые

Состав

Каждая капсула содержит: Действующее вещество: будесонид - 3,00 мг Вспомогательные вещества: сахарная крупка (сахароза, патока крахмальная) 300 мг, лактозы моногидрат 12 мг, повидон-К25 0,9 мг; метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер (1:1) (Эудрагит L) 18,3 мг; метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер (1:2) (Эудрагит S) 18,3 мг; метилметакрилата, триметиламмониоэтилметакрилата хлорида, и этилакрилата сополимер [2:0,1:1] (Аммонио-метакрилата сополимер (тип В), Эудрагит RS) 3,0 мг; метилметакрилата, триметиламмониоэтилметакрилата хлорида, и этилакрилата сополимер [2:0,2:1] (Аммонио-метакрилата сополимер (тип А), Эудрагит RL) 2,1 мг; триэтилцитрат 4,2 мг; тальк 44,7 мг. Оболочка капсулы (корпус): желатин 38,0760 мг, вода 6,6120 мг, титана диоксид 0,9120 мг, Оболочка капсулы (крышечка): желатин 25,3840 мг, вода 4,4080 мг, титана диоксид 0,6080 мг.

Описание

Твердые желатиновые капсулы №1; корпус и крышечка непрозрачные, белого цвета. Содержимое капсул: круглые пеллеты (гранулы) белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Глюкокортикостероид

Код АТХ

R03BA02

Фармакодинамика:

Будесонид является негалогеновым глюкокортикостероидом с противовоспалительными, противоаллергическими, антиэкссудативными и противоотечными свойствами. Эти свойства основаны на: - уменьшении выделения медиаторов из тучных клеток, базофилов и макрофагов; перераспределении и подавлении миграции воспалительных клеток, ингибировании воспалительных реакций; - мембраностабилизирующем действии. Индукция некоторых протеинов (например, макрокортина) является одним из специфических механизмов действия будесонида. Ингибируя фосфолипазу А2, эти протеины участвуют в метаболизме арахидоновой кислоты и таким образом предупреждают образование медиаторов воспаления лейкотриенов и простагландинов. Так как процесс индукции синтеза протеинов требует некоторого промежутка времени, полный терапевтический эффект будесонида развивается постепенно.

Фармакокинетика:

Будесонид обладает выраженными липофильными свойствами и быстро абсорбируется в кишечнике вследствие хорошей тканевой проницаемости. По сравнению с классическими глюкокортикостероидами будесонид имеет очень высокую степень сродства к рецепторам. Благодаря этим свойствам Буденофальк обладает целенаправленным местным действием. Приблизительно 90% будесонида метаболизируется в печени при "первом прохождении" и только около 10% оказывает системное воздействие. Из этого количества 90% будесонида связано с альбумином и за счет этого находится в биологически неактивной форме.

Показания:

- Легкая и среднетяжелая формы болезни Крона с вовлечением подвздошной и/или восходящей ободочной кишки; - коллагенозный (коллагеновый) колит аутоиммунный гепатит без гистологических признаков цирроза печени.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к будесониду или другим компонентам препарата, цирроз печени, инфекционные заболевания кишечника (бактериальная, грибковая, амебная, вирусная инфекции), период лактации (грудное вскармливание), непереносимость лактозы, фруктозы, галактозы, дефицит лактазы, дефицит сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, детский возраст до 3 лет.

С осторожностью:

Следует применять при туберкулезе, артериальной гипертензии, сахарном диабете, остеопорозе, пептической язве, глаукоме, катаракте, отягощенном семейном анамнезе по диабету или глаукоме, беременность.

Беременность и лактация:

Во время беременности применение Буденофалька возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. У женщин детородного возраста до начала терапии Буденофальком должна быть исключена возможная беременность, а во время лечения должны применяться надежные методы контрацепции. До настоящего времени неизвестно, способен ли будесонид проникать в грудное молоко, поэтому в период лечения необходимо отказаться от грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Болезнь Крона Взрослые ( старше 18 лет) Рекомендуемая суточная доза составляет три капсулы один раз в день утром или одну капсулу (содержащую 3 мг будесонида) 3 раза в сутки (утром, днем и вечером). Коллагенозный (коллагеновый) колит Взрослые (старше 18 лет) Рекомендуемая суточная доза составляет три капсулы один раз утром до завтрака (соответствует суточной дозе 9 мг будесонида). Курс лечения при болезни Крона и коллагенозном (коллагеновом) колите обычно составляет 8 недель. Как правило, полный эффект наступает через 2-4 недели. Аутоиммунный гепатит Взрослые (старше 18 лет) Лечение активного гепатита Рекомендуемая суточная доза составляет 1 капсулу 3 раза в день (утром, днем и вечером). Поддерживающее лечение 1 капсулу два раза в день (утром и вечером). Курс лечения длительный и может составлять до 6-12 месяцев при активном гепатите (обострении) и до 24 месяцев при поддерживающей терапии. Продолжительность и частота приема препарата определяется лечащим врачом. Капсулы необходимо принимать приблизительно за 30 минут до еды, проглатывая их целиком с достаточным количеством жидкости. Если у пациента имеются проблемы с глотанием, он может вскрыть твердые капсулы и принять содержащиеся там устойчивые к действию желудочного сока гранулы, не разжевывая их и запивая достаточным количеством жидкости, что не повлияет на эффективность препарата. Нельзя резко прекращать прием препарата. Препарат необходимо отменять постепенно (медленно снижая дозировку). В течение первой недели дозировка должна быть уменьшена до 2 капсул в день (по 1 капсуле утром и вечером). В течение второй недели пациент должен принимать по 1 капсуле в день, только утром. Затем лечение может быть прекращено.

Побочные эффекты:

На фоне применения будесонида наблюдались следующие побочные эффекты, систематизированные по системе органов и частоте встречаемости:
Органы и системы Частота, в соответствии с классификацией MedDRA
частые (от  1/100 до < 1/10) очень редкие (< 1/10,000)
Нарушение со стороны обмена веществ и питания Синдром Кушинга: например, лунообразное лицо, абдоминальное ожирение, снижение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, гипертензия, задержка натрия и формирование отеков, гипокалиемия, снижение функции или атрофия коры надпочечников, красные стрии, стероидные акне, расстройство секреции стероидных гормонов (например, аменорея, гирсутизм, импотенция) Задержка роста у детей
Нарушения со стороны органа зрения Глаукома, катаракта
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Жалобы со стороны желудка, гастродуоденальные язвы, панкреатит, запор
Нарушения со стороны иммунной системы Повышенный риск возникновения инфекционных заболеваний
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Мышечная и суставная боль, мышечная слабость и подергивания, остеопороз Асептический некроз кости(бедро и головка плечевой кости)
Нарушения со стороны нервной системы Головная боль Идиопатическая внутричерепная гипертензия, включая отек диска зрительного нерва у подростков
Нарушения психики Депрессия, раздражительность, эйфория Различные психиатрические эффекты или нарушения поведения
Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей Аллергическая экзема, петехии, экхимозы, ухудшение заживления ран, контактный дерматит
Нарушения со стороны сосудов Повышенный риск тромбообразования , васкулит (синдром отмены после долгосрочной терапии)
Общие расстройства и нарушения вместе введения Слабость, недомогание
Иногда могут возникать нежелательные явления, типичные для системных глюкокортикостероидов. Эти побочные явления зависят от дозы, длительности лечения, сопутствующего или предшествующего лечения другими глюкокортикостероидами и индивидуальной чувствительности. В рамках клинических исследований было показано, что частота связанных с глюкокортикостероидами нежелательных явлений на фоне применения Буденофалька 3 мг была меньше (примерно наполовину) по сравнению с пероральной терапией эквивалентными дозировками преднизолона. При переводе больных с приема системных глюкокортикостероидов на будесонид, могут усиливаться или вновь возникнуть внекишечные симптомы (особенно поражение кожи и суставов).

Передозировка:

Случаев передозировки не выявлено.
В случае передозировки проводят симптоматическое лечение.

Взаимодействие:

Сердечные гликозиды: Действие сердечных гликозидов может усиливаться из-за дефицита калия. Салуретики: Гипокалиемия может увеличиваться. Ингибиторы цитохрома Р450 (кетаконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин, тролеандомицин, эритромицин, циклоспорин): Глюкокортикостероидный эффект может усиливаться. Во время лечения данным препаратом нельзя пить грейпфрутовый сок, так как он может повлиять на эффективность препарата. Есть данные о повышенных концентрациях эстрогенов в плазме и об усилении эффектов кортикостероидов у женщин, принимавших эстрогены или оральные контрацептивы в сочетании с будесонидом. Однако этот эффект не наблюдался в случае приема низкодозированных оральных контрацептивов.
Одновременное назначение циметидина и будесонида может приводить к незначительному повышению уровня будесонида в плазме, однако это не имеет клинического значения.Одновременное назначение омепразола не влияет на фармакокинетику будесонида.
Теоретически нельзя исключить взаимодействие со смолами, способными связывать стероиды (например, холестирамином), а так же антацидами. При одновременном приеме этих препаратов с Буденофальком в результате взаимодействия может уменьшаться лечебный эффект будесонида. В этой связи вышеназванные препараты должны приниматься с Буденофальком по крайней мере с интервалом в 2 часа.

Особые указания:

Буденофальк может подавлять функцию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. Перед оперативным вмешательством или воздействием другого стрессового фактора рекомендуется дополнительное назначение системных глюкокортикостероидов. Буденофальк 3 мг содержит лактозу и сахарозу. Препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы или фруктозы, недостаточностью сахаразы-изомальтазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, а также лактазной недостаточностью или врожденной недостаточностью лактазы. У пациентов с аутоиммунным гепатитом следует регулярно контролировать уровень трансаминаз (АЛТ, ACT) в сыворотке (каждые 2 недели в течение первого месяца лечения и как минимум через каждые 3 месяца в дальнейшем), с целью возможной коррекции дозировки будесонида.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызвать головную боль, слабость, нарушения со стороны органов зрения и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы кишечнорастворимые, 3 мг.

Упаковка:

По 10 капсул в блистер из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги. По 2, 5 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Лозан Фарма ГмбХ, Германия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Д-р Фальк Фарма ГмбХ

Буденофальк гранулы кишечнораств. 9 мг (2215 мг) пак. №20 (Д-р Фальк Фарма ГмбХ)

Буденофальк гранулы кишечнораств. 9 мг (2215 мг) пак. №20 (Д-р Фальк Фарма ГмбХ)

1,00 

Описание

Торговое наименование препарата

Буденофальк

Международное непатентованное наименование

Будесонид

Лекарственная форма

гранулы кишечнорастворимые

Состав

1 пакет содержит: действующее вещество: будесонид 9 мг; вспомогательные вещества (ядро гранул): сахарная крупка (сахароза, крахмал кукурузный) 900 мг, лактозы моногидрат 36 мг, повидон К25 2,7 мг; вспомогательные вещества (оболочка гранул): метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер 1:1 (Эудрагит L 100) 54,9 мг, метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер 1:2 (Эудрагит S 100) 54,9 мг, метилметакрилата, триметиламмониоэтилметакрилата хлорида и этилакрилата сополимер 2:0,1:1 (аммонио-метакрилата сополимер, тип В, Эудрагит RS) 9 мг, метилметакрилата, триметиламмониоэтилметакрилата хлорида и этилакрилата сополимер 2:0,2:1 (аммонио-метакрилата сополимер, тип В, Эудрагит RL) 6,3 мг, триэтилцитрат 12,6 мг, тальк 134,1 мг; вспомогательные вещества (ароматическая смесь): камедь ксантановая 25 мг, сорбитол 899,5 мг, лимонная кислота безводная 35 мг, сукралоза 3 мг, ароматизатор лимонный 10 мг, тальк 20 мг, магния стеарат 3 мг.

Описание

Смесь порошка и гранул округлой формы или гранулы округлой формы от белого до почти белого цвета, с лимонным запахом.

Фармакотерапевтическая группа

Глюкокортикостероид для местного применения

Код АТХ

R03BA02

Фармакодинамика:

Действие препарата Буденофальк основывается преимущественно на местном действии в кишечнике. Будесонид представляет собой негалогенизированный глюкокортикостероид, обладающий противовоспалительным действием, основанным на ингибировании высвобождения медиаторов из тучных клеток, базофилов и макрофагов, перераспределении и торможении миграции клеток воспаления. Одним из возможных механизмов действия будесонида является индукция синтеза специфических белков, таких как макрокортин. Ингибируя фосфолипазу А2, макрокортин уменьшает образование арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран и опосредованно предотвращает синтез медиаторов воспаления - лейкотриенов и простагландинов.

Фармакокинетика:

Всасывание Высвобождение будесонида из гранул начинается через 2-3 часа. После однократного приема натощак 9 мг будесонида максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляет 2,2 нг/мл и достигается примерно через 6 часов. Системная биодоступность при приеме натощак составляет 9-13 %. Распределение Будесонид обладает большим объемом распределения (приблизительно 3 л/кг). Связывание с белками плазмы крови составляет 85-90 %. Метаболизм Приблизительно 90 % будесонида метаболизируются печенью с образованием метаболитов с низкой глюкокортикостероидной активностью. Образующиеся метаболиты (6β-гидроксибудесонид и 16α-гидроксипреднизолон) обладают низкой биологической активностью (не более 1 % от активности будесонида). Выведение Средний период полувыведения составляет примерно 3-4 часа. Одновременный прием пищи замедляет выведение на 2-3 часа, но не изменяет скорость всасывания. Среднее значение клиренса будесонида составляет 10-15 л/мин. Будесонид выводится почками в незначительных количествах. Особые группы пациентов (пациенты с нарушениями функции печени) В зависимости от типа и тяжести заболевания печени метаболизм будесонида в системе цитохрома CYP3A у таких пациентов может быть снижен.

Показания:

- Индукция ремиссии у пациентов с обострением легкой и среднетяжелой форм болезни Крона с поражением подвздошной кишки и/или восходящей ободочной кишки; - Индукция ремиссии у пациентов с активным коллагенозным колитом.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к будесониду или другим компонентам препарата, цирроз печени, детский возраст (до 18 лет), непереносимость лактозы, фруктозы, галактозы, глюкозно-галактозная мальабсорбция, сахарозо-изомальтазная недостаточность, дефицит лактазы.

С осторожностью:

Туберкулез, артериальная гипертензия, сахарный диабет, остеопороз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, глаукома, катаракта, отягощенный семейный анамнез по диабету или глаукоме, а также некоторые другие состояния, при которых применение глюкокортикостероидов может привести к нежелательным эффектам.

Беременность и лактация:

Во время беременности применение Буденофалька возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Будесонид в небольших количествах выделяется с грудным молоком, поэтому в период лечения необходимо прекратить грудное вскармливание или принять решение о прекращении лечения будесонидом с учетом пользы от грудного вскармливания ребенка и пользы терапии для женщины.

Способ применения и дозы:

Для приема внутрь. Рекомендуемая суточная доза: 1 пакет (соответствует 9 мг будесонида) 1 раз в день утром за полчаса до приема пищи. Гранулы следует поместить на язык и проглотить, не разжевывая, запивая большим количеством жидкости. Продолжительность курса лечения должна составлять не более 8 недель. В конце курса лечения препарат следует принимать с удлиненными интервалами между приемами, например через день в течение 2 недель, после чего лечение может быть прекращено.

Побочные эффекты:

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000).  
Органы и системы Частота, в соответствии с классификацией MedDRA Нежелательные явления
Нарушения со стороны обмена веществ и питания Часто Синдром Кушинга, например, лунообразное лицо, абдоминальное ожирение, снижение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, гипертензия, задержка натрия с развитием отеков, повышенная экскреция калия, снижение функции или атрофия коры надпочечников, красные стрии, стероидные акне, расстройство секреции половых гормонов (например, аменорея, гирсутизм, импотенция)
Очень редко Задержка роста у детей
Нарушения со стороны органа зрения Очень редко Глаукома, катаракта
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень редко Жалобы со стороны желудка, гастродуоденальные язвы, панкреатит, запор
Нарушения со стороны иммунной системы Часто Повышенный риск инфекционных заболеваний
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Часто Мышечная и суставная боль, мышечная слабость и мышечные подергивания (сокращения), остеопороз
Очень редко Асептический некроз костей (бедро и головка плечевой кости)
Нарушения со стороны нервной системы Часто Головная боль
Очень редко Доброкачественная внутричерепная гипертензия (pseudotumor cerebri), в том числе отек диска зрительного нерва у подростков
Нарушения психики   Часто Депрессия, раздражительность, эйфория
Очень редко Множественные психиатрические эффекты и изменения поведения  
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто Аллергическая экзантема, петехии, экхимозы, замедление заживления ран, контактный дерматит
Нарушения со стороны сосудов Очень редко Повышенный риск развития тромбозов, васкулит (синдром отмены после длительной терапии)
Общие расстройства Очень редко Усталость (утомляемость), общее недомогание
При применении препарата Буденофальк также могут возникать побочные эффекты, характерные для всех системных глюкокортикостероидов. Подобные побочные эффекты зависят от дозы, продолжительности терапии, сопутствующего или предшествующего лечения другими глюкокортикоидными препаратами, а также от индивидуальной чувствительности. При переводе больных с приема системных глюкокортикостероидов на будесонид, могут усиливаться или вновь возникнуть внекишечные симптомы (особенно поражение кожи и суставов).  

Передозировка:

Случаев передозировки до настоящего времени не выявлено.

Взаимодействие:

Фармакодинамические взаимодействия Сердечные гликозиды: Действие сердечных гликозидов может усиливаться из-за дефицита калия. Диуретики: Может увеличиваться экскреция калия. Фармакокинетические взаимодействия Ингибиторы цитохрома CYP3A (Р450), например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, тролеандомицин, эритромицин, кларитромицин, циклоспорин, грейпфрутовый сок могут усиливать эффект глюкокортикостероидов. Индукторы цитохрома CYP3A (Р450), например, карбамазепин и рифампицин, могут снижать системное, а также местное воздействие будесонида на слизистую оболочку кишечника. В этом случае необходима коррекция дозы будесонида. Субстраты CYP3A (Р450) могут конкурировать с будесонидом. Соединения и лекарственные средства, которые метаболизируют с участием CYP3A, могут приводить к повышению концентрации будесонида в плазме крови, если конкурирующее вещество обладает большим сродством к CYP3A, или, если будесонид обладает большим сродством к CYP3A, то возможно повышение концентрации конкурирующего вещества в плазме крови. Усиление эффектов кортикостероидов, связанное с повышением их концентрации в плазме крови, наблюдалось у женщин, принимавших эстрогены или большие дозы комбинированных оральных контрацептивов. Данный факт не наблюдался при использовании низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов. Одновременное назначение циметидина и будесонида может приводить к клинически незначимому повышению уровня будесонида в плазме крови. Теоретически нельзя исключить взаимодействие с ионообменными смолами, способными связывать стероиды (например, холестирамином), а также антацидами. При одновременном приеме этих препаратов с Буденофальком в результате взаимодействия может уменьшаться лечебный эффект будесонида. Одновременный прием будесонида с данными препаратами возможен с интервалом не менее двух часов.

Особые указания:

Буденофальк может подавлять функцию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. Перед оперативным вмешательством или воздействием другого стрессового фактора рекомендуется дополнительное назначение системных глюкокортикостероидов. Буденофальк содержит лактозу, сахарозу и сорбитол. Препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы или фруктозы, недостаточностью сахарозы-изомальтазы или глюкозно-галактозной мальабсорбцией, а также дефицитом лактазы. Подавление воспалительного ответа и иммунной функции при приеме препарата повышает склонность к тяжелому течению инфекций. Следует учитывать риск ухудшения течения бактериальных, грибковых, амебных и вирусных инфекций во время лечения препаратом Буденофальк. Пациентам, не переносившим ранее ветряную оспу, следует воздержаться от контактов с больными ветряной оспой или опоясывающим лишаем. В случае контакта или риска заражения ветряной оспой таким пациентам необходимо проведение пассивной иммунизации с использованием иммуноглобулина против ветряной оспы. Иммунизация должна быть проведена в течение 10 дней после контакта с больным. Прием будесонида прекращать не стоит, может потребоваться увеличение дозы. Пациенты с ослабленным иммунитетом при контакте больным корью должны как можно быстрее получить лечение нормальными иммуноглобулинами. Пациентам, постоянно принимающим будесонид, не следует назначать живые вакцины, в связи с возможным подавлением ответа антител на такие вакцины. При назначении высоких доз и длительного лечения могут возникать системные эффекты кортикостероидов, включая синдром Кушинга, подавление функции надпочечников, снижение минерализации костей, катаракту, глаукому и разнообразные психические нарушения (см. раздел "Побочное действие"). Препарат обладает преимущественно местным действием, вследствие чего нельзя ожидать благоприятного действия препарата у пациентов с внекишечными симптомами. Лечение препаратом Буденофальк не показано пациентам с болезнью Крона с поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Лечение препаратом Буденофальк приводит к большему снижению уровней стероидных гормонов в организме, чем обычная терапия стероидными препаратами для приема внутрь. При переходе с других схем лечения стероидными препаратами возможно появление симптомов, связанных с изменением уровня стероидных гормонов в организме. При приеме препарата Буденофальк у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени можно ожидать повышения системной биодоступности будесонида. У больных с заболеваниями печени без цирроза суточные дозы препарата Буденофальк являются безопасными, необходимости коррекции дозы у таких пациентов нет. Прием препарата Буденофальк может давать положительный результат при пробах на допинг.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

В связи с возможным развитием побочных эффектов (повышение артериального давления, головная боль) следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Гранулы кишечнорастворимые 9 мг.

Упаковка:

По 2215 мг (9 мг будесонида) в пакет из полиэстера/алюминия/полиэтилена, по 20 или 50 пакетов вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

4 года. Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Лозан Фарма ГмбХ, Otto-Hahn-Strasse 13, 79395 Neuenburg, Germany, Германия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Д-р Фальк Фарма ГмбХ

Солу-Медрол® лиоф. для приг. р-ра для в/в и в/м в-я 500 мг флак №1 + р-ль флак 7.8 мл №1 (Пфайзер МФГ.Бельгия Н.В.)

Солу-Медрол® лиоф. для приг. р-ра для в/в и в/м в-я 500 мг флак №1 + р-ль флак 7.8 мл №1 (Пфайзер МФГ.Бельгия Н.В.)

1,00 

Описание

Регистрационный номер:

П N014983/01-120809 Торговое название препарата: Солу-Медрол®

Международное непатентованное название:

метилпреднизолон.

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения. Состав Лиофилизат: активное вещество - метилпреднизолона (в виде метилпреднизолона натрия сукцинат) 250 мг, 500 мг, 1000 мг; вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат, натрия гидрофосфат. Растворитель: бензиловый спирт 9 мг, вода для инъекций q.s. до 1 мл. Описание лекарственной формы
  • Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 250 мг: лиофилизированный порошок или пористая масса белого или почти белого цвета. Растворитель - прозрачный бесцветный раствор.
  • Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 500 мг и 1000 мг: лиофилизированный порошок или пористая масса белого или почти белого цвета. Растворитель - прозрачная бесцветная жидкость со слабым запахом бензилового спирта.

Фармакотерапевтическая группа:

глюкокортикостероидное средство. Код АТХ: Н02АВ04. Фармакологические свойства Препарат представляет собой инъекционную форму метилпреднизолона, синтетического глюкокортикостероида (ГКС), для внутримышечного (в/м) и внутривенного (в/в) введения. Этот- водный раствор высокой концентрации предназначен в первую очередь для лечения патологических состояний, при которых требуется получить выраженный и быстрый эффект. Фармакодинамика. ГКС проникают через клеточные мембраны и образуют комплексы со специфическими цитоплазматическими рецепторами. Затем эти комплексы проникают в клеточное ядро, связываются с ДНК (хроматином) и стимулируют транскрипцию мРНК и последующий синтез различных ферментов, чем и объясняется эффект ГКС при системном применении. ГКС не только оказывают существенное воздействие на воспалительный процесс и иммунный ответ, но также влияют на углеводный, белковый и жировой обмен. Большинство показаний к применению ГКС обусловлено их противовоспалительными, иммунодепрессивными и противоаллергическими свойствами. Благодаря этим свойствам достигаются следующие терапевтические эффекты:
  • уменьшение количества иммуноактивных клеток вблизи очага воспаления;
  • уменьшение вазодилатации;
  • стабилизация лизосомальных мембран;
  • ингибирование фагоцитоза;
  • уменьшение продукции простагландинов и родственных им соединений.
Метилпреднизолон обладает сильным противовоспалительным действием, причем его активность превышает таковую преднизолона, а способность вызывать задержку воды и ионов натрия понижена по сравнению с преднизолоном. Метаболизм и механизм противовоспалительного действия метилпреднизолона натрия сукцината сходны с таковыми для метилпреднизолона. При парентеральном введении эквивалентных количеств биологическая активность обоих соединений одинакова. При в/в введении соотношение активностей метилпреднизолона натрия сукцината и гидрокортизона натрия сукцината, рассчитанное по уменьшению числа эозинофилов, составляет не менее 4:1. Это хорошо коррелирует с данными по относительной активности метилпреднизолона и гидрокортизона при пероральном введении. Доза в 4 мг метилпреднизолона оказывает такое же глюкокортикостероидное (противовоспалительное) действие, как и 20 мг гидрокортизона. Метилпреднизолон обладает лишь незначительной минералокортикоидной активностью (200 мг метилпреднизолона эквивалентны 1 мг дезоксикортикостерона). ГКС оказывают катаболическое действие в отношении белков. Высвобождающиеся аминокислоты превращаются в процессе глюконеогенеза в печени в глюкозу и гликоген. Потребление глюкозы в периферических тканях снижается, что может привести к гипергликемии и глюкозурии, особенно у больных с риском развития сахарного диабета. Максимальная фармакологическая активность ГКС проявляется не на пике концентрации в плазме, а уже после него, следовательно, действие ГКС обусловлено в первую очередь их влиянием на активность ферментов. Фармакокинетика При любом способе введения метилпреднизолона натрия сукцинат в значительной степени и быстро гидролизуется под действием холинэстераз с образованием активной формы - свободного метилпреднизолона. После в/в инфузии 30 мг/кг в течение 20 мин, или 1 г в течение 30-60 мин примерно через 15 мин достигается пик концентрации метилпреднизолона в плазме крови (около 20 мкг/мл). Спустя примерно 25 мин после в/в болюсного введения 40 мг метилпреднизолона достигается пик его концентрации в плазме крови, равный 42-47 мкг/100 мл. При в/м введении 40 мг через 120 мин достигается уровень метилпреднизолона в плазме крови, равный 34 мкг/100 мл. При в/м введении достигается более низкое пиковое значение, чем при в/в введении. Средняя максимальная концентрация в плазме Сmax достигается через 1 час после в/м введения 40 мг метилпреднизолона натрия сукцината и составляет 454 нг/мл. Через 12 часов концентрация метилпреднизолона в плазме снижается до 31,9 нг/мл, а через 18 часов -метилпреднизолон в крови не обнаруживается. Сравнение площадей под кривой «концентрация - время» указывает на одинаковую эффективность действия препарата при в/в и в/м введении эквивалентных доз метилпреднизолона натрия сукцината. После в/м введения препарат присутствует в плазме крови в течение более, длительного периода, чем после в/в введения, если введено эквивалентное количество метилпреднизолона. Принимая во внимание механизм действия ГКС, можно считать, что эти различия имеют минимальное клиническое значение. Клинический эффект обычно наблюдается через 4-6 часов после введения. При лечении бронхиальной астмы первые положительные результаты выявляются уже через 1-2 час. Период полувыведения метилпреднизолона натрия сукцината из плазмы крови составляет 2,3-4 час и, вероятно, не зависит от пути введения. Метилпреднизолон - ГКС с промежуточной продолжительностью действия. Его период полувыведения из организма человека составляет 12-36 час. За счет внутриклеточной активности выявляется выраженное различие между периодом полувыведения ГКС из плазмы крови и периодом полувыведения из организма в целом. Фармакотерапевтическое действие сохраняется даже тогда, когда препарат в крови уже не определяется. Длительность противовоспалительной активности ГКС примерно равна длительности подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы. Связь метилпреднизолона с белками (альбумином и транскортином) - примерно 40 - 90 %. Метаболизм метилпреднизолона осуществляется в печени, и этот процесс качественно сходен с метаболизмом кортизола. Основными метаболитами являются 20β-гидроксиметилпреднизолон и 20β-гидрокси-6α-метилпреднизон. Метаболиты выводятся в основном с мочой как в несвязанной форме, так и в форме глюкуронидов и сульфатов, которые образуются преимущественно в печени и частично - в почках. После в/в введения метилпреднизолона, меченного углеродом 14С, 75% общей радиоактивности выводится с мочой в течение 96 час, 9% выводится с калом в течение 5 дней и 20% обнаруживается в желчи. Показания к применению Применять строго по назначению врача во избежание осложнений.
  1. Эндокринные заболевания
    • Первичная и вторичная надпочечниковая недостаточность (при необходимости в сочетании с минералокортикоидами, особенно в педиатрической практике).
    • Острая надпочечниковая недостаточность (может возникнуть необходимость в добавлении минералокортикоидов).
    • Шок, являющийся следствием надпочечниковой недостаточности, или шок, который не поддается терапии обычными методами, когда возможно наличие надпочечниковой недостаточности (если минералокортикоидное действие нежелательно).
    • В предоперационном периоде, в случае тяжелой травмы или тяжелого заболевания, у больных с установленной или подозреваемой надпочечниковой недостаточностью.
    • Врожденная гиперплазия надпочечников.
    • Подострый тиреоидит.
    • Гиперкальциемия на фоне онкологического заболевания.
  2. Ревматические заболевания (в качестве дополнительной терапии кратковременно для выведения из острого состояния или при обострении)
    • Посттравматический остеоартрит.
    • Синовит при остеоартрите.
    • Ревматоидный артрит, включая ювенильный ревматоидный артрит (в отдельных случаях может потребоваться поддерживающая терапия низкими дозами).
    • Острый и подострый бурсит.
    • Эпикондилит.
    • Острый неспецифический тендосиновит.
    • Острый подагрический артрит.
    • Псориатический артрит.
    • Анкилозирующий спондилит.
  3. Системные заболевания соединительной ткани (в период обострения или в отдельных случаях в качестве поддерживающей терапии)
    • Системная красная волчанка (и волчаночный нефрит).
    • Острый ревмокардит.
    • Системный дерматомиозит (полимиозит).
    • Нодозный периартериит.
    • Синдром Гудпасчера.
  4. Кожные болезни
    • Пузырчатка.
    • Тяжелая мультиформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).
    • Эксфолиативный дерматит.
    • Тяжелый псориаз.
    • Герпетиформный буллезный дерматит.
    • Тяжелый себорейный дерматит.
    • Грибовидный микоз.
  5. Аллергические состояния (в случае тяжелых или инвалидизирующих состояний, при которых неэффективна обычная терапия)
    • Бронхиальная астма.
    • Контактный дерматит.
    • Атопический дерматит.
    • Сывороточная болезнь.
    • Сезонные или круглогодичные аллергические риниты.
    • Реакции повышенной чувствительности к лекарственным средствам.
    • Посттрансфузионные реакции типа крапивницы.
    • Острый неинфекционный отек гортани.
  6. Глазные болезни (тяжелые острые и хронические аллергические и воспалительные процессы с поражением глаз)
    • Глазная форма Herpes zoster.
    • Ирит и иридоциклит.
    • Хориоретинит.
    • Диффузный задний увеит и хориоидит.
    • Неврит зрительного нерва.
    • Симпатическая офтальмия.
    • Воспаление переднего сегмента.
    • Аллергический конъюнктивит.
    • Аллергические краевые язвы роговицы.
    • Кератит.
  7. Заболевания желудочно-кишечного тракта (для выведения больного из критического состояния)
    • Язвенный колит.
    • Регионарный энтерит.
  8. Болезни дыхательных путей
    • Симптоматический саркоидоз.
    • Бериллиоз.
    • Молниеносный и диссеминированный туберкулез легких в сочетании с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией.
    • Синдром Леффлера, не поддающийся терапии другими средствами.
    • Аспирационный пневмонит.
  9. Гематологические заболевания
    • Приобретенная (аутоиммунная) гемолитическая анемия.
    • Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых (только в/в введение; в/м введение противопоказано).
    • Вторичная тромбоцитопения у взрослых.
    • Эритробластопения (эритроцитарная анемия).
    • Врожденная (эритроидная) гипопластическая анемия.
  10. Онкологические заболевания (в качестве паллиативной терапии)
    • Лейкозы и лимфомы у взрослых.
    • Острые лейкозы у детей.
    • Для улучшения качества жизни больных с онкологическими заболеваниями в терминальной стадии.
  11. Отечный синдром
    • Для стимуляции диуреза и достижения ремиссии протеинурии у больных с нефротическим синдромом без уремии.
  12. Нервная система
    • Отек головного мозга, обусловленный опухолью - первичной или метастатической, и/или связанный с хирургической или лучевой терапией.
    • Обострения рассеянного склероза.
    • Острые травматические повреждения спинного мозга. Лечение следует начинать в первые 8 часов после происшедшей травмы.
  13. Другие показания к применению
    • Туберкулезный менингит с субарахноидальным блоком или при угрозе блока (в сочетании с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией).
    • Трихинеллез с поражением нервной системы или миокарда.
    • Трансплантация органов.
    • Профилактика тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией по поводу онкологических заболеваний.
Противопоказания
  • Системные грибковые инфекции.
  • Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата в анамнезе.
Не рекомендуется применять препарат у больных с острым и подострым инфарктом миокарда, так как применение глюкокортикостероидов у них может привести к распространению очага некроза, замедлению формирования рубцовой ткани и, вследствие этого, - к разрыву сердечной мышцы. С осторожностью Препарат следует применять у больных с поражением глаз, вызванным вирусом простого герпеса, поскольку это может привести к перфорации роговицы. ГКС следует назначать с осторожностью при неспецифическом язвенном колите, если существует угроза перфорации, абсцесса или другой гнойной инфекции, а также при дивертикулите, при наличии свежих кишечных анастомозов, при активной или латентной пептической язве, почечной недостаточности, артериальной гипертензии, остеопорозе, миастении gravis. Данный препарат содержит бензиловый спирт. Установлено, что бензиловый спирт может вызывать "синдром удушья" с летальным исходом у недоношенных новорожденных. Препарат не рекомендуется применять у новорожденных. Беременность и кормление грудью В ряде исследований на животных показано, что введение высоких доз ГКС самкам может приводить к возникновению уродств у плода. Однако, в ряде клинических исследований показано, что применение ГКС во время беременности по-видимому не вызывает врожденных аномалий. В одном ретроспективном исследовании выявлено увеличение случаев рождения младенцев с малым весом у матерей, получавших ГКС. Поскольку исследования на беременных женщинах не исключают возможного вреда ГКС, применение этих препаратов во время беременности, у кормящих матерей или женщин детородного возраста требует оценки вероятного положительного эффекта препарата в сравнении с потенциальным риском для матери, эмбриона или плода. ГКС следует назначать при беременности только по абсолютным показаниям. ГКС легко проникают через плаценту. Хотя у младенцев, рожденных от матерей, которые получали значительные дозы ГКС во время беременности, надпочечниковая недостаточность встречается редко, такие дети должны тщательно обследоваться с целью выявления возможных симптомов гипофункции надпочечников. Влияние ГКС на течение и исход родов неизвестно. ГКС выделяются в грудное молоко, поэтому при необходимости назначения препарата СОЛУ-МЕДРОЛ® в период грудного вскармливания кормление грудью следует прекратить. Способ применения и дозы СОЛУ-МЕДРОЛ® можно вводить в виде в/в или в/м инъекции , или в виде в/в инфузии, но при неотложных состояниях начинать лечение предпочтительно с в/в инъекции. Детям следует вводить более низкие дозы (но не менее 0,5 мг/кг/сутки), однако при выборе дозы в первую очередь учитывают тяжесть состояния и реакцию больного на терапию, а не возраст и массу тела. В качестве дополнительной терапии при угрожающих жизни состояниях 30 мг/кг массы тела в/в в течение не менее 30 мин. Введение этой дозы можно повторять каждые 4-6 час в течение не более 48 час. ПУЛЬС-ТЕРАПИЯ при лечении заболеваний, при которых эффективна кортикостероидная терапия, при обострениях заболевания и/или при неэффективности стандартной терапии.
Рекомендуемые схемы терапии:
Ревматические заболевания: 1 г/сутки в/в в течение 1 - 4 дней или 1 г/месяц в/в в течение 6 месяцев
Системная красная волчанка: 1 г/сутки, в/в в течение 3 дней
Рассеянный склероз: 1 г/сутки в/в в течение 3 или 5 дней
Отечные состояния, например, гломерулонефрит, волчаночный нефрит: 30 мг/кг в/в через день в течение 4 дней или 1 г/сутки в/в в течение 3, 5 или 7 дней
Указанные выше дозы следует вводить в течение не менее 30 мин, и введение можно повторить, если в течение недели после проведения лечения не было достигнуто улучшения, или если этого требует состояние больного. Онкологические заболевания в терминальной стадии - для улучшения качества жизни 125 мг/сутки в/в ежедневно в течение до 8 недель. Профилактика тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией по поводу онкологических заболеваний При химиотерапии, характеризующейся незначительным или средневыраженным рвотным действием, вводят 250 мг в/в в течение не менее 5 мин за один час до введения химиотерапевтического препарата, в начале химиотерапии, а также после ее окончания. Для усиления эффекта с первой дозой препарата СОЛУ-МЕДРОЛ® можно вводить препараты хлорфенотиазина. При химиотерапии, характеризующейся выраженным рвотным действием, вводят 250 мг в/в в течение не менее 5 мин в сочетании с соответствующими дозами метоклопрамида или бутирофенона за один час до введения химиотерапевтического препарата, затем по 250 мг в/в в начале химиотерапии и после ее окончания. Острые травматические повреждения спинного мозга Лечение необходимо начинать в первые 8 час после травмы. Рекомендуется в/в болюсное введение в течение 15 мин 30 мг/кг массы тела, затем сделать перерыв на 45 мин, а потом проводить непрерывную инфузию в дозе 5,4 мг/кг/час в течение 23 час (если лечение начато в первые 3 часа после травмы) или 47 час (если лечение начато в первые 3-8 час после травмы). Препарат следует вводить при помощи инфузионного насоса в изолированную вену. При других показаниях Начальная доза составляет 10 - 500 мг в/в в зависимости от характера заболевания. Для краткого курса при тяжелых острых состояниях могут потребоваться более высокие дозы. Начальную дозу, не превышающую 250 мг, следует вводить в/в в течение не менее 5 мин, дозы свыше 250 мг вводят в течение не менее 30 мин. Последующие дозы вводят в/в или в/м, при этом длительность интервалов между введениями зависит от реакции больного на терапию и от его клинического состояния. Приготовление растворов Препараты для парентерального введения по возможности следует проверять визуально на предмет изменения цвета или появления частиц.
  1. Двухъемкостный флакон Act-0-Vial®
    1. Нажмите на пластиковый активатор, чтобы растворитель перелился в нижнюю емкость.
    2. Осторожно покачивайте флакон до тех пор, пока лиофилизат не растворится.
    3. Удалите пластиковый диск, прикрывающий центр пробки.
    4. Обработайте поверхность пробки соответствующим антисептиком.
    5. Проколите иглой центр пробки так, чтобы был виден кончик иглы. Переверните флакон и отберите шприцем необходимое количество раствора.
  2. Флакон
    1. С соблюдением асептики введите растворитель во флакон с лиофилизатом.
    2. Используйте только специальный растворитель.
  3. Приготовление растворов для внутривенной инфузии
    1. Приготовьте раствор, как указано выше. Препарат может быть также введен в виде разведенных растворов, полученных путем смешивания исходного раствора препарата с 5% водным раствором декстрозы, с физиологическим раствором, с 5% раствором декстрозы в 0,45% или 0,9% растворе хлорида натрия. Приготовленные растворы физически и химически стабильны в течение 48 час.
Побочные действия ПРИМЕЧАНИЯ: Перечисленные ниже побочные действия типичны для всех ГКС при парентеральном применении. Включение в данный список не означает, что эти эффекты характерны именно для данного препарата. Нарушение водно-электролитного баланса: задержка натрия, хроническая сердечная недостаточность у больных с соответствующей предрасположенностью, задержка жидкости в организме, потеря калия, гипокалиемический алкалоз. Сердечно-сосудистые: артериальная гипотензия или гипертензия; нарушения ритма сердца; у больных с острым и подострым инфарктом миокарда -распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы. Имеются сообщения о нарушениях ритма сердца и/или развитии циркуляторного коллапса и/или об остановке сердца после быстрого в/в введения высоких доз метилпреднизолона (более 0,5 г, введенных в течение менее 10 минут). Во время и после в/в введения высоких доз метилпреднизолона также отмечались случаи брадикардии, однако они необязательно зависели от скорости или длительности инфузии. Костно-мышечные: стероидная миопатия, мышечная слабость, остеопороз, патологические переломы, компрессионные переломы позвонков, асептический некроз эпифизов трубчатых костей, разрывы сухожилий, в особенности Ахиллова сухожилия. Острая миопатия наиболее часто развивается при применении высоких доз ГКС у больных с нарушенной нервно-мышечной передачей (например, при миастении gravis), или у больных, одновременно получающих лечение периферическими миорелаксантами (например, панкурония бромид). Такая острая миопатия носит генерализованный характер, может поражать мышцы глаза и дыхательной системы, приводить к развитию тетрапареза. Возможно повышение уровня креатинкиназы. При этом улучшение или выздоровление после отмены ГКС может произойти лишь через многие недели или даже через несколько лет. Желудочно-кишечные: пептическая язва с возможным прободением и кровотечением, желудочное кровотечение, панкреатит, эзофагит, перфорация кишки. После лечения ГКС наблюдалось повышение уровня аланинтрансаминазы (АЛТ), аспартаттрансаминазы (ACT) и щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Обычно эти изменения незначительны, не связаны с какими-либо клиническими синдромами и обратимы после прекращения лечения; Дерматологические: медленное заживление ран, петехии и экхимозы, истончение и снижение прочности кожи. Метаболические: отрицательный азотистый баланс, обусловленный катаболизмом белков. Неврологические: повышение внутричерепного давления с отеком диска зрительного нерва (псевдоопухоль головного мозга), психические расстройства, судороги. На фоне терапии ГКС возможно развитие различных психических расстройств: от эйфории, бессонницы, неустойчивости настроения, изменений личности и тяжелой депрессии до острых психотических проявлений. Кроме того, могут усиливаться уже имеющиеся эмоциональная нестабильность или склонности к психотическим реакциям. Эндокринные: нарушения менструального цикла, развитие синдрома Кушинга, подавление гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение толерантности к глюкозе, проявление латентного сахарного диабета, повышение потребности в инсулине или пероральных сахароснижающих средствах у больных диабетом, задержка роста у детей. Офтальмологические: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления, экзофтальм. Иммунологические: стертая клиническая картина при инфекционных заболеваниях, активизация латентных инфекций, возникновение инфекций, вызванных условно-патогенными возбудителями, реакции повышенной чувствительности, включая анафилаксию с или без циркуляторного коллапса, остановки сердца, бронхоспазма, подавление реакций при проведении кожных проб. Прочие: упорная икота (при назначении высоких доз препарата). Сообщается, что у больных, получавших терапию ГКС, отмечалась саркома Капоши. При отмене ГКС может наступить клиническая ремиссия. Передозировка Клинический синдром острой передозировки препарата не описан. Сообщения о случаях острой токсичности при передозировке ГКС крайне редки. Специфического антидота не существует. Лечение симптоматическое. Метилпреднизолон выводится при диализе. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Совместимость и стабильность растворов метилпреднизолона при в/в введении с другими лекарственными средствами, входящими в состав смесей для в/в введения, зависят от рН, концентрации, времени, температуры, а также от растворимости самого метилпреднизолона. Метилпреднизолон рекомендуется по возможности вводить отдельно от других лекарственных средств, в виде в/в болюсных инъекций, в/в капельной инфузии, или через дополнительную капельницу как второй раствор. Приведенные ниже примеры взаимодействия лекарственных средств могут иметь важное клиническое значение. Совместное применение метилпреднизолона и циклоспорина вызывает взаимное торможение метаболизма, поэтому вероятно, что побочные эффекты, связанные с применением каждого из этих препаратов в качестве монотерапии, при их совместном применении могут возникать чаще. При совместном применении этих препаратов были отмечены случаи возникновения судорог. Препараты, активирующие ферменты печени, такие как фенобарбитал, фенитоин и рифампицин, могут увеличивать клиренс метилпреднизолона, что может потребовать повышения дозы препарата для получения желаемого эффекта. Ингибиторы CYP3A4 (такие как антибиотики-макролиды, противогрибковые средства из группы азолов, некоторые блокаторы кальциевых каналов) могут подавлять метаболизм метилпреднизолона и снижать его клиренс. В этом случае, чтобы избежать явлений передозировки, следует снизить дозу метилпреднизолона. Метилпреднизолон может увеличивать клиренс ацетилсалициловой кислоты. принимаемой в высоких дозах в течение длительного периода, что может привести к снижению уровня салицилатов в сыворотке или увеличить риск токсичности салицилатов при отмене метилпреднизолона. У больных с гипопротромбинемией назначать ацетилсалициловую кислоту в сочетании с ГКС следует с осторожностью. Метилпреднизолон оказывает разнообразное влияние на действие пероральных антикоагулянтов. Сообщается как об усилении, так и об уменьшении эффекта антикоагулянтов, принимаемых одновременно с метилпреднизолоном. Для поддержания необходимого эффекта антикоагулянта необходимо постоянное определение показателей коагуляции. Особые указания
  • Поскольку осложнения терапии ГКС зависят от величины дозы и длительности лечения, то в каждом конкретном случае на основании анализа соотношения риск/польза принимают решение о необходимости такого лечения, а также определяют длительность лечения и частоту приема.
  • Эффективность препарата СОЛУ-МЕДРОЛ® при септическом шоке не подтверждена. Отмечалась повышенная летальность у больных из группы высокого риска (например, при увеличении уровня креатинина свыше 2,0 мг/дл, или при вторичных инфекциях).
  • Больным, которые могут подвергнуться воздействию стресса на фоне терапии ГКС, показано увеличение дозы препарата до, во время и после стрессовой ситуации.
  • В связи с тем, что выявлено увеличение смертности через 2 недели после травмы головы у пациентов, получавших лечение метилпреднизолона натрия сукцинатом, по сравнению с плацебо, СОЛУ-МЕДРОЛ® не следует применять при отеке головного мозга, обусловленном травмой головы. Причинная связь смертельных исходов с применением метилпреднизолона натрия сукцината не установлена.
  • На фоне терапии ГКС некоторые инфекции могут протекать в стертой форме, кроме того, могут развиваться новые инфекции. При применении ГКС возможно снижение устойчивости к инфекциям, а также снижается способность организма к локализации инфекционного процесса. Развитие инфекций, вызываемых различными патогенными организмами, такими как вирусы, бактерии, грибы, простейшие или гельминты, которые локализуются в различных системах организма человека, может быть связано с применением ГКС, как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими иммунодепрессантами, воздействующими на клеточный иммунитет, гуморальный иммунитет или на функцию нейтрофилов. Эти инфекции могут протекать не тяжело, однако, в ряде случаев возможно тяжелое течение и даже летальный исход. Причем чем более высокие дозы ГКС применяются, тем выше вероятность развития инфекционных осложнений.
  • Больным, получающим лечение ГКС в дозах, оказывающих иммунодепрессивное действие, противопоказано введение живых или живых ослабленных вакцин, но можно вводить убитые или инактивированные вакцины, однако реакция на введение таких вакцин может быть снижена. Больным, получающим лечение ГКС в дозах, не оказывающих иммунодепрессивного действия, по соответствующим показаниям может проводиться иммунизация.
  • Использование препарата СОЛУ-МЕДРОЛ® при активном туберкулезе следует ограничить случаями молниеносного и диссеминированного туберкулеза, когда ГКС применяются для лечения заболевания в сочетании с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией.
  • Если препарат назначают больным с латентным туберкулезом или с положительными туберкулиновыми пробами, то лечение следует проводить под строгим врачебным контролем, поскольку возможна реактивация заболевания. Во время длительной терапии препаратом такие больные должны получать соответствующее профилактическое лечение.
  • Поскольку у больных, получающих парентеральную терапию ГКС, в редких случаях возможно развитие анафилактоидных реакций (например, бронхоспазм), перед введением препарата следует предпринимать соответствующие профилактические мероприятия, особенно, если у данного больного в анамнезе отмечались аллергические реакции на какие-либо лекарственные препараты.
Формы выпуска
  • Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 250 мг: Первичная упаковка: 250 мг активного вещества и 4 мл растворителя в двухъемкостные флаконы из бесцветного стекла класса I, укупоренные 2 пробками из бутилового каучука (одна разделяет две емкости, другая закрывает флакон сверху), с пластиковым активатором поверх верхней пробки; Вторичная упаковка: один флакон с инструкцией по применению в картонной пачке.
  • Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 500 мг или 1000 мг: Лиофилизат: 500 мг или 1000 мг активного вещества во флаконы из бесцветного стекла класса I, укупоренные пробками из бутилового каучука, обкатанные алюминиевыми колпачками, с пластмассовыми защитными крышками; Растворитель: 7,8 мл (для 500 мг) или 15,6 мл (для 1000 мг) во флаконы из бесцветного стекла класса I, укупоренные пробками из бутилового каучука, обкатанные алюминиевыми колпачками, с пластмассовыми защитными крышками; Вторичная упаковка: один флакон с лиофилизатом и один флакон с растворителем (1 комплект) вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения Нерастворенный препарат и раствор препарата хранить при температуре 15-25°С. Список Б. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности:

5 лет. Раствор препарата пригоден для использования в течение 48 часов после приготовления. Не применять препарат по истечении срока годности!

Условия отпуска из аптек:

по рецепту врача. Предприятие-производитель: Пфайзер МФГ. Бельгия Н.В., Бельгия. Рийксвег 12, 2870 Пюре, Бельгия. Адрес представительства: 109147 Москва, ул. Таганская, 21

Дипромета сусп. д/ин. 7 мг/мл 1мл, шприц №1 + игла (К.О.Ромфарм Компани С.Р.Л., Румыния)

Дипромета сусп. д/ин. 7 мг/мл 1мл, шприц №1 + игла (К.О.Ромфарм Компани С.Р.Л., Румыния)

1,00 

Описание

Регистрационный номер:

ЛП-006338

Торговое наименование препарата:

ДИПРОМЕТА

Международное непатентованное наименование:

бетаметазон

Лекарственная форма:

суспензия для инъекций

Состав:

1 мл (один преднаполненный шприц) содержит: действующие вещества: бетаметазона дипропионат – 6,43 мг в пересчете на бетаметазон – 5,00 мг; бетаметазона натрия фосфат – 2,63 мг в пересчете на бетаметазон – 2,00 мг; вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат – 1,30 мг; пропилпарагидроксибензоат – 0,20 мг; бензиловый спирт – 9,00 мг; макрогол-4000 – 20,00 мг; кармеллоза натрия – 5,00 мг; натрия гидрофосфата додекагидрат – 5,04 мг; динатрия эдетат – 0,10 мг; натрия хлорид – 5,00 мг; полисорбат 80 – 0,625 мг; хлористоводородной кислоты раствор 1 М – до pH = 7,4±0,1; вода для инъекций – до 1,00 мл (1,0127 г).

Описание:

суспензия содержащая белые или почти белые частицы, легко ресуспендируемые, без формирования агломерата. Не содержит посторонних включений. При легком встряхивании получается белая или слегка желтоватая суспензия.

Фармакотерапевтическая группа:

Глюкокортикостероид (ГКС)

Код ATX:

Н02АВ01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика Бетаметазон – синтетический ГКС, обладает высокой глюкокортикостероидной и незначительной минералокортикоидной активностью. Бетаметазон оказывает противовоспалительное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действие, а также оказывает выраженное и разнообразное действие на различные виды обмена веществ. Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами с образованием комплекса, проникающего в ядро клетки, и стимулирующего синтез матричной рибонуклеиновой кислоты, последняя индуцирует образование белков, в т.ч. липокортина, опосредующих клеточные эффекты. Липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляет высвобождение арахидоновой кислоты и подавляет синтез эндоперекисей, простагландинов, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии и др. Белковый обмен: уменьшает количество белка в плазме крови (за счет глобулинов) с повышением коэффициента альбумин/глобулин, повышает синтез альбуминов в печени и почках, усиливает катаболизм белка в мышечной ткани. Липидный обмен: повышает синтез высших жирных кислот и триглицеридов, перераспределяет жир (накопление жира преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии. Углеводный обмен: увеличивает всасывание углеводов из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), повышает активность глюкозо-6-фосфатазы, приводящей к повышению поступления глюкозы из печени в кровь, повышает активность фосфоенолпируваткарбоксилазы и синтез аминотрансфераз, приводящих к активации глюконеогенеза. Водно-электролитный обмен: задерживает ионы натрия и воду в организме, стимулирует выведение ионов калия (минералокортикоидная активность), снижает всасывание кальция из ЖКТ, «вымывает» ионы кальция из костей и повышает их выведение почками. Противовоспалительное действие связано с угнетением высвобождения эозинофилами медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортина и уменьшением количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; уменьшением проницаемости капилляров; стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных). Противоаллергический эффект развивается в результате подавления синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, торможение созревания и дифференцировки Т- и В-лимфоцитов и тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма. Повышает чувствительность бета-адренорецепторов бронхов мелкого и среднего калибра к эндогенным катехоламинам и экзогенным симпатомиметикам, снижает вязкость секрета слизистой оболочки бронхов за счет угнетения или сокращения его продукции. Иммунодепрессивное действие обусловлено торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-2, гамма-интерферона) из лимфоцитов и макрофагов. Подавляет синтез и секрецию АКТГ и вторично – синтез эндогенных ГКС. Угнетает секрецию тиреотропного гормона (ТТГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Подавляет высвобождение бета-липотропина, но не снижает содержание циркулирующего бета-эндорфина. Тормозит соединительнотканные реакции в ходе воспалительного процесса и снижает возможность образования рубцовой ткани. Бетаметазона натрия фосфат является легкорастворимым соединением, которое хорошо всасывается после парентерального введения в ткани и обеспечивает быстрый эффект. Бетаметазона дипропионат имеет более медленное всасывание. Комбинированием этих солей бетаметазона возможно создание лекарственного препарата как с кратковременным (но быстрым), так и длительным действием. В зависимости от способа применения (внутримышечно (в/м), внутриартикулярно, периартикулярно, внутрикожно (в/к)) достигается общий или местный эффект. Фармакокинетика Бетаметазона натрия фосфат хорошо растворим в воде и после внутримышечного введения быстро подвергается гидролизу и практически сразу абсорбируется из места введения, что обеспечивает быстрое начало терапевтического действия. Практически полностью выводится в течение одного дня после введения. Бетаметазона дипропионат медленно абсорбируется из депо, метаболизируется постепенно, что обуславливает длительное действие препарата, и выводится в течение более чем 10 дней. Бетаметазон хорошо связывается с белками плазмы (62,5%). Метаболизируется в печени с образованием преимущественно неактивных метаболитов. Выводится преимущественно почками.

Показания к применению

Лечение у состояний и заболеваний, при которых терапия ГКС позволяет добиться необходимого клинического эффекта (необходимо учитывать, что при некоторых заболеваниях терапия ГКС является дополнительной и не заменяет стандартную терапию):
  • Заболевания костно-мышечной системы и мягких тканей, в т.ч. ревматоидный артрит, остеоартроз, бурситы, анкилозирующий спондилоартрит, эпикондилит, кокцигодиния, кривошея, ганглиозная киста, фасциит.
  • Аллергические заболевания, в т.ч. бронхиальная астма, сенная лихорадка (поллиноз), аллергический бронхит, сезонный или круглогодичный ринит, лекарственная аллергия, сывороточная болезнь, реакции на укусы насекомых.
  • Дерматологические заболевания, в т.ч. атопический дерматит, монетовидная экзема, нейродермиты, контактный дерматит, выраженный фотодерматит, крапивница, красный плоский лишай, гнездная алопеция, дискоидная красная волчанка, псориаз, келоидные рубцы, обыкновенная пузырчатка, кистозные угри.
  • Системные заболевания соединительной ткани, включая системную красную волчанку, склеродермию, дерматомиозит, узелковый периартериит.
  • Гемобластозы (паллиативная терапия лейкоза и лимфом у взрослых; острый лейкоз у детей).
  • Первичная или вторичная недостаточность коры надпочечников (при обязательном одновременном применении минералокортикоидов).
  • Другие заболевания и патологические состояния, требующие системной терапии ГКС (адреногенитальный синдром, регионарный илеит, патологические изменения крови при необходимости применения ГКС).

Противопоказания

  • гиперчувствительность к бетаметазону или любому из вспомогательных веществ препарата, или другим ГКС;
  • системные микозы;
  • внутривенное, подкожное, эпидуральное, интратекальное введение;
  • введение непосредственно в сухожилия мышц;
  • при внутрисуставном введении: нестабильный сустав, инфекционный артрит;
  • введение в инфицированные полости и в межпозвоночное пространство;
  • детский возраст до 3-х лет (наличие в составе бензилового спирта);
  • нарушения коагуляции (в т.ч. лечение антикоагулянтами);
  • период грудного вскармливания;
  • одновременное введение иммуносупрессивных доз препарата с живыми и ослабленными вакцинами;
  • тромбоцитопеническая пурпура (внутримышечное введение препарата);
  • отек головного мозга вследствие черепно-мозговой травмы.

С осторожностью

  • Паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) – простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); активный и латентный туберкулез. Применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической противомикробной терапии.
  • Поствакцинальный период (период длительностью 8 недель до и 2 недели после вакцинации), лимфаденит после прививки БЦЖ.
  • Иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфицирование).
  • Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит, абсцесс или другие гнойные инфекции.
  • Заболевания сердечно-сосудистой системы, в т.ч. недавно перенесенный инфаркт миокарда (у пациентов с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого разрыв сердечной мышцы); декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность; артериальная гипертензия, гиперлипидемия.
  • Эндокринные заболевания – сахарный диабет (в т.ч. снижение толерантности к глюкозе), тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга.
  • Хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, нефроуролитиаз, цирроз печени.
  • Гипоальбуминемия и состояния, предрасполагающие к ее возникновению.
  • Системный остеопороз, ожирение III-IV степени, миастения gravis, острый психоз, полиомиелит (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольная глаукома, заболевания глаз, вызванные Herpes simplex (из-за риска перфорации роговицы), беременность.
  • У пациентов в пожилом возрасте в виду повышенной чувствительности к ГКС, особенно у женщин в постменопаузе (высокий риск остеопороза).
  • При судорожном синдроме.
  • Для внутрисуставного введения: общее тяжелое состояние пациента, неэффективность (или кратковременность) действия 2 предыдущих введений (с учетом индивидуальных свойств применявшихся ГКС).
Требуется соблюдение мер предосторожности у пациентов в пожилом возрасте ввиду повышенной чувствительности к ГКС, особенно у женщин в постменопаузе (высокий риск остеопороза); при судорожном синдроме.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность В связи с отсутствием контролируемых исследований безопасности применения бетаметазона при беременности применение препарата Дипромета во время беременности или у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом показано только в том случае, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превышает риск возможного отрицательного влияния препарата на плод. Следует тщательно контролировать состояние пациенток с задержкой жидкости или гестозами второй половины беременности (особенно тяжелой степени – преэклампсией, эклампсией). ГКС проникают через плацентарный барьер и могут достигать высоких концентраций в организме плода. Новорожденные, матери которых получали терапевтические дозы ГКС во время беременности, должны находиться под медицинским контролем (для раннего выявления признаков надпочечниковой недостаточности). Применение ГКС у беременных животных может вызывать пороки внутриутробного развития плода, включая расщелину неба («волчья пасть»), задержку внутриутробного развития плода, и оказывать влияние на рост и развитие головного мозга. Отсутствуют данные об увеличении на фоне применения ГКС у человека случаев развития врожденных пороков развития, таких как расщелина неба/губы. Однако при длительном или неоднократном применении во время беременности применение ГКС может увеличивать риск задержки внутриутробного развития плода. Теоретически после пренатального применения ГКС возможно развитие гипофункции надпочечников у новорожденных, которая, как правило, спонтанно проходит после рождения и в редких случаях является клинически значимой. При применении бетаметазона во время беременности у новорожденных были зарегистрированы случаи гипертрофии миокарда и гастроэзофагеального рефлюкса. При системном применении у беременных женщин бетаметазон может привести к транзиторному уменьшению частоты сердечных сокращений (ЧСС) и угнетению биофизической активности плода, которые широко используются для оценки состояния плода. Данные характеристики могут включать снижение числа дыхательных движений, двигательной активности плода и ЧСС у плода. Период грудного вскармливания При необходимости применения бетаметазона в период грудного вскармливания, учитывая важность терапии ГКС для матери и возможность развития нежелательных эффектов у ребенка, грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы

Внутримышечные, внутрисуставные, околосуставные, интрабурсальные, внутрикожные, внутритканевые и внутриочаговые инъекции. Незначительные размеры кристаллов бетаметазона дипропионата позволяют применять иглы небольшого диаметра (26 калибра) для внутрикожного введения и введения непосредственно в очаг поражения. НЕ ВВОДИТЬ ВНУТРИВЕННО! НЕ ВВОДИТЬ ПОДКОЖНО! Строгое соблюдение правил асептики обязательно при применении препарата Дипромета. Шприц следует встряхнуть перед применением. Режим дозирования и способ введения устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, тяжести заболевания и реакции пациента. При системной терапии начальная доза препарата Дипромета в большинстве случаев составляет 1-2 мл. Введение повторяют по мере необходимости, в зависимости от состояния пациента. Внутримышечное (в/м) введение препарата следует осуществлять глубоко в мышцу, выбирая при этом крупные мышцы и избегая попадания в другие ткани (для предотвращения атрофических изменений тканей). Препарат вводят в/м:
  • при тяжелых состояниях, требующих принятия экстренных мер, начальная доза составляет 2 мл;
  • при различных дерматологических заболеваниях, как правило, достаточно введения 1 мл препарата Дипромета;
  • при заболеваниях дыхательной системы. Начало действия препарата наступает в течение нескольких часов после в/м введения препарата. При бронхиальной астме, сенной лихорадке, аллергическом бронхите и аллергическом рините существенное улучшение состояния достигается после введения 1-2 мл препарата Дипромета;
  • при лечении острых и хронических бурситов в/м вводится 1 мл или 2 мл препарата Дипромета. При необходимости введение препарата можно повторить.
Если удовлетворительный клинический ответ не наступает через достаточный промежуток времени, препарат Дипромета следует отменить и назначить другую терапию. При местном введении одновременное применение местноанестезирующего препарата необходимо лишь в редких случаях. Если оно желательно, то препарат Дипромета можно смешать в шприце с 1% или 2% раствором прокаина или лидокаина, не содержащими метилпарабена, пропилпарабена, фенола и других подобных веществ. В шприц с препаратом Дипромета забирают из ампулы местный анестетик и встряхивают в течение короткого периода времени. При острых бурситах (субдельтовидном, подлопаточном, локтевом и преднадколенниковом) введение 1-2 мл препарата в синовиальную сумку облегчает боль и восстанавливает подвижность сустава в течение нескольких часов. После купирования обострения при хронических бурситах применяют меньшие дозы препарата. При острых тендосиновитах, тендинитах и перитендинитах одна инъекция препарата Дипромета улучшает состояние пациента; при хронических – инъекцию повторяют в зависимости от реакции пациента. Следует избегать введения препарата непосредственно в сухожилие. Внутрисуставное введение препарата Дипромета в дозе 0,5-2 мл снимает боль, уменьшает ограничение подвижности суставов при ревматоидном артрите и остеоартрозе в течение 2-4 ч после введения. Длительность терапевтического действия значительно варьирует и может составлять 4 и более недель. Рекомендуемые дозы препарата при введениив крупные суставы (например, коленный или тазобедренный) составляют от 1 до 2 мл; в средние (например, локтевой) – 0,5-1 мл; в мелкие (например, суставы кистей) – 0,25-0,5 мл. При дерматологических заболеваниях: препарат Дипромета следует вводить внутрикожно непосредственно в очаг поражения. Если не вводить препарат непосредственно в пораженную ткань, то в ответ на терапию возможно развитие легкого системного эффекта препарата. Препарат Дипромета вводится внутрикожно (не подкожно) в расчете 0,2 мл/см². Общее количество препарата Дипромета, вводимого на всех участки в течение каждой недели, не должно превышать 1 мл. Для введения в очаг поражения рекомендуется применять туберкулиновый шприц с иглой калибра 26 G. Рекомендуемые разовые дозы (при интервале между введениями 1 неделя): бурситы под омозолелостями – 0,25-0,5 мл (как правило, эффективны 2 инъекции); бурсит под пяточной шпорой – 0,5 мл; бурситы при ограничении подвижности большого пальца стопы – 0,5 мл; синовиальная киста – 0,25-0,5 мл; тендосиновит – 0,5 мл; острый подагрический артрит – 0,5-1 мл. Для большинства инъекций подходит туберкулиновый шприц с иглой калибра 25 G. После достижения терапевтического эффекта поддерживающую дозу препарата подбирают путем постепенного снижения дозы, вводимой через соответствующие интервалы времени. Снижение продолжают до достижения минимальной эффективной дозы. При возникновении (или угрозе возникновения) стрессовой ситуации, не связанной с существующим заболеванием, может возникнуть необходимость в увеличении дозы препарата Дипромета. Отмену препарата после длительной терапии проводят путем постепенного снижения дозы. Наблюдение за состоянием пациента осуществляют по крайней мере в течение одного года по окончании длительной терапии или применения препарата Дипромета в высоких дозах.

Побочное действие

Частота развития и выраженность нежелательных реакций (HP), как при применении и других ГКС, зависят от величины применяемой дозы и длительности применения препарата. Эти реакции обычно обратимы и могут быть устранены или уменьшены при снижении дозы. Со стороны иммунной системы: аллергические или анафилактические реакции, включая анафилактический шок, ангионевротический отек. Со стороны нервной системы: судороги, повышение внутричерепного давления с отеком диска зрительного нерва (обычно по окончании терапии), головокружение, головная боль, неврит, нейропатия, парестезии, при интратекальном введении – арахноидит, менингит, парез/паралич, сенсорные нарушения. Со стороны психики: эйфория, изменения настроения, депрессия (с выраженными психотическими реакциями), личностные расстройства, повышенная раздражительность, бессонница. Нарушения со стороны органа зрения: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления, глаукома, экзофтальм; нечеткость зрения; в редких случаях – слепота (при введении препарата в области лица и головы). Нарушения со стороны сердца: хроническая сердечная недостаточность (у предрасположенных пациентов), нарушения ритма сердца, брадикардия, тахикардия, гипертрофическая миопатия у недоношенных детей, разрыв миокарда после недавно перенесенного инфаркта миокарда. Нарушения со стороны сосудов: снижение артериального давления, повышение артериального давления, тромбоэмболические осложнения, васкулит. Со стороны эндокринной системы: вторичная надпочечниковая недостаточность (особенно в период стресса при заболевании, травме, хирургическом вмешательстве); синдром Иценко-Кушинга; снижение толерантности к глюкозе; «стероидный» сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета; повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах; при применении во время беременности – нарушение внутриутробного развития плода; задержка роста и полового развития у детей; гирсутизм; гипертрихоз; угнетение функции надпочечников и гипофиза. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гипернатриемия, повышение выведения калия, увеличение выведения кальция, гипокалиемический алкалоз, задержка жидкости в тканях, отрицательный азотистый баланс (из-за катаболизма белка), липоматоз (в т.ч. медиастинальный и эпидуральный липоматоз, которые могут вызвать неврологические осложнения), повышение массы тела, повышение аппетита. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: эрозивно-язвенные поражения ЖКТ с возможной последующей перфорацией и кровотечением, панкреатит, метеоризм, икота, тошнота. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатомегалия, повышение активности «печеночных» ферментов (обычно обратимое). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: мышечная слабость, «стероидная» миопатия, потеря мышечной массы, усиление миастенических симптомов при тяжелой псевдопаралитической миастении, остеопороз, компрессионный перелом позвоночника, асептический некроз головки бедренной или плечевой кости, патологические переломы трубчатых костей, разрывы сухожилий, нестабильность суставов (при повторных внутрисуставных введениях). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нарушение заживления ран, атрофия и истончение кожи, петехии, экхимозы, повышенное потоотделение, дерматит, «стероидные» угри, стрии, склонность к развитию пиодермии и кандидоза, снижение реакции при проведении кожных тестов, крапивница, сыпь, истончение волос на голове, аллергический дерматит, эритема. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нарушение менструального цикла, изменение подвижности и количества сперматозоидов. Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко – гипер- или гипопигментация, подкожная и кожная атрофия, асептические абсцессы, «прилив» крови к лицу после инъекции (или внутрисуставного введения), нейрогенная артропатия.

Передозировка

Симптомы Острая передозировка бетаметазона не ведет к угрожающим жизни ситуациям. Введение высоких доз ГКС в течение нескольких дней не приводит к нежелательным последствиям (за исключением случаев применения очень высоких доз или при наличии у пациента сахарного диабета, глаукомы, обострения эрозивно-язвенных поражений ЖКТ или при одновременном применении сердечных гликозидов, непрямых антикоагулянтов или калийвыводящих диуретиков). Лечение Необходим тщательный медицинский контроль за состоянием пациента; следует поддерживать оптимальное потребление жидкости и контролировать содержание электролитов в плазме и в моче (особенно соотношение ионов натрия и калия). При необходимости следует провести соответствующую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

ГКС (включая бетаметазон) метаболизируются ферментом CYP3A4. Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, ритонавиром или препаратами, содержащими кобицистат) может приводить к увеличению экспозиции ГКС и, вследствие этого, к увеличению риска развития системных HP. Следует избегать совместного применения бетаметазона и сильных ингибиторов CYP3A4, если ожидаемая польза от проводимой терапии ГКС не превышает риск развития системных HP. В случае необходимости одновременного применения бетаметазона с сильными ингибиторами CYP3A4 следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов в отношение риска развития системных HP. При одновременном применении фенобарбитала, рифампицина, фенитоина или эфедрина возможно ускорение метаболизма бетаметазона при снижении его терапевтической активности. При одновременном применении бетаметазона и эстрогенов может потребоваться коррекция дозы бетаметазона (из-за риска передозировки). При совместном применении бетаметазона и калийвыводящих диуретиков повышается вероятность развития гипокалиемии. Одновременное применение ГКС и сердечных гликозидов повышает риск возникновения аритмии или дигиталисной интоксикации (из-за гипокалиемии). Бетаметазон может усиливать выведение калия, вызванное амфотерицином В. При совместном применении бетаметазона и пероральных антикоагулянтов возможны изменения свертываемости крови, требующие коррекции дозы антикоагулянтов. При комбинированном применении ГКС с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или с этанолом (или этанолсодержащими препаратами) возможно повышение частоты развития или интенсивности эрозивно-язвенных поражений ЖКТ. При совместном применении ГКС могут снизить концентрацию салицилатов в плазме крови. Одновременное введение ГКС и соматропина может привести к замедлению абсорбции последнего (следует избегать введения доз бетаметазона, превышающих 0,3-0,45 мг/м поверхности тела в день). ГКС могут влиять на азотный голубой тетразолевый тест на бактериальную инфекцию и вызывать ложноотрицательный результат. Аминоглутетимид может вызвать усиление или ослабление подавления функции коры надпочечников, вызванного ГКС. Аминоглутетимид вызывает снижение секреции кортизола надпочечниками, с последующим повышением секреции гипофизарного адренокортикотропного гормона (АКТГ), который может нейтрализовать блокаду синтеза адренокортикальных стероидов аминоглутетимидом, приводя к усилению функции надпочечников. Следовательно, следует рекомендовать врачам ознакомиться с информацией об одновременном применении препарата Дипромета с аминоглутетимидом. ГКС могут уменьшить эффект ингибиторов холинэстеразы, что может привести к развитию выраженной мышечной слабости у пациентов с миастенией gravis. По возможности, ингибиторы холинэстеразы должны быть отменены, по крайней мере, за 24 ч до начала терапии ГКС. При одновременном применении ГКС и изониазида возможно снижение концентрации изониазида в плазме крови. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, принимающих изониазид. Одновременное применение циклоспорина и ГКС может привести к повышению концентрации циклоспорина и усилению действия ГКС. Существует высокий риск развития судорог. При одновременном применении ГКС с антибиотиками группы макролидов возможно значительное уменьшение выведения ГКС. При одновременном применении с колестерамином возможно увеличение выведения ГКС. При применении бетаметазона у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция гипогликемической терапии.

Особые указания

Сообщалось о тяжелых осложнениях со стороны нервной системы (вплоть до летального исхода) при эпидуральном и интратекальном введении ГКС (под рентгеноскопическим контролем или без него), включающих инфаркт спинного мозга, параплегию, квадриплегию, корковую слепоту и инсульт, но не ограничиваясь этим. Так как безопасность и эффективность при эпидуральном введении ГКС не установлены, этот способ введения не показан для данной группы лекарственных препаратов. Рекомендованные способы введения указаны в разделе «Способ применения и дозы». Необходимо избегать внутрисосудистого попадания препарата. Из-за отсутствия данных относительно риска кальцификации введение препарата в межпозвонковое пространство противопоказано. Редкие случаи развития анафилактоидных/анафилактических реакций (вплоть до развития анафилактического шока) были отмечены при парентеральном введении ГКС. Следует принять необходимые меры предосторожности перед введением препарата, особенно при наличии у пациента в анамнезе сведений о наличии аллергических реакций на ГКС. Режим дозирования и способ введения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, тяжести заболевания и реакции пациента. Доза должна быть как можно меньше, а период применения как можно короче. Начальную дозу подбирают до тех пор, пока не будет достигнут необходимый терапевтический эффект. Затем постепенно снижают дозу препарата Дипромета до минимально эффективной поддерживающей дозы. При отсутствии эффекта от проводимой терапии или при его длительном применении препарат отменяют так же, постепенно снижая дозу. При возникновении или угрозе возникновения стрессовой ситуации (не связанной с заболеванием) может возникнуть необходимость в увеличении дозы препарата Дипромета. Наблюдение за состоянием пациента осуществляют по крайней мере в течение одного года по окончании длительной терапии или применения в высоких дозах. Введение препарата в мягкие ткани, в очаг поражения и внутрисуставно может при выраженном местном действии одновременно привести к системному действию. Препарат Дипромета содержит два действующих вещества – производных бетаметазона, одно из которых – бетаметазона натрия фосфат – быстро проникает в системный кровоток, в связи с чем следует учитывать его возможное системное действие. На фоне применения препарата Дипромета возможно усиление имеющейся у пациента эмоциональной нестабильности или склонности к психозам. При применении препарата Дипромета у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция гипогликемической терапии. Пациентов, получающих ГКС, не следует вакцинировать против оспы. Не следует проводить и другую иммунизацию у пациентов, получающих ГКС (особенно в высоких дозах), ввиду возможности развития неврологических осложнений и низкой ответной иммунной реакции (отсутствие образования антител). Однако проведение иммунизации возможно при проведении заместительной терапии (например, при первичной недостаточности коры надпочечников). Пациентов, получающих препарат Дипромета в дозах, подавляющих иммунитет, следует предупредить о необходимости избегать контакта с больными ветряной оспой и корью (особенно важно при применении препарата у детей). Возможно подавление реакции при проведении кожных проб на фоне применения ГКС. При применении препарата Дипромета следует учитывать, что ГКС могут маскировать признаки инфекционного заболевания, а также снижать сопротивляемость организма инфекциям. Необходимо тщательно соблюдать правила асептики и антисептики при введении препарата. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с высоким риском инфицирования (на гемодиализе или с зубными протезами). Применение препарата Дипромета при активном туберкулезе возможно лишь в случаях молниеносного или диссеминированного туберкулеза в сочетании с адекватной противотуберкулезной терапией. При применении препарата Дипромета у пациентов с латентным туберкулезом или положительной реакцией на туберкулин необходимо тщательное врачебное наблюдение ввиду опасности реактивации туберкулеза. При длительном применении ГКС такие пациенты должны получать специфическую химиотерапию. При профилактическом применении рифампицина следует учитывать ускорение печеночного клиренса бетаметазона (может потребоваться коррекция его дозы). При наличии жидкости в суставной полости следует исключить септический процесс. Заметное усиление болезненности, отечности, повышение температуры окружающих тканей и дальнейшее ограничение подвижности сустава свидетельствуют о септическом артрите. Необходимо провести исследование аспирированной суставной жидкости. При подтверждении диагноза необходимо назначить соответствующую антибактериальную терапию. Применение препарата Дипромета при септическом артрите противопоказано. Повторные инъекции в сустав при остеоартрозе могут повысить риск разрушения сустава. Введение ГКС в ткань сухожилия постепенно приводит к разрыву сухожилия. После успешной внутрисуставной терапии пациенту следует избегать перегрузок сустава. Длительное применение ГКС может привести к задней субкапсулярной катаракте (особенно у детей), глаукоме с возможным поражением зрительного нерва и может способствовать развитию вторичной глазной инфекции (грибковой или вирусной). Необходимо периодически проводить офтальмологическое обследование, особенно у пациентов, получающих препарат Дипромета более 6 месяцев. Применение средних и высоких доз ГКС может привести к повышению артериального давления, задержке натрия и жидкости в организме и повышенному выведению калия из организма (эти явления менее вероятны в случае приема синтетических ГКС, если только они не применяются в высоких дозах). В этом случае следует рассмотреть необходимость назначения калийсодержащих препаратов и диеты с ограничением поваренной соли. Все ГКС усиливают выведение кальция. При одновременном применении препарата Дипромета и сердечных гликозидов или препаратов, влияющих на электролитный состав плазмы, требуется контроль водно-электролитного баланса. С осторожностью применяют ацетилсалициловую кислоту в комбинации с бетаметазоном при гипопротромбинемии. Действие ГКС усиливается у пациентов с гипотиреозом и циррозом печени. Развитие вторичной недостаточности коры надпочечников в связи со слишком быстрой отменой ГКС возможно в течение нескольких месяцев после окончания терапии. При возникновении или угрозе возникновения стрессовой ситуации в течение этого периода терапию препаратом Дипромета следует возобновить и одновременно назначить минералокортикоид (из-за возможного нарушения секреции минералокортикоидов). Постепенная отмена ГКС позволяет уменьшить риск развития вторичной надпочечниковой недостаточности. На фоне применения ГКС возможно изменение подвижности и числа сперматозоидов. При длительной терапии ГКС целесообразно рассмотреть возможность перехода с парентерального на пероральное применение ГКС, с учетом оценки соотношения «польза/риск». Необходимо соблюдать осторожность при применении ГКС у пожилых пациентов; у пациентов с язвенным колитом при угрозе перфорации, с абсцессом или другими гнойными инфекциями, дивертикулитом, с наличием недавно созданных кишечных анастомозов, активной или латентной язвенной болезнью желудка и/или кишечника, почечной или печеночной недостаточностью, артериальной гипертензией, остеопорозом, миастенией, подтвержденными или подозреваемыми паразитарными инфекциями (например, стронгилоидозом). При системном и местном (включая интраназальное, ингаляционное и внутриглазное) применении ГКС может возникать нарушение зрения. Если у пациента отмечаются такие симптомы, как нечеткость зрения или другие нарушения зрения, то следует решить вопрос о его направлении к офтальмологу для выявления возможных причин, включающих катаракту, глаукому или редкие заболевания, например, центральную серозную хориоретинопатию (ЦСХ), которые наблюдались в ряде случаев при системном или местном применении ГКС. Применение в педиатрии Дети, которым проводится терапия препаратом Дипромета (особенно длительная), должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет возможного отставания в росте и развития вторичной недостаточности коры надпочечников. Применение у спортсменов Пациентам, участвующим в соревнованиях под контролем Всемирного антидопингового агентства (WADA), перед началом лечения препаратом следует ознакомиться с правилами WADA, поскольку применение бетаметазона может повлиять на результаты допингового контроля.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии бетаметазона на способность к управлению транспортными средствами и механизмами отсутствуют. Однако, при появлении на фоне длительного лечения нежелательных реакций (нечеткость зрения, головокружение, бессонница) следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Суспензия для инъекций 7 мг/мл. По 1,0 мл препарата в преднаполненном шприце вместимостью 2,25 мл из бесцветного стекла, оснащенном поршнем, штоком поршня и фланцем для управления. На шприц наклеивают этикетку. По одному шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ, запечатанную немаркированной алюминиевой фольгой или фольгой из ПЭТ/ПЭ. По одному блистеру вместе с иглой (размером 0,8 х 40 мм) и инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке (в пачке). Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не применять по истечении срока годности!

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец Регистрационного удостоверения

К.О. Ромфарм Компани С.Р.Л., ул. Ероилор № 1А, Отопень, 075100, уезд Ильфов, Румыния.

Производитель

Производитель и фасовщик (первичная упаковка): К.О. Ромфарм Компани С.Р.Л., ул. Друмул Гэрий № 52, Отопень, 075100, уезд Ильфов, Румыния. Упаковщик (вторичная упаковка) и выпускающий контроль: К.О. Ромфарм Компани С.Р.Л., ул. Ероилор № 1А, Отопень, 075100, уезд Ильфов, Румыния.

Организация, принимающая претензии потребителей

Представитель производителя в РФ: ООО «Ромфарма», Россия 121596, г. Москва, ул. Еорбунова, д.2, стр. 3, эт. 6, пом. II, ком. 20-20А

Метотрексат-Эбеве р-р д/инъекций 10 мг./мл. 5 мл. фл. №1 (Фарева Унтерах ГмбХ, Австрия)

Метотрексат-Эбеве р-р д/инъекций 10 мг./мл. 5 мл. фл. №1 (Фарева Унтерах ГмбХ, Австрия)

1,00 

Описание

Инструкция по применению:

Регистрационный номер:

П N015225/03

Торговое название препарата:

Метотрексат-Эбеве.

Международное непатентованное название:

метотрексат.

Лекарственная форма:

раствор для инъекций.

Состав на 1 мл:

действующее вещество: метотрексат - 10,000 мг; вспомогательные вещества: натрия гидроксид - 1,783 мг, натрия хлорид - 6,900 мг, вода для инъекций - 988,317 мг. Описание: прозрачный раствор желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, антиметаболит. Код АТХ: L01BA01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов - аналогов фолиевой кислоты, обладающее иммуносупрессивным и противовоспалительным действием. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани. Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибицией синтеза противовоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и подавлением активности металлопротеиназ. У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите). При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза. Фармакокинетика При внутримышечном введении максимальная концентрация метотрексата в плазме крови достигается в течение 30-60 мин. Для лейкемических больных характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 часов. Относительная биодоступность у пациентов с ревматоидным артритом сопоставима после внутримышечной или подкожной инъекции при применении одинаковых доз препарата. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и бедра одинакова. После внутривенного введения первичное распределение составляет 0,18 л/кг (18 % от массы тела). Распределение дозы насыщения - около 0,4-0,8 л/кг (40 % - 80 % от массы тела). Около 50 % метотрексата связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколом, фенитоином. Метотрексат не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в терапевтических дозах. Высокая концентрация метотрексата в центральной нервной системе может быть достигнута при интратекальном введении. Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглютамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей. Средние значения периода полувыведения при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м2 составляют 6-7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, период полувыведения составляет от 8 до 17 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно удлинены. От 80 до 90 % принятой дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. С желчью выводится не более 10 % или менее от введенной дозы с последующей реабсорбцией в кишечнике. Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев. У детей У детей, получавших метотрексат для лечения острого лимфолейкоза (от 6,3 до 30 мг/м²) или ювенильного идиопатического артрита (от 3,75 до 26,2 мг/м²), конечный период полувыведения составлял от 0,7 до 5,8 часа и 0,9 до 2,3 часа, соответственно.

Показания к применению

  • трофобластические опухоли;
  • острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты);
  • нейролейкемия;
  • неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркому;
  • рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;
  • остеогенная саркома и саркома мягких тканей;
  • грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);
  • тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;
  • выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
  • выраженная печеночная недостаточность;
  • злоупотребление алкоголем;
  • нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);
  • тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;
  • сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;
  • язвы ротовой полости, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;
  • беременность;
  • период кормления грудью;
  • одновременное применение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалициловой кислотой.
С осторожностью применяют при наличии у пациентов нарушения функции печени и почек, сахарного диабета, ожирения и предшествующей терапии гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы - риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаза; стронгилоидоза (установленного или подозреваемого); подагры (в т.ч. в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний желудочно-кишечного тракта, предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH мочи менее 7), у детей и пожилых пациентов.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение метотрексата в период беременности может вызывать серьезные пороки развития плода (увеличение частоты пороков развития костей черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей в 14 раз), поэтому препарат Метотрексат-Эбеве противопоказан во время беременности. Если во время лечения метотрексатом наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия метотрексата на плод. Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными средствами контрацепции во время и, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после окончания лечения препаратом Метотрексат-Эбеве. Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, опасных для младенца. Поэтому в период лечения метотрексатом грудное вскармливание необходимо прекратить.

Способ применения и дозы

Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Препарат Метотрексат-Эбеве в лекарственной форме раствор для инъекций может вводиться внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутриартериально или интратекально. Дозы препарата свыше 100 мг/м2 вводят только внутривенно капельно! Раствор предварительно разбавляют 5 % раствором декстрозы. При применении высоких доз препарата (выше 100 мг/м2) обязательно последующее введение кальция фолината. Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или заболеваний кожи должен применяться только по схеме один раз в неделю! Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом. Применяют следующие режимы дозирования: Трофобластические опухоли: 15-30 мг внутримышечно, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Или 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг. Солидные опухоли: в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами 30-40 мг/м2 внутривенно струйно 1 раз в неделю. Лейкозы и лимфомы: 200-500 мг/м2 путем внутривенной инфузии 1 раз в 2-4 недели. Нейролейкемия: 12 мг/м2 интратекально в течение 15-30 секунд 1 или 2 раза в неделю. При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребенка: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года - 8 мг, детям в возрасте 2 лет - 10 мг, детям в возрасте 3 лет и старше - 12 мг. Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести. Для интратекального введения метотрексат разбавляют до концентрации 1 мг/мл в 0,9 % изотоническом растворе натрия хлорида. Вводить интратекально следует с осторожностью. Превышение рекомендованной дозы при интратекальном введении значительно повышает риск возникновения выраженных проявлений токсичности. Осторожно: нельзя вводить кальция фолинат интратекально! Грибовидный микоз: внутримышечно по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю в сутки в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями. Дерматомиозит: взрослым по 7,5-15 мг в неделю; детям по 2,5-7,5 мг в неделю. В дальнейшем дозу снижают до достижения наиболее низкой эффективной дозы и применяют длительно, месяцами, в комплексе с поддерживающей дозой глюкокортикостероидов. Системная красная волчанка: взрослым по 15 мг в неделю; детям по 7,5-10 мг/м2. Курс лечения 6-8 недель, затем применяется поддерживающая доза в течение многих месяцев. Псориаз и псориатический артрит: за неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5-10 мг метотрексата для выявления реакции непереносимости. Рекомендуемая начальная доза 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю внутримышечно, внутривенно или подкожно. Дозу следует постепенно увеличивать, при этом максимальная доза не должна превышать 30 мг метотрексата в неделю. Ответ на лечение обычно наступает через 2-6 недель после начала применения препарата. При достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Ревматоидный артрит: начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая вводится одномоментно внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть постепенно повышена (по 2,5 мг в неделю), при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект (обычно через 4-8 недель после начала терапии), следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. Оптимальная длительность терапии не установлена, в каждом конкретном случае длительность терапии определяется врачом. Ювенильный хронический артрит: у детей до 16 лет в дозе 10-20 мг/м2 1 раз в неделю. Обычно эффективной дозой является 10-15 мг/м2 в неделю. Первоначально препарат применяют в половинной дозе. При условии хорошей переносимости через неделю применяют полную дозу. У детей и подростков при необходимости парентерального введения препарата, вследствие того, что имеющиеся данные по безопасности внутривенного введения ограничены, следует использовать подкожный или внутримышечный путь введения. Вследствие ограниченных данных по эффективности и безопасности применения метотрексата у детей младше 3 лет не рекомендуется применять препарат у данной группы пациентов. При применении метотрексата у детей в качестве иммуносупрессивной терапии (при псориазе, ревматоидном артрите, ювенильном хроническом артрите, дерматомиозите и системной красной волчанке) следует тщательно рассмотреть соотношение польза/риск применения. Способ применения шприца (предварительно заполненного) Подкожно. Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для подкожного введения препарата Метотрексат-Эбеве. Предварительно заполненный шприц оборудован специальной автоматической системой защиты иглы. Выберите место для введения препарата. При подкожном применении, выберите место, где вы можете захватить складку кожи на 2-3 см, как правило, в области живота или бедер, как показано на рисунке. Если Вам кто-нибудь поможет, то возможно сделать инъекцию в предплечье. Если предполагаемое место инъекции - область живота, то необходимо отступить, по крайней мере, на расстояние ширины 3-х пальцев от пупка. Рекомендуется чередовать стороны (левая, правая) инъекций, а также выбирать различные места на бедрах или животе. Не следует подкожно вводить препарат вблизи от шрамов, синяков, покрасневших или опухших участков, или близко к паху. Чтобы свести к минимуму кровоподтеки, рекомендуется избегать инъекций в кожу с видимой на поверхности сеткой мелких кровеносных сосудов. Извлеките внутреннюю упаковку, содержащую предварительно заполненный шприц и иглу. Откройте внутреннюю упаковку, потянув за надрезанный угол. Извлеките шприц. Снимите серый резиновый колпачок со шприца, не трогая открывшуюся внутреннюю часть шприца. Поместите шприц обратно во внутреннюю упаковку, не опасаясь, что желтый раствор может растечься. Убедитесь, что целостность защитной этикетки не нарушена. Удалите колпачок, присоедините иглу, не снимая с нее защитный чехол, закрепите иглу на шприце. Перед применением шприца предполагаемое место инъекции следует предварительно продезинфицировать. Потянув за колпачок (строго под прямым углом), снимите его. Не трогайте защитную оболочку иглы. Двумя пальцами сформируйте кожную складку, быстрым движением введите иглу полностью в кожу (примерно под углом в 90 градусов), до тех пор, пока защитный механизм не будет полностью втянут внутрь. Медленно введите содержимое шприца под кожу. Аккуратно вытащите иглу, после чего она автоматически втянется внутрь шприца. Если вы заметили кровь в месте инъекции после удаления иглы, приложите ватный тампон на место инъекции до впитывания крови или лекарства. Небольшое кровотечение или вытекание препарата вскоре остановится. При необходимости, наложите повязку. Не трите место инъекции. Если в месте инъекции кожа становится желтой, не волнуйтесь, в течение одного или двух дней препарат абсорбируется, и цвет кожи нормализуется. Это может происходить вследствие неправильного выполнения подкожной инъекции или недостаточной длины иглы. Пациентам с нарушением функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин дозу снижают на 50 %, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин применение метотрексата противопоказано). У пациентов с нарушением функции печени препарат Метотрексат-Эбеве применяют с осторожностью. Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л). Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижения содержания фолатов в организме.

Побочное действие

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до Инфекционные и паразитарные заболевания часто: опоясывающий герпес; нечасто: оппортунистические инфекции, включая пневмонию (в том числе фатальные); редко: сепсис (в том числе, очень редко – со смертельным исходом); очень редко: нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, гепатит и диссеминированные инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, инфекции, вызванные цитомегаловирусом (включая пневмонию); частота неизвестна: реактивация вируса гепатита В, гепатита С. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) нечасто: лимфома; очень редко: синдром лизиса опухоли. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы очень часто: лейкопения, тромбоцитопения; часто: анемия, панцитопения, агранулоцитоз; редко: мегалобластная анемия; очень редко: апластическая анемия, лимфаденопатия и лимфопролиферативные заболевания, эозинофилия, нейтропения, тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга. Нарушения со стороны иммунной системы нечасто: аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, повышение температуры тела, иммуносупрессия; очень редко: гипогаммаглобулинемия. Нарушения со стороны обмена веществ и питания нечасто: сахарный диабет. Нарушения психики нечасто: депрессия; редко: транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность. Нарушения со стороны нервной системы часто: головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, парестезия; нечасто: судороги, развитие гемипареза, вертиго (головокружение), спутанность сознания, энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия (в том числе летальные случаи); редко: парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, миелопатия (при интратекальном введении); очень редко: неприятные ощущения в области головы, миастения, боль в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), острый асептический менингит c явлениями менингизма (паралич, рвота), бессонница; частота неизвестна: повышение давления в спинно-мозговом канале (после интратекального введения), развитие грыжи спинного мозга (после интратекального введения по поводу перивентрикулярной лимфомы). Нарушения со стороны органа зрения редко: нарушения зрения (затуманенность зрения, в том числе тяжелые нарушения зрения неясной этиологии); очень редко: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение, фотофобия, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения. Нарушения со стороны сердца редко: артериальная гипотензия (снижение артериального давления); очень редко: перикардит, выпот в полость перикарда (включая тампонаду сердца). Нарушения со стороны сосудов нечасто: васкулит; редко: тромбоэмболические осложнения (включая артериальные тромбозы, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбоэмболию легочной артерии). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения часто: интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе фатальный, вне зависимости от дозы и длительности терапии метотрексатом). Симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, повышение температуры тела. При возникновении данных симптомов лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключить инфекции нижних дыхательных путей. нечасто: фиброз легких, выпот в плевральную полость; редко: фарингит, апноэ, носовое кровотечение; очень редко: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), реакции, подобные бронхиальной астме (сопровождающиеся кашлем, одышкой, отклонениями в функциональных легочных пробах), пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, острый отек легких; частота неизвестна: паралич дыхания. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта очень часто: стоматит, боль в области живота, потеря аппетита, тошнота и рвота (особенно в первые 24-48 ч после начала лечения), диспепсия; часто: диарея; нечасто: изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из ЖКТ, панкреатит; редко: энтерит, гингивит, мелена, синдром мальабсорбции; очень редко: гематемезис (кровавая рвота), токсический мегаколон; частота неизвестна: неинфекционный перитонит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей очень часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в плазме крови; часто: развитие стеатоза, фиброза или цирроза печени, гипоальбуминемия; редко: острый гепатит и другие проявления гепатотоксичности; очень редко: обострение хронического гепатита, острая дистрофия печени (в т.ч. на фоне острого герпетического гепатита), острая печеночная недостаточность, некроз печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей часто: экзантема, эритематозная сыпь, зуд кожных покровов; нечасто: алопеция, мультиформная эритема (в том числе злокачественная экссудативная эритема [синдром Стивенса-Джонсона]), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), герпетиформные высыпания на коже, фоточувствительность, крапивница, усиление пигментации кожи, замедление заживления ран; редко: акне, изъязвления кожи, экхимозы, появление на коже узелков, болезненных эрозий, псориатических бляшек, пигментация ногтей, онихолиз, увеличение размеров ревматоидных узелков; очень редко: фурункулез, телеангиоэктазия, острая паронихия, гидраденит; частота неизвестна: некроз кожи (в месте введения). На фоне терапии метотрексатом возможно развитие осложнений со стороны псориатических узелков вследствие воздействия ультрафиолетового излучения. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз; редко: маршевый (усталостный) перелом. Со стороны почек и мочевыводящих путей очень часто: снижение клиренса креатинина; нечасто: тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочки мочевого пузыря, дизурия (расстройства мочеиспускания), олигурия, анурия; редко: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови; очень редко: азотемия, гематурия, протеинурия. Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния нечасто: аномалии развития плода; редко: преждевременное прерывание беременности; очень редко: гибель плода. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы нечасто: вагинит и изъязвление слизистой оболочки влагалища; редко: нарушения менструального цикла; очень редко: нарушения сперматогенеза или созревания яйцеклетки, импотенция, бесплодие, потеря либидо, преходящая олигоспермия, патологические влагалищные выделения, нарушения менструального цикла, гинекомастия. Нежелательные реакции, возникающие при интратекальном введении метотрексата: острый химический арахноидит (клинические проявления включают головную боль, дорсалгию, онемение в области шеи и лихорадку), подострую миелопатию (парез или параплегия в области иннервации одного или нескольких пораженных корешков спинного мозга), хроническую лейкоэнцефалопатию, чьи проявления включают спутанность сознания, повышенную раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги и развитие коматозного состояния. В случае прогрессирования указанные проявления токсичности могут привести к смерти пациента. Совместное применение интратекального введения метотрексата и облучения головного мозга повышает риск развития лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения препарата следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет развития возможных признаков нейротоксичности (менингизм, паралич, энцефалопатия).

Передозировка

Симптомы: главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения. Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты. При случайной передозировке не позже чем через час после введения метотрексата вводят кальция фолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже уровня 10-7 ммоль/л. При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (рH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых («high-flux») диализаторов. При передозировке при интратекальном введении, сразу после того, как выявлена передозировка, следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введения больших доз кальция фолината. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления этанола и сопутствующего применения других гепатотоксичных препаратов (например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды). При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов. Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ. Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с нестероидными противовоспалительными препаратами или салицилатами, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При необходимости одновременного применения следует контролировать периферическую картину крови (подсчет форменных элементов крови) и функцию почек. При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином), следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений. Описано развитие панцитопении при использовании метотрексата в сочетании с ко-тримоксазолом или пириметамином. При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность метотрексата. Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении пациентов с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (при необходимости одновременного применения предпочтительно применять аллопуринол). При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприн, циклоспорин) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты. При сочетанном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора. В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина. Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и противоэпилептическими препаратами (снижается концентрация метотрексата в крови), фторурацилом (увеличивается период полувыведения фторурацила). В случае сочетанного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться. Лекарственные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую или фолиниевую кислоты (в том числе поливитамины) могут снижать эффективность терапии препаратом (одновременно уменьшая токсическое действие метотрексата). Вследствие конкурентного связывания с белками плазмы крови при одновременном применении метотрексата токсичность метотрексата может быть увеличена на фоне применения дериватов амидопирина, парааминобензойной кислоты, барбитуратов, доксорубицина, пероральных контрацептивов, фенилбутазона, фенитоина, пробенецида, салицилатов, сульфаниламидов, тетрациклинов и транквилизаторов. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с ПУВА-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи. Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск некроза мягких тканей. Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном применении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции. Аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток. Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита. Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи. Одновременное применение меркаптопурина и метотрексата увеличивает плазменную концентрацию и биодоступность первого, вероятно, вследствие ингибирования его метаболизма. При совместной терапии может потребоваться коррекция дозы меркаптопурина. Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь. Применение колестирамина может нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию метотрексата, увеличивая элиминацию препарата. Препараты, способные вызывать дефицит фолатов (сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол) в организме или снижать тубулярную секрецию (ципрофлоксацин, параминобензойная кислота, нестероидные противовоспалительные препараты, пробенецид, салицилаты, сульфаниламиды, слабые органические кислоты) могут усиливать миелосупрессивное действие метотрексата. Совместное применение метотрексата и глюкокортикостероидов может провоцировать развитие диссеминированной герпетической инфекции, развитие постгерпетической невралгии. На фоне совместной терапии цитарабином возрастает риск нежелательных явлений со стороны нервной системы, включая головную боль, паралич, кому, инсультоподобные эпизоды. Назначение прокарбазина на фоне применения высоких доз метотрексата повышает риск нарушения функции почек.

Особые указания

Препарат Метотрексат-Эбеве является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Перед назначением метотрексата следует убедиться в наличии возможности определения плазменной концентрации препарата. Принимая во внимание возможность развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах предосторожности. Метотрексат, особенно в средних и высоких дозах, должен применяться только у пациентов с потенциально жизнеугрожающими злокачественными новообразованиями. Описаны случаи фатальных проявлений токсичности на фоне терапии препаратом. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному разрешению нежелательных явлений. Безопасность и потенциальные преимущества применения высоких доз метотрексата вне рамок одобренных показаний не установлена. В процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. При применении препарата по неонкологическим показаниям, следует обратить особое внимание пациента на то, что препарат принимается не ежедневно, а один раз в неделю. Перед началом лечения препаратом Метотрексат-Эбеве или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность «печеночных» трансаминаз, концентрацию билирубина, альбумина плазмы крови, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин плазмы крови), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и вирусных гепатитов. Назначение высоких доз метотрексата возможно только в случае нормальной концентрации креатинина в плазме крови. Если отмечается повышение концентрации креатинина, доза препарата должна быть снижена, при повышении концентрации креатинина более чем на 2 мг/дл применять препарат не следует. Лейкопения и тромбоцитопения, как правило, развиваются в срок от 4 до 14 дней с момента введения метотрексата. Иногда отмечается развитие второй лейкопенической фазы, развивающейся в срок от 12 до 21 дня. У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на фоне продолжительной терапии метотрексатом. В процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования: 1. Обследование ротовой полости и глотки для выявления изменений слизистых оболочек. 2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение препаратом Метотрексат-Эбеве немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей или ранее проводившейся терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), лучевой терапии необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При необходимости целесообразно выполнение биопсии костного мозга. 3. Функциональные печеночные пробы. На фоне продолжительного применения метотрексата возможно развитие острого гепатита и явлений хронической гепатотоксичности (фиброз и цирроз печени). Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение препаратом Метотрексат-Эбеве не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае выявления отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. На фоне терапии препаратом возможно 2-3- кратное транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз, как правило, бессимптомное. Как правило, это не является поводом для изменения схемы лечения, обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. Однако, в случае выявления стойкого повышения активности «печеночных» трансаминаз необходимо снижение дозы или отмена лечения препаратом Метотрексат-Эбеве. Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости применять другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление этанола. Особенно внимательно контролировать активность «печеночных» ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом). В случае продолжительного лечения, особенно тяжелых форм псориаза, включая псориатический артрит, вследствие возможного гепатотоксического действия метотрексата, учитывая, что фиброзные и/или цирротические изменения могут развиваться на фоне нормальных печеночных проб, биопсия печени необходима в следующих случаях: 1. У пациентов без факторов риска до достижения суммарной кумулятивной дозы 1,0-1,5 г биопсия печени не показана. 2. На фоне присутствия таких факторов риска, как злоупотребление алкоголем, персистирующее повышение активности «печеночных» трансаминаз, хронический вирусный гепатит, семейный анамнез заболевания печени, а также для пациентов с менее значимыми факторами риска, такими как сахарный диабет, ожирение, анамнестические данные о воздействии гепатотоксических лекарственных средств/химических веществ, биопсия печени должна быть выполнена через 2-4 месяца после начала лечения. После достижения суммарной кумулятивной дозы в 1,0-1,5 г рекомендуется повторная биопсия печени. Биопсия печени не показана у пожилых пациентов; у пациентов с активными острыми заболеваниями (например, дыхательной системы); у пациентов с наличием противопоказаний к биопсии печени (например, нестабильная гемодинамика, изменение параметров коагулограммы); у пациентов с неблагоприятным прогнозом в отношении продолжительности жизни. Если при биопсии печени выявляются только изменения небольшой выраженности (степень I, II или IIIa по шкале Roenigk), возможно продолжение терапии метотрексатом при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента. Препарат должен быть отменен в случае выявления умеренных или выраженных изменений (IIIb и IV степень по шкале Roenigk), или в случае отказа от биопсии печени пациента, у которого наблюдается персистирующее повышение активности «печеночных» трансаминаз. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени метотрексат должен быть отменен, в случае фиброза минимальной выраженности рекомендуется повторная биопсия печени через 6 месяцев. Такие изменения, как жировая дистрофия печени или слабо выраженное воспаление портальных вен являются достаточно частой находкой при биопсии печени у пациентов, получающих метотрексат. Хотя выявление таких изменений, как правило, не является поводом для принятия решения о нецелесообразности или отмены терапии метотрексатом, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов. 4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в плазме крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП)) или на систему кроветворения. Описаны случаи развития тяжелых побочных эффектов у пациентов, принимавших НПВП на фоне терапии метотрексатом (особенно, в высоких дозах), включая случаи развития тяжелого угнетения костномозгового кроветворения, апластической анемии, поражения ЖКТ и летального исхода. 5. Обследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать соответствующие исследования для контроля функции легких. Появление в период лечения препаратом Метотрексат-Эбеве соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях препарат Метотрексат-Эбеве следует отменить и провести тщательное обследование пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, в типичных случаях, когда симптомы со стороны дыхательной системы вызваны применением препарата Метотрексат-Эбеве, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. Поражение легких, вызванное применением метотрексата, может возникать вне зависимости от давности применения препарата, используемых доз (описаны случаи развития поражения легких при применении метотрексата в низких дозах, в том числе 7,5 мг/неделю). При дифференциальной диагностике следует исключить инфекционную природу заболевания. На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных (вплоть до летального исхода) оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы у пациента, получающего метотрексат, следует исключить пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. В случае увеличения дозы препарата частота обследований должна быть увеличена. Вследствие иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) во время лечения препаратом и в интервале от 3 до 12 месяцев после завершения приема препарата; членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Если на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи, кровохарканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо немедленно отменить препарат вследствие высокого риска развития потенциально фатальных осложнений, таких как геморрагический энтерит и прободение стенки кишечника. Такие симптомы, как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье, геморрагическая сыпь могут быть предвестниками развития жизнеугрожающих осложнений. При выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значимого количества жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода полувыведения препарата у таких пациентов, терапию препаратом Метотрексат-Эбеве следует проводить с осторожностью, перед началом терапии препаратом жидкость следует эвакуировать путем дренирования, либо отказаться от применения препарата. Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулин-зависимым сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без предшествующего повышения активности «печеночных» трансаминаз. Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать развитие синдрома лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными новообразованиями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо предпринимать соответствующие меры поддерживающей терапии. Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или остеонекроза. Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей лучевой терапией, а также нарушенным общим состоянием. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие препарата Метотрексат-Эбеве, поэтому при развитии состояний, которые могут привести к развитию дегидратации (выраженная рвота, диарея), терапию метотрексатом следует прервать до разрешения этих состояний. Описаны случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высокими дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом (без предшествующей лучевой терапии на область головы). При применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться появление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития воспалительного процесса в капсуле селезенки на фоне распада опухолевых клеток. Рекомендуется прервать лечение препаратом Метотрексат-Эбеве за одну неделю до хирургического вмешательства и возобновить через одну или две недели после операции. Следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом иммунодефицита противопоказано. При повышении температуры тела (более 38 °C) элиминация метотрексата значительно замедляется. Препарат Метотрексат-Эбеве может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих препарат Метотрексат-Эбеве в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию другими цитотоксическими препаратами. До начала лечения препаратом Метотрексат-Эбеве необходимо исключить беременность. Препарат Метотрексат-Эбеве обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия препаратом Метотрексат-Эбеве сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии препаратом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии препаратом Метотрексат-Эбеве и на протяжении шести месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии препарата Метотрексат-Эбеве на репродуктивность и развитие плода. Мужчины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся рисках, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после отмены препарата. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность крио-сохранения спермы в банке перед началом лечения. На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового облучения (УФ). Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФ-облучения (возможна реакция фотосенсибилизации). У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне УФ-облучения во время лечения метотрексатом. При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения рН 6,5-7,0 посредством перорального (5 таблеток по 625 мг каждые 3 часа) или внутривенного введения натрия бикарбоната или ацетазоламида (500 мг перорально четыре раза в сутки). На фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита (реактивация вируса гепатита В или С). Также описаны случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В случае необходимости назначения препарата пациенту с анамнезом вирусного гепатита, следует провести тщательное клиническое и лабораторное обследования. Наличие плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей терапии цисплатином, дегидратации, нарушений функции печени или снижения pH мочи замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение концентрации препарата в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции препарата в организме в течение первых 48 часов, так как возможно развитие необратимых последствий токсичности препарата. Особую осторожность следует проявлять при применении препарата у пожилых пациентов, их состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возраста, на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии. При лечении пациентов детского возраста следует руководствоваться педиатрическими лечебными протоколами. У педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом возможно развитие выраженной нейротоксичности на фоне применения средних (1 г/м2) доз метотрексата, что наиболее часто проявляется клинически как генерализованный или парциальный эпилептический припадок. Описано развитие лейкоэнцефалопатии и/или микроангиопатических кальцинатов при проведении инструментальных исследований у таких пациентов. При применении высоких доз метотрексата описано развитие преходящей острой неврологической симптоматики, которая может проявляться, в том числе изменениями поведения, локальными нарушениями со стороны органов чувств (включая кратковременную слепоту) и двигательной системы, нарушением рефлексов. Точные причины развития данных нежелательных реакций неизвестны. При применении метотрексата в дозе выше 100 мг/м2 обязательно применение «терапии спасения» кальция фолинатом через 42-48 ч после введения метотрексата. Доза кальция фолината определяется в зависимости от величины примененной дозы метотрексата, продолжительности его инфузии. Концентрацию метотрексата необходимо определять через 24, 48 и 72 ч и, при необходимости, в течение длительного времени, для определения оптимальной продолжительности терапии кальция фолинатом. Применение метотрексата совместно с инфузией эритроцитарной массы (в течение 24 ч) требует тщательного контроля за состоянием пациента, так как возможно повышение плазменной концентрации препарата. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности. Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузии препарата Метотрексат-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Форма выпуска

Раствор для инъекций 10 мг/мл (7,5мг/0,75 мл, 10 мг/1 мл, 15 мг/1,5 мл, 50 мг/5 мл) Первичная упаковка Флаконы/ампулы По 1 мл или 5 мл во флаконы из бесцветного стекла (тип 1 Евр.Ф.), укупоренные резиновой пробкой (Евр.Ф.), под алюминиевой обкаткой, с отверстием для иглы в центре, закрытые защитной тефлоновой крышкой. По 1 мл или 5 мл в ампулы те много стекла с точкой надлома. Шприцы (предварительно заполненные) По 0,75 мл, 1,0 мл, 1,5 мл или 2,0 мл в одноразовые стерильные шприцы из бесцветного стекла (тип 1 Евр.Ф.), с полистироловым поршнем, плунжером из бромбутилового каучука и полипропиленовым ограничителем обратного хода, а также с винтовой насадкой Люэр лок и двойным защитным колпачком, состоящим из внешнего пластикового и внутреннего бромбутилового винтовых колпачков. Вторичная упаковка Флаконы/ампулы По одному флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. По 10 ампул по 1 мл или по 5 ампул по 5 мл в открытом или закрытом блистере из ПВХ. 1 блистер вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. Шприцы (предварительно заполненные) 1 одноразовый, стерильный, предварительно заполненный шприц в комплекте с 1 или 2 стерильными иглами с автоматической системой защиты иглы (для предупреждения травматизации вследствие укола иглой по неосторожности) или без таковой в блистере из ПВХ. 1 блистер вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре от 15 до 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

Флаконы/ампулы по 1 мл и 5 мл - 3 года. Одноразовые шприцы по 0,75 мл и 1,5 мл - 2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.X. Нфг. КГ А-4866 Унтерах, Австрия. Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»: 125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3.